Levenscyclus van GM
1. Inleiding tot de GM ontwikkeling
Definitie GM:
❖ Eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische
(=voorkomende) eigenschappen tov ziekten bij mens of dier.
❖ Eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen.
Werking GM:
❖ Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologische proces => specifiek mechanisme wordt
gestimuleerd of geïnhibeerd.
❖ Herstellen van het evenwicht dat verstoord is door ziekte.
❖ Opwekken van therapeutische/profylactische respons
Agonist: signaalstof die een receptor activeert of werking van enzym verhoogt
Antagonist: signaalstof die een receptor inhibeert of werking van enzym verlaagt
Een enzym zorgt voor een omzetting in het lichaam (substraat => product). Dat enzym is het
aangrijpingspunt van GM’en die inwerken als agonist of antagonist en dus respectievelijk de
omzetting activeren of inhiberen. Receptor en agonist/antagonist vormen een complex na binding.
Anti-inflammatoir: ontsteking werend
Anti-pyretisch: koortswerend
Analgetisch: pijn werend
Stadia tijdens GM ontwikkeling
A. Ontdekking van het GM
Identificeren van component met therapeutische/profylactische activiteit tov
bepaalde aandoening
❖ Toeval:
Vb. nevenwerking van moleculen die al op de markt zijn
❖ Planten met geneeskrachtige werking:
Isolatie en identificatie van actieve componenten
❖ Verbeteren van bestaande moleculen:
Versterken van eigen patent/omzeilen patent van concurrent (=molecule een beetje
aanpassen)
❖ Trial & error:
1) Target identification => identificatie van biologische target voor specifieke
ziekte (kennis van ‘biological pathway’ van ziektes noodzakelijk) =>
interactie met target om therapeutisch effect uit te lokken
2) Screening van moleculen => interactie tussen molecule en target?
Moleculen: bibliotheek van moleculen blootstellen aan verschillende
targets.
, Targets: geïsoleerde targets, cel- of weefselcultuur, modelorganisme
!Moet eenvoudige test zijn!
3) Lead identification => identificatie van moleculen (die je als basis gaat
gebruiken) met voldoende potentieel
4) Lead optimization => aanpassen van structuur van de lead om
eigenschappen van het kandidaat GM te optimaliseren (activiteit, toxiciteit,
opname) => selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende
stappen van het ontwikkelingsproces (intensiteit zal niet gelijk zijn, werking
misschien wel)
❖ Rationele GM ontwikkeling:
Karakteriseren en identificeren van 3D-structuur van target => specifieke synthese
van molecule(GM) welke kan binden aan target (‘sleutel/slot’ principe)
B. Synthese/isolatie van GM
Productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele
manier (want we hebben potentiële kandidaat in kleine hoeveelheid)
❖ Oorsprong GM:
• Chemische synthese (totaal of semi-synthese)
• Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen) (nadeel => kans op
variaties is groot)
Bij planten: isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en
semi-synthese
C. Toxiciteit
Evalueren van de veiligheid voor toediening aan de mens
❖ ‘ideaal GM’ :
Molecule met hoge affiniteit (=niet veel nodig om effect uit te lokken) en hoge
selectiviteit (=bindt enkel op 1 target anders nevenwerking door binding op andere
receptoren) voor target => hoge therapeutische index (= TD50 / ED50, hoe hoger hoe
veiliger het GM)
Deze curves bestaan voor elk GM.
❖ Toxiciteit na éénmalige toediening en langdurig chronisch gebruik:
acute toxiciteit (LD50), subacute toxiciteit, chronische toxiciteit
, • Carcinogeniciteit: molecule induceert tumoren (langdurige toediening van
dagelijkse dosis aan muizen en ratten)
• Mutageniciteit: molecule veroorzaakt genetische schade (vb. mutatie) (in-
vitro (cellijnen), in-vivo (proefdieren))
• Teratogeniciteit: ter bescherming van ongeboren kind (proefdieren, effect
op embryonale ontwikkeling)
• Effect op vruchtbaarheid
• Irritatie, allergie
Via in-vitro en in-vivo experimenten
D. Formulatie
Verwerken van een actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm (GM +
hulpstoffen (= zorgt voor vorm van GM) = doseringsvorm) (farma industrie of
apotheek)
❖ Doseringsvorm afhankelijk van:
• Inwendig of uitwendig gebruik
• Orale of parenterale (=injectie) toediening
• Lokaal of systemisch effect
❖ Doseringsvorm waarborgt:
• Vlotte inname van exacte GM dosis door de patiënt (thuis kan je nooit
exacte dosis afwegen)
• Opname van de molecule uit gastro-intestinaal systeem (GM moet op juiste
plaats in het lichaam terecht komen)(oplosbaarheid van GM!) => transport
via bloedsomloop => bereiken van vereiste concentratie ter hoogte van de
plaats waar molecule effect uitoefent
• Patient compliance : doseringsvorm afstemmen op patiënt (geur, smaak,
vorm)
• Stabiliteit GM : uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
E. Farmacodynamiek/farmacokinetiek
❖ Farmacodynamiek: wat doet GM met het lichaam?
na toediening aan proefdieren:
• Biologische beschikbaarheid bepalen
• Effecten evalueren (wordt gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
❖ Farmacokinetiek: wat doet lichaam met GM?
, • Absorptie : hoe wordt
GM geabsorbeerd en in
welke mate? (vb. tablet
vs injectie)
• Distributie: Hoe
verdeelt GM zich in het
lichaam?
• Metabolisatie: hoe
wordt GM in het
lichaam
afgebroken?(vb.
vorming van toxische of
actieve metabolieten)
• Excretie: hoe wordt GM
uit het lichaam
verwijderd? => meestal
door de nieren (vb.
accumulatie in lichaam
tot toxische niveau’s bij
chronische toediening
Prodrug: voorloper van actieve component, dus wordt door metabolisatie omgezet in actieve component
(voordeel= gaat soms makkelijker door de huid, wordt beter opgenomen, langere werking of lager risico op
overdosis)
F. Klinische studies (verschillende fasen zodat het veilig is)
Bepalen van de therapeutische activiteit van het kandidaat-GM na toediening aan
proefpersonen
• Gaat pas van start als in-vitro experimenten en proeven op dieren hebben
aangetoond at molecule activiteit bevat en voldoende veilig is (+-1 per 5000
moleculen geraken voorbij preklinisch onderzoek)
• Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met
toenemende complexiteit
❖ Fase 1:
• 1e toediening bij mensen
• 20-100 gezonde vrijwilligers (meestal mannen => teratogeen effect minder
erg) (behalve bij ernstige bijwerkingen)
• Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten,
limieten voor klinische dosisrange vastleggen, ADME
❖ Fase 2:
• 1e toediening aan patiënten
1. Inleiding tot de GM ontwikkeling
Definitie GM:
❖ Eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische
(=voorkomende) eigenschappen tov ziekten bij mens of dier.
❖ Eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens of dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen.
Werking GM:
❖ Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologische proces => specifiek mechanisme wordt
gestimuleerd of geïnhibeerd.
❖ Herstellen van het evenwicht dat verstoord is door ziekte.
❖ Opwekken van therapeutische/profylactische respons
Agonist: signaalstof die een receptor activeert of werking van enzym verhoogt
Antagonist: signaalstof die een receptor inhibeert of werking van enzym verlaagt
Een enzym zorgt voor een omzetting in het lichaam (substraat => product). Dat enzym is het
aangrijpingspunt van GM’en die inwerken als agonist of antagonist en dus respectievelijk de
omzetting activeren of inhiberen. Receptor en agonist/antagonist vormen een complex na binding.
Anti-inflammatoir: ontsteking werend
Anti-pyretisch: koortswerend
Analgetisch: pijn werend
Stadia tijdens GM ontwikkeling
A. Ontdekking van het GM
Identificeren van component met therapeutische/profylactische activiteit tov
bepaalde aandoening
❖ Toeval:
Vb. nevenwerking van moleculen die al op de markt zijn
❖ Planten met geneeskrachtige werking:
Isolatie en identificatie van actieve componenten
❖ Verbeteren van bestaande moleculen:
Versterken van eigen patent/omzeilen patent van concurrent (=molecule een beetje
aanpassen)
❖ Trial & error:
1) Target identification => identificatie van biologische target voor specifieke
ziekte (kennis van ‘biological pathway’ van ziektes noodzakelijk) =>
interactie met target om therapeutisch effect uit te lokken
2) Screening van moleculen => interactie tussen molecule en target?
Moleculen: bibliotheek van moleculen blootstellen aan verschillende
targets.
, Targets: geïsoleerde targets, cel- of weefselcultuur, modelorganisme
!Moet eenvoudige test zijn!
3) Lead identification => identificatie van moleculen (die je als basis gaat
gebruiken) met voldoende potentieel
4) Lead optimization => aanpassen van structuur van de lead om
eigenschappen van het kandidaat GM te optimaliseren (activiteit, toxiciteit,
opname) => selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende
stappen van het ontwikkelingsproces (intensiteit zal niet gelijk zijn, werking
misschien wel)
❖ Rationele GM ontwikkeling:
Karakteriseren en identificeren van 3D-structuur van target => specifieke synthese
van molecule(GM) welke kan binden aan target (‘sleutel/slot’ principe)
B. Synthese/isolatie van GM
Productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele
manier (want we hebben potentiële kandidaat in kleine hoeveelheid)
❖ Oorsprong GM:
• Chemische synthese (totaal of semi-synthese)
• Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen) (nadeel => kans op
variaties is groot)
Bij planten: isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en
semi-synthese
C. Toxiciteit
Evalueren van de veiligheid voor toediening aan de mens
❖ ‘ideaal GM’ :
Molecule met hoge affiniteit (=niet veel nodig om effect uit te lokken) en hoge
selectiviteit (=bindt enkel op 1 target anders nevenwerking door binding op andere
receptoren) voor target => hoge therapeutische index (= TD50 / ED50, hoe hoger hoe
veiliger het GM)
Deze curves bestaan voor elk GM.
❖ Toxiciteit na éénmalige toediening en langdurig chronisch gebruik:
acute toxiciteit (LD50), subacute toxiciteit, chronische toxiciteit
, • Carcinogeniciteit: molecule induceert tumoren (langdurige toediening van
dagelijkse dosis aan muizen en ratten)
• Mutageniciteit: molecule veroorzaakt genetische schade (vb. mutatie) (in-
vitro (cellijnen), in-vivo (proefdieren))
• Teratogeniciteit: ter bescherming van ongeboren kind (proefdieren, effect
op embryonale ontwikkeling)
• Effect op vruchtbaarheid
• Irritatie, allergie
Via in-vitro en in-vivo experimenten
D. Formulatie
Verwerken van een actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm (GM +
hulpstoffen (= zorgt voor vorm van GM) = doseringsvorm) (farma industrie of
apotheek)
❖ Doseringsvorm afhankelijk van:
• Inwendig of uitwendig gebruik
• Orale of parenterale (=injectie) toediening
• Lokaal of systemisch effect
❖ Doseringsvorm waarborgt:
• Vlotte inname van exacte GM dosis door de patiënt (thuis kan je nooit
exacte dosis afwegen)
• Opname van de molecule uit gastro-intestinaal systeem (GM moet op juiste
plaats in het lichaam terecht komen)(oplosbaarheid van GM!) => transport
via bloedsomloop => bereiken van vereiste concentratie ter hoogte van de
plaats waar molecule effect uitoefent
• Patient compliance : doseringsvorm afstemmen op patiënt (geur, smaak,
vorm)
• Stabiliteit GM : uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
E. Farmacodynamiek/farmacokinetiek
❖ Farmacodynamiek: wat doet GM met het lichaam?
na toediening aan proefdieren:
• Biologische beschikbaarheid bepalen
• Effecten evalueren (wordt gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
❖ Farmacokinetiek: wat doet lichaam met GM?
, • Absorptie : hoe wordt
GM geabsorbeerd en in
welke mate? (vb. tablet
vs injectie)
• Distributie: Hoe
verdeelt GM zich in het
lichaam?
• Metabolisatie: hoe
wordt GM in het
lichaam
afgebroken?(vb.
vorming van toxische of
actieve metabolieten)
• Excretie: hoe wordt GM
uit het lichaam
verwijderd? => meestal
door de nieren (vb.
accumulatie in lichaam
tot toxische niveau’s bij
chronische toediening
Prodrug: voorloper van actieve component, dus wordt door metabolisatie omgezet in actieve component
(voordeel= gaat soms makkelijker door de huid, wordt beter opgenomen, langere werking of lager risico op
overdosis)
F. Klinische studies (verschillende fasen zodat het veilig is)
Bepalen van de therapeutische activiteit van het kandidaat-GM na toediening aan
proefpersonen
• Gaat pas van start als in-vitro experimenten en proeven op dieren hebben
aangetoond at molecule activiteit bevat en voldoende veilig is (+-1 per 5000
moleculen geraken voorbij preklinisch onderzoek)
• Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met
toenemende complexiteit
❖ Fase 1:
• 1e toediening bij mensen
• 20-100 gezonde vrijwilligers (meestal mannen => teratogeen effect minder
erg) (behalve bij ernstige bijwerkingen)
• Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten,
limieten voor klinische dosisrange vastleggen, ADME
❖ Fase 2:
• 1e toediening aan patiënten
