Farmacologie hoofdvragen boek 1
1) Opdat een geneesmiddel in het lichaam een farmacodynamisch
effect kan hebben, moet het geabsorbeerd worden. Bespreek de
twee belangrijkste mechanismen waarmee een molecule
doorheen membranen kan getransporteerd worden (2
transportmechanismen over een biologisch membraan van een G
na perorale toediening).
= Opdat een geneesmiddel in het lichaam een farmacodynamisch effect kan hebben,
moet het eerst de plaats van werking bereiken. Dus na perorale inname, moet het
geneesmiddel eerst doorheen biologische membranen worden getransporteerd om de
systeemcirculatie te bereiken – oftewel “absorptie”. Voordat de eigenlijke absorptie
plaatsvindt, doorloopt een oraal geneesmiddel de “farmaceutische fase”, die de
desintegratie van de toedieningsvorm en de dissolutie van het actieve bestanddeel in
het waterige milieu van de maag en dundarm omvat. Pas nadat het geneesmiddel is
opgelost, komt de actieve stof beschikbaar voor opname. Dit gebeurt vooral in de
proximale dundarm.
De passage van farmaca over biologische membranen, kan via verschillende
mechanismen verlopen. De twee belangrijkste mechanismen voor de opname van
geneesmiddelen doorheen membranen zijn:
1. Passieve diffusie
2. Carrier-gemedieerd transport
1. Passieve diffusie:
Werking: Dit is transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt. Het
geneesmiddel verplaatst zich van een gebied met hoge concentratie (bijvoorbeeld het
lumen van de darm) naar een gebied met lage concentratie (intracellulair in de enterocyt
of bloedbaan). Het is een dus passief en spontaan proces dat geen energie vereist.
,Belang: Passieve diffusie is de belangrijkste route voor transcellulair transport en
daarmee kwantitatief de belangrijkste route voor de opname van farmaca over
biologische membranen.
De diffusiewet van Fick: J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci)
• J = V = de transportsnelheid (flux) of de snelheid van deeltjesmigratie over de
membraan
• D (Diffusieconstante): deze geeft aan hoe gemakkelijk een stof diffundeert. D is
omgekeerd evenredig met de grootte van de molecule < de meeste orale
geneesmiddelen zijn kleine moleculen’, meestal rond de 500 Da, met een limiet
van ongeveer 1000 Da om gemakkelijk door membranen te passeren.
• A (Oppervlakte): de oppervlakte waarover het geneesmiddel getransporteerd
wordt. Een grotere oppervlakte leidt tot snellere diffusie. De dundarm heeft een
enorm groot oppervlak = een cruciale factor voor opname.
• d (Dikte): de dikte van het membraan waardoor het medicijn moet. Dit is relatief
constant, maar kan bij pathologie veranderen.
• P (Partitiecoëfficiënt): dit is cruciaal voor lipofiele/hydrofiele eigenschappen en
permeabiliteit. P geeft de verdeling weer van een stof in een lipofiele versus
waterige fase. Hoe groter P, hoe lipofieler een stof.
➢ Lipofiele moleculen passeren de celmembraan, die een lipide dubbellaag is,
gemakkelijker dan hydrofiele. Absorptie verloopt dus sneller naarmate een
geneesmiddel lipofieler is.
➢ Hydrofiele moleculen lossen daarentegen beter op in het waterige milieu van
de maag/darm.
➢ Voor optimale absorptie via passieve diffusie is een evenwicht tussen
oplosbaarheid (hydrofilie) en permeabiliteit (lipofilie) nodig.
➢ Een ideale P-waarde is rond 1.
➢ Bij een zeer kleine P-waarde (sterk hydrofiel, P<1), is de opname via passieve
diffusie zeer beperkt. Dit kan zinvol zijn voor geneesmiddelen die alleen lokaal
in het darmlumen moeten werken (bv. sommige anti-parasitaire middelen of
antibiotica voor sterilisatie van het GI-stelsel).
, ➢ Bij een zeer grote P-waarde (sterk lipofiel, P>5), kunnen moleculen 'blijven
steken' in de membranen en vetweefsel, waardoor ze niet verder in het
lichaam komen om hun effect uit te oefenen.
▪ (C0-Ci) (Concentratiegradiënt): de drijvende kracht voor diffusie. Een groter
verschil tussen de concentratie in het darmlumen (C0) en intracellulair (Ci) leidt
tot snellere diffusie.
▪ De wet van Fick: V = K . ΔC
= een lineair verband tussen difusiesnelheid en concentratiegradiënt
- D, P en A/d samengevat in 1 cte (K)
- Deze is meestal vrij constant tussen patiënten (tenzij bij bariatrische chirurgie —>
A wordt kleiner)
Absorptie verloopt sneller indien:
- MW < 500 Da —> grote D
- A groot is (dundarm > maag)
- G lipofiel is
- Nadeel: minder wateroplosbaar —> dissolutie is beperkende factor in waterig
milieu
Partitiecoëfficient:
▪ Invloed van ionisatie (pH-Partitietheorie): De meeste farmaca zijn zwakke zuren
of zwakke basen. De mate van ionisatie hangt af van de pKa van het farmacon en
de pH van de omgeving.
▪ Alleen de ongeladen (niet-geïoniseerde), meer lipofiele vorm kan goed door de
celmembranen diffunderen.
▪ De pH-partitietheorie stelt dat een farmacon zich ophoopt aan de zijde van het
membraan waar het overwegend in geïoniseerde (meest wateroplosbare) vorm
aanwezig is.
▪ Een zwak zuur (bv. acetylsalicylzuur) wordt beter geabsorbeerd in een zuur milieu
(zoals de maag pH 1-2), omdat het daar grotendeels in ongeladen vorm
voorkomt.
1) Opdat een geneesmiddel in het lichaam een farmacodynamisch
effect kan hebben, moet het geabsorbeerd worden. Bespreek de
twee belangrijkste mechanismen waarmee een molecule
doorheen membranen kan getransporteerd worden (2
transportmechanismen over een biologisch membraan van een G
na perorale toediening).
= Opdat een geneesmiddel in het lichaam een farmacodynamisch effect kan hebben,
moet het eerst de plaats van werking bereiken. Dus na perorale inname, moet het
geneesmiddel eerst doorheen biologische membranen worden getransporteerd om de
systeemcirculatie te bereiken – oftewel “absorptie”. Voordat de eigenlijke absorptie
plaatsvindt, doorloopt een oraal geneesmiddel de “farmaceutische fase”, die de
desintegratie van de toedieningsvorm en de dissolutie van het actieve bestanddeel in
het waterige milieu van de maag en dundarm omvat. Pas nadat het geneesmiddel is
opgelost, komt de actieve stof beschikbaar voor opname. Dit gebeurt vooral in de
proximale dundarm.
De passage van farmaca over biologische membranen, kan via verschillende
mechanismen verlopen. De twee belangrijkste mechanismen voor de opname van
geneesmiddelen doorheen membranen zijn:
1. Passieve diffusie
2. Carrier-gemedieerd transport
1. Passieve diffusie:
Werking: Dit is transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt. Het
geneesmiddel verplaatst zich van een gebied met hoge concentratie (bijvoorbeeld het
lumen van de darm) naar een gebied met lage concentratie (intracellulair in de enterocyt
of bloedbaan). Het is een dus passief en spontaan proces dat geen energie vereist.
,Belang: Passieve diffusie is de belangrijkste route voor transcellulair transport en
daarmee kwantitatief de belangrijkste route voor de opname van farmaca over
biologische membranen.
De diffusiewet van Fick: J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci)
• J = V = de transportsnelheid (flux) of de snelheid van deeltjesmigratie over de
membraan
• D (Diffusieconstante): deze geeft aan hoe gemakkelijk een stof diffundeert. D is
omgekeerd evenredig met de grootte van de molecule < de meeste orale
geneesmiddelen zijn kleine moleculen’, meestal rond de 500 Da, met een limiet
van ongeveer 1000 Da om gemakkelijk door membranen te passeren.
• A (Oppervlakte): de oppervlakte waarover het geneesmiddel getransporteerd
wordt. Een grotere oppervlakte leidt tot snellere diffusie. De dundarm heeft een
enorm groot oppervlak = een cruciale factor voor opname.
• d (Dikte): de dikte van het membraan waardoor het medicijn moet. Dit is relatief
constant, maar kan bij pathologie veranderen.
• P (Partitiecoëfficiënt): dit is cruciaal voor lipofiele/hydrofiele eigenschappen en
permeabiliteit. P geeft de verdeling weer van een stof in een lipofiele versus
waterige fase. Hoe groter P, hoe lipofieler een stof.
➢ Lipofiele moleculen passeren de celmembraan, die een lipide dubbellaag is,
gemakkelijker dan hydrofiele. Absorptie verloopt dus sneller naarmate een
geneesmiddel lipofieler is.
➢ Hydrofiele moleculen lossen daarentegen beter op in het waterige milieu van
de maag/darm.
➢ Voor optimale absorptie via passieve diffusie is een evenwicht tussen
oplosbaarheid (hydrofilie) en permeabiliteit (lipofilie) nodig.
➢ Een ideale P-waarde is rond 1.
➢ Bij een zeer kleine P-waarde (sterk hydrofiel, P<1), is de opname via passieve
diffusie zeer beperkt. Dit kan zinvol zijn voor geneesmiddelen die alleen lokaal
in het darmlumen moeten werken (bv. sommige anti-parasitaire middelen of
antibiotica voor sterilisatie van het GI-stelsel).
, ➢ Bij een zeer grote P-waarde (sterk lipofiel, P>5), kunnen moleculen 'blijven
steken' in de membranen en vetweefsel, waardoor ze niet verder in het
lichaam komen om hun effect uit te oefenen.
▪ (C0-Ci) (Concentratiegradiënt): de drijvende kracht voor diffusie. Een groter
verschil tussen de concentratie in het darmlumen (C0) en intracellulair (Ci) leidt
tot snellere diffusie.
▪ De wet van Fick: V = K . ΔC
= een lineair verband tussen difusiesnelheid en concentratiegradiënt
- D, P en A/d samengevat in 1 cte (K)
- Deze is meestal vrij constant tussen patiënten (tenzij bij bariatrische chirurgie —>
A wordt kleiner)
Absorptie verloopt sneller indien:
- MW < 500 Da —> grote D
- A groot is (dundarm > maag)
- G lipofiel is
- Nadeel: minder wateroplosbaar —> dissolutie is beperkende factor in waterig
milieu
Partitiecoëfficient:
▪ Invloed van ionisatie (pH-Partitietheorie): De meeste farmaca zijn zwakke zuren
of zwakke basen. De mate van ionisatie hangt af van de pKa van het farmacon en
de pH van de omgeving.
▪ Alleen de ongeladen (niet-geïoniseerde), meer lipofiele vorm kan goed door de
celmembranen diffunderen.
▪ De pH-partitietheorie stelt dat een farmacon zich ophoopt aan de zijde van het
membraan waar het overwegend in geïoniseerde (meest wateroplosbare) vorm
aanwezig is.
▪ Een zwak zuur (bv. acetylsalicylzuur) wordt beter geabsorbeerd in een zuur milieu
(zoals de maag pH 1-2), omdat het daar grotendeels in ongeladen vorm
voorkomt.
