Farmaceutische wetenschappen 3FB
Toxicologie
Inhoud
1. TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED ...................................................................................... 3
1.1. Ontwikkeling van de verschillende domeinen binnen de toxicologie ......................... 3
1.2. Toepassingsdomeinen .......................................................................................... 4
2. VERGIFTIGING ALS MAATSCHAPPELIJK VERSCHIJNSEL................................................... 6
2.1. Inleiding ............................................................................................................... 6
2.2. Vergiftigingen door contact met de natuur .............................................................. 7
2.2.1. Planten......................................................................................................... 7
2.2.2. Dieren .......................................................................................................... 7
2.2.3. Schimmels en bacteriën ................................................................................ 7
2.2.4. Mineralen ..................................................................................................... 8
2.3. Vergiftigingen als gevolg van industriële bedrijvigheid .............................................. 8
2.4. Intentionele intoxicaties .......................................................................................10
3. Lot van toxische stoffen in milieu en organismen ............................................................11
3.1. Het lot van stoffen in het milieu.............................................................................11
3.1.1. Omstandigheden aan de bron (3 parameters) .................................................11
3.1.2. Verplaatsing en omzetting in het milieu ..........................................................12
3.2. Het lot van stoffen binnen het organisme ...............................................................13
3.2.1. B = uitwendige blootstelling ..........................................................................13
3.2.2. Verplaatsing in het lichaam (C = dosis) ...........................................................14
3.2.3. Omzetting / transformatie (T) in het lichaam ...................................................14
3.2.4. Uitscheiding of excretie (E) ............................................................................15
4. Belangrijke aspecten in toxicologisch onderzoek ............................................................16
4.1. Kwalitatieve aspecten ..........................................................................................16
4.1.1. Ethanol (alcohol) ..........................................................................................17
4.1.2. Mechanisme van de vergiftiging .....................................................................17
4.1.3. Neurotoxiciteit .............................................................................................18
4.1.4. Hepatotoxiciteit (ontgiftegingsorgaan) ...........................................................21
4.1.5. Toxiciteit voor het ademhalingsstelsel ............................................................22
4.1.6. Chemische carcinogenese ...........................................................................24
4.1.7. Hormoonverstoorders (Endocrine Disrupting Chemicals (EDC)) ......................25
4.1.8. PFAS ...........................................................................................................27
1
, 4.1.9. Relatie tussen structuur en werking (SAR) ......................................................28
4.1.10. Combinatiewerking van toxische stoffen ........................................................28
4.2. Kwantitatieve aspecten ........................................................................................29
4.2.1. Concentratieverloop van stoffen in levende organismen en milieu ...................29
4.2.2. Het dosisbegrip............................................................................................30
4.3. Verschillen in gevoeligheid voor toxische stoffen ....................................................32
4.3.1. Verschillen tussen soorten ............................................................................32
4.3.2. Verschillen binnen de soort ...........................................................................33
5. TOXICOLOGISCH ONDERZOEK ....................................................................................36
5.1. Toxiciteitsonderzoek ............................................................................................37
5.1.1. Acute toxiciteitsstudies in vivo ......................................................................37
5.1.2. Acute toxiciteit in vitro ..................................................................................38
5.1.3. Herhaalde blootstelling (Repeated dose) .......................................................39
5.1.4. Genetische toxiciteit (mutageniteit) ...............................................................39
5.1.5. Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit..........................................................40
5.1.6. Sensitisatie / irritatie / corrosie ......................................................................41
5.2. Epidemiologisch-toxicologisch onderzoek .............................................................41
5.3. Ecotoxicologie .....................................................................................................42
5.3.1. Acute toxiciteit .............................................................................................43
5.3.2. Chronische toxiciteit ....................................................................................43
5.3.3. Gedrag en lot in het milieu – afbraak (BP) .......................................................44
5.3.4. Normering ...................................................................................................44
6. Algemene aanpak bij behandelingen van acute intoxicaties ............................................45
6.1. Behoud van vitale functies (ABCD-methodiek) .......................................................45
6.2. Algemene en ondersteunende maatregelen ...........................................................45
6.2.1. Decontaminatie na contact met huid en ogen ................................................45
6.2.2. Decontaminatie na inname ...........................................................................46
6.2.3. Versnelde eliminatie van het gif: renale en extrarenale eliminatie .....................46
6.2.4. Specifieke behandeling ................................................................................47
6.2.5. Voorbeelden ................................................................................................47
2
,1. TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED
De studie van de negatieve effecten (dood, kanker, brandwonden, vermindering geheugen, …)
van chemische stoffen op levende organismen en de studie van hun werkingsmechanisme.
→ Welke dosis is er nodig en vanaf wanneer is het schadelijk
• Geëvolueerd: studie van schadelijke stoffen → wetenschap die schade wil voorkomen
• Geneesmiddelen, cosmetica (niet op proefdieren), zoetstoffen, pesticiden, … worden
eerst getest
• Primaire taken van de toxicologie:
o het beheer over de reeds verworven kennis en inzichten betreffende de giftige
eigenschappen van chemicaliën (kennis bewaren)
o het doen van onderzoek om deze kennis te vermeerderen
o de verworven toxicologische kennis ten dienste stellen van de maatschappij
zodat de kans op ongewenste vergiftiging zoveel mogelijk wordt beperkt (kennis
delen)
• Gericht op mens en dier
• Schadelijke effecten op planten = door fytopathologen
1.1. Ontwikkeling van de verschillende domeinen binnen de
toxicologie
• Oudste wetenschappelijke discipline
• Meeste blootstelling van mensen aan chemicaliën vindt plaats via natuurlijke
bestanddelen uit voedselplanten
• Zwiterse arts Paracelsus
o Alle stoffen zijn giftig, enkel de dosis bepaalt of een stof een vergiftiging geeft of
als remedie kan dienen
o Schijnbaar niet-giftige chemische stof kan bij hoge doses giftig zijn
→watertoxiciteit= te veel water = te weinig Na+ = hersenen zwellen op = dood
o Zeer giftige chemicaliën kunnen levensreddend zijn als ze in de juiste dosering
worden toegediend.
o Combinatie arts-apotheker → klinische toxicologie
• Opzettelijke intoxicaties → combinaties van arsenicum (opstappelen in haar en nagels)
• Guilia Tofana: Aqua Tofana
o Een geur-, smaak- en kleurloze vloeistof die goed met water en wijn kon worden
vermengd en in spijzen niet opviel.
• Beroepsvergiftiging = arbeidstoxicologie
o Ramazzini → gezondheidsrisico's van het stof, de dampen en de gassen die deze
werknemers inademden
o Industriële chemische arbeiders → werknemers worden doorgaans gedurende
langere tijd blootgesteld aan een groot aantal kankerverwekkende stoffen.
o Beroepen met een hoger risico op kanker: Gezondheidszorgmedewerkers,
farmaceutisch en laboratoriumpersoneel, raffinaderijpersoneel,
rubberarbeiders, meubelmakers en arbeiders die met pesticiden werken
3
, • Mechanistische toxicologie
o Felice Fontana en Richard Mead → hoe slangengif inwerkte op het lichaam
→ ingespoten wel giftig en oraal ingenomen niet giftig
o Directe effecten en indirecte effecten
• Analytische en forensische toxicologie
o Boek ‘Traité des Poisons’ = verband legde tussen klinische symptomen en
analytische methoden voor het aantonen van bepaalde toxines
o Verbeterde de analysemethoden o.a. voor arsenicum
→ toonde opzettelijke vergiftigingen aan + accidentele vergiftigingen
• Voedingstoxicologie
o Industriële ontwikkelingen
▪ bevolking betrokken bij de voedselproductie steeds kleiner
▪ afstand tussen de voedselbron en de consument werd groter
▪ gebruik van hulpstoffen (bewaarmiddelen, kleurstoffen,…)
o Kwaliteit ongunstiger → bederf, opzettelijk bedrog ( toevoegen water aan melk)
o Wettelijke maatregelen
• Milieu- of ecotoxicologie
o Gevaren gepaard met gebruik en de lozing van chemicaliën in het milieu
o Rachel Carson = boek ‘Silent Spring’ = gevolgen gebruik pesticiden in landbouw.
→ wetten afgekondigd om de kwaliteit van bodem, water en lucht op een
aanvaardbaar niveau te handhaven
1.2. Toepassingsdomeinen
• Mechanistische toxicologen
o Chemische stof toxische effecten veroorzaakt door o.a. zijn absorptie, distributie
en excretie te onderzoeken. Vervolgens kunnen antidota ontwikkeld worden
o Meer fundamenteel inzicht krijgen in de moleculaire werkingsmechanismen van
toxische chemicaliën
o Relaties tussen de chemische structuur en bepaalde toxische
werkingsmechanismen → SAR: structuur-activiteits-relatie
• Klinische toxicologen
o Artsen of dierenartsen → preventie en behandeling van vergiftigingen.
Slachtoffers van vergiftigingen in behandeling, sporen de oorzaak ervan op en
treffen vervolgens therapeutische maatregelen om de patiënt te genezen
o Bestuderen ziekten die te wijten zijn aan korte of langdurige blootstelling aan
toxische stoffen
o Met forensische toxicologie veel sneller tot een diagnose komen en dankzij de
mechanistische toxicologie zijn specifieke antidoten ontwikkeld.
• Beschrijvende toxicologen
o evalueren de toxiciteit van geneesmiddelen, voeding en andere producten
o Informatie uit o.a. dierproeven om onder meer de dosis voor ziekte en dood vast
te stellen (TD50,LD50, NOEL,… ) via dierenproeven
o TD= Toxische dosis = 50% toxisch
o LD = dodelijke / lethal dosis = 50% sterven
o No Obseverd Effect Level = geen neveneffect.
4
Toxicologie
Inhoud
1. TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED ...................................................................................... 3
1.1. Ontwikkeling van de verschillende domeinen binnen de toxicologie ......................... 3
1.2. Toepassingsdomeinen .......................................................................................... 4
2. VERGIFTIGING ALS MAATSCHAPPELIJK VERSCHIJNSEL................................................... 6
2.1. Inleiding ............................................................................................................... 6
2.2. Vergiftigingen door contact met de natuur .............................................................. 7
2.2.1. Planten......................................................................................................... 7
2.2.2. Dieren .......................................................................................................... 7
2.2.3. Schimmels en bacteriën ................................................................................ 7
2.2.4. Mineralen ..................................................................................................... 8
2.3. Vergiftigingen als gevolg van industriële bedrijvigheid .............................................. 8
2.4. Intentionele intoxicaties .......................................................................................10
3. Lot van toxische stoffen in milieu en organismen ............................................................11
3.1. Het lot van stoffen in het milieu.............................................................................11
3.1.1. Omstandigheden aan de bron (3 parameters) .................................................11
3.1.2. Verplaatsing en omzetting in het milieu ..........................................................12
3.2. Het lot van stoffen binnen het organisme ...............................................................13
3.2.1. B = uitwendige blootstelling ..........................................................................13
3.2.2. Verplaatsing in het lichaam (C = dosis) ...........................................................14
3.2.3. Omzetting / transformatie (T) in het lichaam ...................................................14
3.2.4. Uitscheiding of excretie (E) ............................................................................15
4. Belangrijke aspecten in toxicologisch onderzoek ............................................................16
4.1. Kwalitatieve aspecten ..........................................................................................16
4.1.1. Ethanol (alcohol) ..........................................................................................17
4.1.2. Mechanisme van de vergiftiging .....................................................................17
4.1.3. Neurotoxiciteit .............................................................................................18
4.1.4. Hepatotoxiciteit (ontgiftegingsorgaan) ...........................................................21
4.1.5. Toxiciteit voor het ademhalingsstelsel ............................................................22
4.1.6. Chemische carcinogenese ...........................................................................24
4.1.7. Hormoonverstoorders (Endocrine Disrupting Chemicals (EDC)) ......................25
4.1.8. PFAS ...........................................................................................................27
1
, 4.1.9. Relatie tussen structuur en werking (SAR) ......................................................28
4.1.10. Combinatiewerking van toxische stoffen ........................................................28
4.2. Kwantitatieve aspecten ........................................................................................29
4.2.1. Concentratieverloop van stoffen in levende organismen en milieu ...................29
4.2.2. Het dosisbegrip............................................................................................30
4.3. Verschillen in gevoeligheid voor toxische stoffen ....................................................32
4.3.1. Verschillen tussen soorten ............................................................................32
4.3.2. Verschillen binnen de soort ...........................................................................33
5. TOXICOLOGISCH ONDERZOEK ....................................................................................36
5.1. Toxiciteitsonderzoek ............................................................................................37
5.1.1. Acute toxiciteitsstudies in vivo ......................................................................37
5.1.2. Acute toxiciteit in vitro ..................................................................................38
5.1.3. Herhaalde blootstelling (Repeated dose) .......................................................39
5.1.4. Genetische toxiciteit (mutageniteit) ...............................................................39
5.1.5. Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit..........................................................40
5.1.6. Sensitisatie / irritatie / corrosie ......................................................................41
5.2. Epidemiologisch-toxicologisch onderzoek .............................................................41
5.3. Ecotoxicologie .....................................................................................................42
5.3.1. Acute toxiciteit .............................................................................................43
5.3.2. Chronische toxiciteit ....................................................................................43
5.3.3. Gedrag en lot in het milieu – afbraak (BP) .......................................................44
5.3.4. Normering ...................................................................................................44
6. Algemene aanpak bij behandelingen van acute intoxicaties ............................................45
6.1. Behoud van vitale functies (ABCD-methodiek) .......................................................45
6.2. Algemene en ondersteunende maatregelen ...........................................................45
6.2.1. Decontaminatie na contact met huid en ogen ................................................45
6.2.2. Decontaminatie na inname ...........................................................................46
6.2.3. Versnelde eliminatie van het gif: renale en extrarenale eliminatie .....................46
6.2.4. Specifieke behandeling ................................................................................47
6.2.5. Voorbeelden ................................................................................................47
2
,1. TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED
De studie van de negatieve effecten (dood, kanker, brandwonden, vermindering geheugen, …)
van chemische stoffen op levende organismen en de studie van hun werkingsmechanisme.
→ Welke dosis is er nodig en vanaf wanneer is het schadelijk
• Geëvolueerd: studie van schadelijke stoffen → wetenschap die schade wil voorkomen
• Geneesmiddelen, cosmetica (niet op proefdieren), zoetstoffen, pesticiden, … worden
eerst getest
• Primaire taken van de toxicologie:
o het beheer over de reeds verworven kennis en inzichten betreffende de giftige
eigenschappen van chemicaliën (kennis bewaren)
o het doen van onderzoek om deze kennis te vermeerderen
o de verworven toxicologische kennis ten dienste stellen van de maatschappij
zodat de kans op ongewenste vergiftiging zoveel mogelijk wordt beperkt (kennis
delen)
• Gericht op mens en dier
• Schadelijke effecten op planten = door fytopathologen
1.1. Ontwikkeling van de verschillende domeinen binnen de
toxicologie
• Oudste wetenschappelijke discipline
• Meeste blootstelling van mensen aan chemicaliën vindt plaats via natuurlijke
bestanddelen uit voedselplanten
• Zwiterse arts Paracelsus
o Alle stoffen zijn giftig, enkel de dosis bepaalt of een stof een vergiftiging geeft of
als remedie kan dienen
o Schijnbaar niet-giftige chemische stof kan bij hoge doses giftig zijn
→watertoxiciteit= te veel water = te weinig Na+ = hersenen zwellen op = dood
o Zeer giftige chemicaliën kunnen levensreddend zijn als ze in de juiste dosering
worden toegediend.
o Combinatie arts-apotheker → klinische toxicologie
• Opzettelijke intoxicaties → combinaties van arsenicum (opstappelen in haar en nagels)
• Guilia Tofana: Aqua Tofana
o Een geur-, smaak- en kleurloze vloeistof die goed met water en wijn kon worden
vermengd en in spijzen niet opviel.
• Beroepsvergiftiging = arbeidstoxicologie
o Ramazzini → gezondheidsrisico's van het stof, de dampen en de gassen die deze
werknemers inademden
o Industriële chemische arbeiders → werknemers worden doorgaans gedurende
langere tijd blootgesteld aan een groot aantal kankerverwekkende stoffen.
o Beroepen met een hoger risico op kanker: Gezondheidszorgmedewerkers,
farmaceutisch en laboratoriumpersoneel, raffinaderijpersoneel,
rubberarbeiders, meubelmakers en arbeiders die met pesticiden werken
3
, • Mechanistische toxicologie
o Felice Fontana en Richard Mead → hoe slangengif inwerkte op het lichaam
→ ingespoten wel giftig en oraal ingenomen niet giftig
o Directe effecten en indirecte effecten
• Analytische en forensische toxicologie
o Boek ‘Traité des Poisons’ = verband legde tussen klinische symptomen en
analytische methoden voor het aantonen van bepaalde toxines
o Verbeterde de analysemethoden o.a. voor arsenicum
→ toonde opzettelijke vergiftigingen aan + accidentele vergiftigingen
• Voedingstoxicologie
o Industriële ontwikkelingen
▪ bevolking betrokken bij de voedselproductie steeds kleiner
▪ afstand tussen de voedselbron en de consument werd groter
▪ gebruik van hulpstoffen (bewaarmiddelen, kleurstoffen,…)
o Kwaliteit ongunstiger → bederf, opzettelijk bedrog ( toevoegen water aan melk)
o Wettelijke maatregelen
• Milieu- of ecotoxicologie
o Gevaren gepaard met gebruik en de lozing van chemicaliën in het milieu
o Rachel Carson = boek ‘Silent Spring’ = gevolgen gebruik pesticiden in landbouw.
→ wetten afgekondigd om de kwaliteit van bodem, water en lucht op een
aanvaardbaar niveau te handhaven
1.2. Toepassingsdomeinen
• Mechanistische toxicologen
o Chemische stof toxische effecten veroorzaakt door o.a. zijn absorptie, distributie
en excretie te onderzoeken. Vervolgens kunnen antidota ontwikkeld worden
o Meer fundamenteel inzicht krijgen in de moleculaire werkingsmechanismen van
toxische chemicaliën
o Relaties tussen de chemische structuur en bepaalde toxische
werkingsmechanismen → SAR: structuur-activiteits-relatie
• Klinische toxicologen
o Artsen of dierenartsen → preventie en behandeling van vergiftigingen.
Slachtoffers van vergiftigingen in behandeling, sporen de oorzaak ervan op en
treffen vervolgens therapeutische maatregelen om de patiënt te genezen
o Bestuderen ziekten die te wijten zijn aan korte of langdurige blootstelling aan
toxische stoffen
o Met forensische toxicologie veel sneller tot een diagnose komen en dankzij de
mechanistische toxicologie zijn specifieke antidoten ontwikkeld.
• Beschrijvende toxicologen
o evalueren de toxiciteit van geneesmiddelen, voeding en andere producten
o Informatie uit o.a. dierproeven om onder meer de dosis voor ziekte en dood vast
te stellen (TD50,LD50, NOEL,… ) via dierenproeven
o TD= Toxische dosis = 50% toxisch
o LD = dodelijke / lethal dosis = 50% sterven
o No Obseverd Effect Level = geen neveneffect.
4
