Farmacologie 3 hoofdvragen
1) Bespreek TCA en SSRI’s (interacties + bijwerkingen) en vergelijk.
Kenmerk TCA’s SSRI’s
Remming heropname NA Selectieve remming van seretonineheropname
Werkingsmechanisme en SE + blokkering van (SERT)
α1R, H1R en M-R
Amitriptyline, nortriptyline, Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine,
Voorbeelden
clomipramine, dosulepine sertraline
Anticholinerg: droge mond, Minder en mildere klachten: GI-last,
Bijwerkingen obstipatie + slapeloosheid
antihistaminerg: sedatie
Anti-adrenerg: HOT + Hoofdpijn, angst, seksuele stoornissen,
cardiotoxisch: QT- hyponatriemie (vnl bij ouderen)
verlening, aritmiën +
gewichtstoename
Seksuele stoornissen, Zelden EPS, zelden GI-bloedingen
overmatig zweten, QT-verlenging (es)citalopram
allergische reacties,
convulsies,..
Hoog (vnl bij overdosering): Laag (behalve bij (es)citalopram)
Cardiotoxiciteit QT-verlenging, aritmie, AV-
blok
Sedatie Ja Zelden
Risico op Verhoogd in combi met Verhoogd in combi met andere seretonerge G
seretoninesyndroom andere seretonerge G
Interacties Zie lijst Zie lijst
Zwangerschap CI (clomipramine) CI (paroxetine)
Inleiding
Depressie is een veelvoorkomende, chronische en potentieel levensbedreigende
neuropsychiatrische aandoening die wordt gekenmerkt door: een sombere stemming,
verlies aan interesse, vermoeidheid,… De behandeling van depressie omvat vaak naast
therapie, ook psychofarmaca, waarbij reuptake inhibitoren een belangrijke rol spelen.
De meest gebruikte antidepressiva verhogen de noradrenerge en/of serotonerge
neurotransmissie. Dit doen ze door de heropname van deze neurotransmitters te
remmen. Antidepressiva worden ingedeeld obv hun werkingsmechanisme. Een primair
onderscheid wordt gemaakt tussen selectieve en niet-selectieve heropnameremmers.
,1. Niet-selectieve reuptake inhibitoren
= Deze groep geneesmiddelen remt de heropname van meerdere neurotransmitters,
meestal noradrenaline en serotonine, maar kan ook andere receptoren beïnvloeden.
A : Tricyclische Antidepressiva (TCA's)
Algemeen: Dit zijn oudere, eerste generatie antidepressiva. Voorbeelden zijn:
clomipramine, nortriptyline, amitriptyline en dosulepine.
Werking: TCA's veroorzaken een niet-selectieve inhibitie van zowel de noradrenaline
reuptake transporter (NET) als de serotonine reuptake transporter (SERT) waardoor hun
concentraties in de synaptische spleet stijgen en hun werking versterkt wordt. Hiernaast
zullen TCA’s ook de α1R, H1R en MR gaan blokkeren —> gevolg is een grote hoeveelheid
aan nevenwerkingen.
Farmacokinetiek:
▪ De absorptie na orale toediening is onvolledig door first-pass metabolisme.
▪ Het zijn lipofiele geneesmiddelen met een hoge binding aan plasma-eiwitten en
bijgevolg een groot distributievolume.
▪ TCA's worden sterk metabool geklaard, waarbij CYP2D6 vaak een rol speelt.
▪ Genetische polymorfismen kunnen leiden tot variaties in plasmaspiegels en
werkzaamheid.
▪ Relatief lange halfwaardetijd - het duurt 2-6 weken voordat het antidepressieve
effect optreedt - steady state is bereikt na 4-5 halfwaardetijden.
Indicaties: matige tot ernstige depressie obsessief-compulsieve stoornissen
(clomipramine), paniek- en algemene angststoornissen, posttraumatisch
stresssyndroom, chronische/neuropathische pijn, eetstoornissen, fibromyalgie,
menopauzale warmteopwellingen en premenstrueel syndroom, en preventie van
migraine.
Contra-indicaties: hartritmestoornissen, urineretentie en BPH, glaucoom, epilepsie
(verlaging convulsiedrempel), refluxoesophagitis, zwangerschap (clomipramine)
Bijwerkingen: vnl bij het begin van de therapie
▪ Anticholinerg (MX): droge mond, constipatie, accommodatiestoornissen,
tachycardie, mydriasis, mictiestoornissen.
, ▪ Antihistaminerg (H1X): sedatie (nortriptyline is activerend en kan beter 's
ochtends worden ingenomen)
▪ Anti-adrenerg (α1X): hypotensie, miosis, ejaculatiestoornissen, rode huid.
▪ Cardiotoxiciteit: QTc verlenging, aritmieën.
▪ Overige: gewichtstoename, seksuele stoornissen, excessief zweten,
allergische reacties.
Interacties: TCA’s worden grotendeels gemetaboliseerd CYP2D6 in de lever. Stoffen die
dit enzym remmen of induceren, kunnen daardoor de plasmaspiegel en werkzaamheid
van TCA’s beïnvloeden.
TCA interacties:
• CYP2D6-remmers verhogen de plasmaspiegels van TCA’s en daarmee het risico
op bijwerkingen en toxiciteit.
o Fluoxetine (SSRI), Paroxetine (SSRI), Bupropion (antidepressivum),
Kinidine (antiaritmicum), Terbinafine (antimycoticum)
• CYP-inductoren verlagen de plasmaspiegels van TCA’s, waardoor de
werkzaamheid kan afnemen.
o Rifampicine (antibioticum), Carbamazepine (anti-epilepticum), Fenytoïne
(anti-epilepticum), Barbituraten, Sint-janskruid
• Combinatie met andere QT-verlengende middelen (zoals amiodaron, sotalol,
domperidon, sommige antipsychotica) verhoogt het risico op
hartritmestoornissen.
• Combinatie met serotonerge middelen (zoals SSRI’s, SNRI’s, tramadol, bepaalde
opioïden) verhoogt het risico op het serotoninesyndroom.
• Combinatie met anticholinergica versterkt anticholinerge bijwerkingen zoals
droge mond, obstipatie en urineretentie.
• Verdringingsreacties door hoge eiwitbinding: TCA's zijn sterk lipofiele
geneesmiddelen met een hoge binding aan plasma-eiwitten. Hierdoor kunnen
verdringingsinteracties optreden met andere sterk eiwit-bindende
geneesmiddelen, zoals fenytoïne, NSAID's, vitamine K-antagonisten (VKA's) en
fenothiazinen. Dit kan leiden tot verhoogde ongebonden (actieve) concentraties
van een van de middelen.
• Sedatie: De sedatieve werking van anticholinergica, antipsychotica, hypnotica,
anxiolytica, antihistaminica en alcohol wordt versterkt door sederende
antidepressiva. Aangezien TCA's vaak sederend zijn door hun antihistaminerge
werking, vallen ze onder deze categorie.
, 2. Selectieve reuptake inhibitoren
= Deze groep remt primair de heropname van één specifieke neurotransmitter.
A : Selectieve Serotonine reuptake inhibitoren (SSRI's)
Algemeen: SSRI's worden beschouwd als eerste keuze bij matige tot ernstige depressie.
In vergelijking met TCA's hebben ze minder cardiotoxiciteit en minder nevenwerkingen
omdat ze minder 'dirty drugs' zijn (minder off-target effecten op M, α1, H1 receptoren).
De werkzaamheid van SSRI's en TCA's is wel vergelijkbaar. Voorbeelden zijn:
(es)citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline.
Werking: SSRI’s danken hun anti-depressieve werking aan de selectieve inhibitie van
SERT waardoor de concentratie seretonine in de synaptische spleet stijgt en zijn werking
versterkt wordt. De selectiviteit voor SERT verschilt wel tussen de verschillende
moleculen.
Farmacokinetiek: Klaring is metabool. Ze hebben een lange halfwaardetijd (ongeveer 1
dag), met uitzondering van fluoxetine (2-4 dagen).
SSRI's zijn CYP450 inhibitoren. Specifiek inhiberen fluoxetine, norfluoxetine en
paroxetine CYP2D6, en fluvoxamine inhibeert CYP3A4, CYP1A2 en CYP2C19.
Indicaties: eerste keuze bij matige tot ernstige depressie - ook geïndiceerd bij obsessief-
compulsieve stoornissen (OCD), paniek- en algemene angststoornissen, PTSS,
eetstoornissen (anorexia en boulimia nervosa), fibromyalgie, menopauzale
warmteopwellinge/ premenstrueel syndroom, en preventie van migraine.
<—> Bij angststoornissen genieten antidepressiva (waaronder SSRI's) de voorkeur boven
benzodiazepines vanwege minder risico op afhankelijkheid.
Bijwerkingen: SSRI's hebben over het algemeen minder nevenwerkingen dan TCA's.
▪ GI: wel verhoogde kans op mucosale bloedingen (zeker in combinatie met
NSAID's) aangezien bloedplaatjes serotonine gebruiken voor aggregatie.
▪ CZS: extrapiramidale effecten + rusteloosheid, slapeloosheid etc.
▪ HypoNatriemie: vnl bij ouderen in combi met diuretica, NSAID’s of
carbamazepine
▪ CV: QT-verlenging (es-citalopram)
▪ Seksuele stoornissen: lager libido, potentiestoornissen
1) Bespreek TCA en SSRI’s (interacties + bijwerkingen) en vergelijk.
Kenmerk TCA’s SSRI’s
Remming heropname NA Selectieve remming van seretonineheropname
Werkingsmechanisme en SE + blokkering van (SERT)
α1R, H1R en M-R
Amitriptyline, nortriptyline, Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine,
Voorbeelden
clomipramine, dosulepine sertraline
Anticholinerg: droge mond, Minder en mildere klachten: GI-last,
Bijwerkingen obstipatie + slapeloosheid
antihistaminerg: sedatie
Anti-adrenerg: HOT + Hoofdpijn, angst, seksuele stoornissen,
cardiotoxisch: QT- hyponatriemie (vnl bij ouderen)
verlening, aritmiën +
gewichtstoename
Seksuele stoornissen, Zelden EPS, zelden GI-bloedingen
overmatig zweten, QT-verlenging (es)citalopram
allergische reacties,
convulsies,..
Hoog (vnl bij overdosering): Laag (behalve bij (es)citalopram)
Cardiotoxiciteit QT-verlenging, aritmie, AV-
blok
Sedatie Ja Zelden
Risico op Verhoogd in combi met Verhoogd in combi met andere seretonerge G
seretoninesyndroom andere seretonerge G
Interacties Zie lijst Zie lijst
Zwangerschap CI (clomipramine) CI (paroxetine)
Inleiding
Depressie is een veelvoorkomende, chronische en potentieel levensbedreigende
neuropsychiatrische aandoening die wordt gekenmerkt door: een sombere stemming,
verlies aan interesse, vermoeidheid,… De behandeling van depressie omvat vaak naast
therapie, ook psychofarmaca, waarbij reuptake inhibitoren een belangrijke rol spelen.
De meest gebruikte antidepressiva verhogen de noradrenerge en/of serotonerge
neurotransmissie. Dit doen ze door de heropname van deze neurotransmitters te
remmen. Antidepressiva worden ingedeeld obv hun werkingsmechanisme. Een primair
onderscheid wordt gemaakt tussen selectieve en niet-selectieve heropnameremmers.
,1. Niet-selectieve reuptake inhibitoren
= Deze groep geneesmiddelen remt de heropname van meerdere neurotransmitters,
meestal noradrenaline en serotonine, maar kan ook andere receptoren beïnvloeden.
A : Tricyclische Antidepressiva (TCA's)
Algemeen: Dit zijn oudere, eerste generatie antidepressiva. Voorbeelden zijn:
clomipramine, nortriptyline, amitriptyline en dosulepine.
Werking: TCA's veroorzaken een niet-selectieve inhibitie van zowel de noradrenaline
reuptake transporter (NET) als de serotonine reuptake transporter (SERT) waardoor hun
concentraties in de synaptische spleet stijgen en hun werking versterkt wordt. Hiernaast
zullen TCA’s ook de α1R, H1R en MR gaan blokkeren —> gevolg is een grote hoeveelheid
aan nevenwerkingen.
Farmacokinetiek:
▪ De absorptie na orale toediening is onvolledig door first-pass metabolisme.
▪ Het zijn lipofiele geneesmiddelen met een hoge binding aan plasma-eiwitten en
bijgevolg een groot distributievolume.
▪ TCA's worden sterk metabool geklaard, waarbij CYP2D6 vaak een rol speelt.
▪ Genetische polymorfismen kunnen leiden tot variaties in plasmaspiegels en
werkzaamheid.
▪ Relatief lange halfwaardetijd - het duurt 2-6 weken voordat het antidepressieve
effect optreedt - steady state is bereikt na 4-5 halfwaardetijden.
Indicaties: matige tot ernstige depressie obsessief-compulsieve stoornissen
(clomipramine), paniek- en algemene angststoornissen, posttraumatisch
stresssyndroom, chronische/neuropathische pijn, eetstoornissen, fibromyalgie,
menopauzale warmteopwellingen en premenstrueel syndroom, en preventie van
migraine.
Contra-indicaties: hartritmestoornissen, urineretentie en BPH, glaucoom, epilepsie
(verlaging convulsiedrempel), refluxoesophagitis, zwangerschap (clomipramine)
Bijwerkingen: vnl bij het begin van de therapie
▪ Anticholinerg (MX): droge mond, constipatie, accommodatiestoornissen,
tachycardie, mydriasis, mictiestoornissen.
, ▪ Antihistaminerg (H1X): sedatie (nortriptyline is activerend en kan beter 's
ochtends worden ingenomen)
▪ Anti-adrenerg (α1X): hypotensie, miosis, ejaculatiestoornissen, rode huid.
▪ Cardiotoxiciteit: QTc verlenging, aritmieën.
▪ Overige: gewichtstoename, seksuele stoornissen, excessief zweten,
allergische reacties.
Interacties: TCA’s worden grotendeels gemetaboliseerd CYP2D6 in de lever. Stoffen die
dit enzym remmen of induceren, kunnen daardoor de plasmaspiegel en werkzaamheid
van TCA’s beïnvloeden.
TCA interacties:
• CYP2D6-remmers verhogen de plasmaspiegels van TCA’s en daarmee het risico
op bijwerkingen en toxiciteit.
o Fluoxetine (SSRI), Paroxetine (SSRI), Bupropion (antidepressivum),
Kinidine (antiaritmicum), Terbinafine (antimycoticum)
• CYP-inductoren verlagen de plasmaspiegels van TCA’s, waardoor de
werkzaamheid kan afnemen.
o Rifampicine (antibioticum), Carbamazepine (anti-epilepticum), Fenytoïne
(anti-epilepticum), Barbituraten, Sint-janskruid
• Combinatie met andere QT-verlengende middelen (zoals amiodaron, sotalol,
domperidon, sommige antipsychotica) verhoogt het risico op
hartritmestoornissen.
• Combinatie met serotonerge middelen (zoals SSRI’s, SNRI’s, tramadol, bepaalde
opioïden) verhoogt het risico op het serotoninesyndroom.
• Combinatie met anticholinergica versterkt anticholinerge bijwerkingen zoals
droge mond, obstipatie en urineretentie.
• Verdringingsreacties door hoge eiwitbinding: TCA's zijn sterk lipofiele
geneesmiddelen met een hoge binding aan plasma-eiwitten. Hierdoor kunnen
verdringingsinteracties optreden met andere sterk eiwit-bindende
geneesmiddelen, zoals fenytoïne, NSAID's, vitamine K-antagonisten (VKA's) en
fenothiazinen. Dit kan leiden tot verhoogde ongebonden (actieve) concentraties
van een van de middelen.
• Sedatie: De sedatieve werking van anticholinergica, antipsychotica, hypnotica,
anxiolytica, antihistaminica en alcohol wordt versterkt door sederende
antidepressiva. Aangezien TCA's vaak sederend zijn door hun antihistaminerge
werking, vallen ze onder deze categorie.
, 2. Selectieve reuptake inhibitoren
= Deze groep remt primair de heropname van één specifieke neurotransmitter.
A : Selectieve Serotonine reuptake inhibitoren (SSRI's)
Algemeen: SSRI's worden beschouwd als eerste keuze bij matige tot ernstige depressie.
In vergelijking met TCA's hebben ze minder cardiotoxiciteit en minder nevenwerkingen
omdat ze minder 'dirty drugs' zijn (minder off-target effecten op M, α1, H1 receptoren).
De werkzaamheid van SSRI's en TCA's is wel vergelijkbaar. Voorbeelden zijn:
(es)citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline.
Werking: SSRI’s danken hun anti-depressieve werking aan de selectieve inhibitie van
SERT waardoor de concentratie seretonine in de synaptische spleet stijgt en zijn werking
versterkt wordt. De selectiviteit voor SERT verschilt wel tussen de verschillende
moleculen.
Farmacokinetiek: Klaring is metabool. Ze hebben een lange halfwaardetijd (ongeveer 1
dag), met uitzondering van fluoxetine (2-4 dagen).
SSRI's zijn CYP450 inhibitoren. Specifiek inhiberen fluoxetine, norfluoxetine en
paroxetine CYP2D6, en fluvoxamine inhibeert CYP3A4, CYP1A2 en CYP2C19.
Indicaties: eerste keuze bij matige tot ernstige depressie - ook geïndiceerd bij obsessief-
compulsieve stoornissen (OCD), paniek- en algemene angststoornissen, PTSS,
eetstoornissen (anorexia en boulimia nervosa), fibromyalgie, menopauzale
warmteopwellinge/ premenstrueel syndroom, en preventie van migraine.
<—> Bij angststoornissen genieten antidepressiva (waaronder SSRI's) de voorkeur boven
benzodiazepines vanwege minder risico op afhankelijkheid.
Bijwerkingen: SSRI's hebben over het algemeen minder nevenwerkingen dan TCA's.
▪ GI: wel verhoogde kans op mucosale bloedingen (zeker in combinatie met
NSAID's) aangezien bloedplaatjes serotonine gebruiken voor aggregatie.
▪ CZS: extrapiramidale effecten + rusteloosheid, slapeloosheid etc.
▪ HypoNatriemie: vnl bij ouderen in combi met diuretica, NSAID’s of
carbamazepine
▪ CV: QT-verlenging (es-citalopram)
▪ Seksuele stoornissen: lager libido, potentiestoornissen
