Farmacologie
Inhoud
Inleiding .............................................................................................................................. 3
1. Ontwikkeling nieuw geneesmiddel ................................................................................. 4
1.1. Oorsprong nieuw GM ............................................................................................ 4
1.1.1. Natuurlijke bronnen....................................................................................... 4
1.1.2. Toevallige ontdekkingen, wijziging van bestaande molecuulstructuren .............. 5
1.1.3. Random screening (HTS) ............................................................................... 5
1.1.4. Rationeel ontwerp van GM ............................................................................. 5
1.1.5. Biotechnologie .............................................................................................. 6
1.2. Fasen ontwikkeling van een nieuw GM.................................................................... 7
1.2.1. Preklinische ontwikkeling ............................................................................... 7
1.2.2. Klinische farmacologie .................................................................................10
2. Farmacodynamiek ......................................................................................................12
2.1. Aangrijpingspunten voor GM .................................................................................12
2.1.1. Receptoren ..................................................................................................13
2.1.2. Ionenkanaal .................................................................................................14
2.1.3. Enzymen .....................................................................................................15
2.1.4. Transporteiwitten .........................................................................................16
3. Farmacokinetiek ..........................................................................................................17
3.1. ADME .................................................................................................................17
3.1.1. Absorptie .....................................................................................................17
3.1.2. Distributie ...................................................................................................19
3.1.3. Metabolisme / biotransformatie ....................................................................20
3.1.4. Excretie .......................................................................................................23
3.2. Factoren die het metabolisme van GM beïnvloeden ...............................................24
3.2.1. Inter-species verschillen ...............................................................................24
3.2.2. Individuele verschillen ..................................................................................24
3.2.3. Leeftijd ........................................................................................................25
3.2.4. Andere factoren ...........................................................................................26
3.2.5. Inductie en inhibitie van enzymsystemen .......................................................26
3.3. Farmacokinetische modellen ...............................................................................29
3.3.1. Inleiding ......................................................................................................29
3.3.2. Plasmaconcentratiecurven ...........................................................................30
1
, 3.3.3. Plasmaconcentratiecurven volgens een tweecompartimentenmodel ..............32
3.3.4. Parameters ..................................................................................................33
4. Farmacotherapie .........................................................................................................35
4.1. Soort GM.............................................................................................................35
4.1.1. Het preventieve geneesmiddel ......................................................................35
4.1.2. Het oorzakelijke / etiologische geneesmiddel .................................................35
4.1.3. Het stabiliserende geneesmiddel ..................................................................35
4.1.4. Het symptomatische geneesmiddel ..............................................................35
4.2. Werkzaamheid GM ..............................................................................................35
4.3. Interacties...........................................................................................................36
4.3.1. Farmacokinetische interacties ......................................................................36
4.3.2. Farmacodynamische interacties ...................................................................37
4.4. Bijwerkingen........................................................................................................37
5. BIOMEDISCH ONDERZOEK EN DIERPROEVEN ..............................................................38
2
,Inleiding
• GM veroorzaakt effect in bepaalde organen
o Werking / effecten (verwacht)
o Bijwerkingen / nevenwerkingen
o Werking berust op moleculaire interactie met aangrijpingspunten in lichaam
→ biochemische en fysiologische effecten
• Lichaam doet ingrepen om lichaamsvreemde stof te elimineren
• Farmacologie: wetenschap die wisselwerking tussen levende organismen en
geneesmiddelen onderzoekt (dierexperimentele en klinische of humane)
• Farmacotherapie: behandeling van patiënten met GM
• Fasen na toediening GM
o Farmaceutische fase → Farmaceutische Beschikbaarheid
▪ Komt actieve stof beschikbaar voor patiënt?
▪ Belang farmaceutische vorm
▪ Desintegratie toedieningsvorm + dissolutie AS
o Farmacokinetische fase → Biologische Beschikbaarheid
▪ Wat doet het lichaam met het GM
▪ Bereikt het GM de plaats van werking? (ADME)
→ Absorptie, Distributie, metabolisme en excretie
o Farmacodynamische fase
▪ Wat doet het GM met het lichaam
▪ Farmacologische werking
▪ Interactie tussen AS en receptoren in doelwitweefsel
o Therapeutische fase
▪ Leidt de farmacodynamische werking tot therapeutisch resultaat
▪ Effecten / neveneffecten
• Factoren die het farmaceutisch effect (ook toxiciteit) bepalen zijn o.a.:
o Toedieningswijze (+ farmaceutische vorm) → injecties /oplossingen (AS opgelost)
o Dosis (of concentratie) → hoe hoger de dosis, hoe hoger de plasmaconcentratie
in het bloed + om de 2 uur (beter) of 3 uur
o Tijdsduur en frequentie van toediening
o Farmaceutische beschikbaarheid
o Biologische beschikbaarheid
3
, 1. Ontwikkeling nieuw geneesmiddel
• Nieuwe en betere GM en behandelingsmethoden zijn noodzakelijk
• Ontdekking en ontwikkeling nieuwe GM vraagt grote inspanning op gebied van
(bio)chemie, farmacologie, galenica of farmacie, toxicologie, geneeskunde, klinische
farmacologie (veel mensen nodig)
• GM moeten aan hoge eisen voldoen:
o farmaceutische kwaliteit
o werkzaamheid
o veiligheid
1.1. Oorsprong nieuw GM
1.1.1. Natuurlijke bronnen
• Planten
o Paclitaxel: cytostaticum uit Taxus brevifolia L.
o Morfine: uit zaaddozen Papaver somniferum L.
o Digoxine (vingerhoedskruid): uit Digitalis purpurea L.
o Bijdrage industrie: zuiveren, isoleren, standaardiseren (altijd even veel AS) en
stabiliseren actief bestanddeel → synthetiseren en variaties aanbrengen (patent)
→ betere werking en minder nevenwerkingen
• Dieren
o Hormonen bv. insuline, steroïden, polypeptiden
o Geïsoleerd uit orgaan, gezuiverd, structuur opgehelderd, moleculair gewijzigd →
ganse reeks nieuwe GM
• Micro-organismen
o Bacteriën
▪ Clostridium botulinum: botulinetoxine A: Botox®
▪ Lactobacillus LB*: Lacteol® (diarree)
o Schimmels
▪ Penicilliumsoorten = antibiotica
▪ Saccharomyces boulardii: Bactiol Duo® (normale stoelgang)
o Virussen → allerlei vaccins
o Industrie = zoeken en selecteren van schimmels met een grotere
productiecapaciteit, verfijnen van methodes om schimmels te kweken, het
isoleren en zuiveren van de actieve stoffen, het bepalen van de chemische
structuur en het aanbrengen van modificaties → semisynthetische penicillinen
• Humaan bloed
o Stollingsfactoren =behandeling hemofilie A en B
o Immunoglobulinen = behandeling infecties zoals hepatitis B, tetanus, rabiës +
immunosuppresiva bij transplantatie
o Stamcellen
o Immuuncellen (CAR-T)
4
Inhoud
Inleiding .............................................................................................................................. 3
1. Ontwikkeling nieuw geneesmiddel ................................................................................. 4
1.1. Oorsprong nieuw GM ............................................................................................ 4
1.1.1. Natuurlijke bronnen....................................................................................... 4
1.1.2. Toevallige ontdekkingen, wijziging van bestaande molecuulstructuren .............. 5
1.1.3. Random screening (HTS) ............................................................................... 5
1.1.4. Rationeel ontwerp van GM ............................................................................. 5
1.1.5. Biotechnologie .............................................................................................. 6
1.2. Fasen ontwikkeling van een nieuw GM.................................................................... 7
1.2.1. Preklinische ontwikkeling ............................................................................... 7
1.2.2. Klinische farmacologie .................................................................................10
2. Farmacodynamiek ......................................................................................................12
2.1. Aangrijpingspunten voor GM .................................................................................12
2.1.1. Receptoren ..................................................................................................13
2.1.2. Ionenkanaal .................................................................................................14
2.1.3. Enzymen .....................................................................................................15
2.1.4. Transporteiwitten .........................................................................................16
3. Farmacokinetiek ..........................................................................................................17
3.1. ADME .................................................................................................................17
3.1.1. Absorptie .....................................................................................................17
3.1.2. Distributie ...................................................................................................19
3.1.3. Metabolisme / biotransformatie ....................................................................20
3.1.4. Excretie .......................................................................................................23
3.2. Factoren die het metabolisme van GM beïnvloeden ...............................................24
3.2.1. Inter-species verschillen ...............................................................................24
3.2.2. Individuele verschillen ..................................................................................24
3.2.3. Leeftijd ........................................................................................................25
3.2.4. Andere factoren ...........................................................................................26
3.2.5. Inductie en inhibitie van enzymsystemen .......................................................26
3.3. Farmacokinetische modellen ...............................................................................29
3.3.1. Inleiding ......................................................................................................29
3.3.2. Plasmaconcentratiecurven ...........................................................................30
1
, 3.3.3. Plasmaconcentratiecurven volgens een tweecompartimentenmodel ..............32
3.3.4. Parameters ..................................................................................................33
4. Farmacotherapie .........................................................................................................35
4.1. Soort GM.............................................................................................................35
4.1.1. Het preventieve geneesmiddel ......................................................................35
4.1.2. Het oorzakelijke / etiologische geneesmiddel .................................................35
4.1.3. Het stabiliserende geneesmiddel ..................................................................35
4.1.4. Het symptomatische geneesmiddel ..............................................................35
4.2. Werkzaamheid GM ..............................................................................................35
4.3. Interacties...........................................................................................................36
4.3.1. Farmacokinetische interacties ......................................................................36
4.3.2. Farmacodynamische interacties ...................................................................37
4.4. Bijwerkingen........................................................................................................37
5. BIOMEDISCH ONDERZOEK EN DIERPROEVEN ..............................................................38
2
,Inleiding
• GM veroorzaakt effect in bepaalde organen
o Werking / effecten (verwacht)
o Bijwerkingen / nevenwerkingen
o Werking berust op moleculaire interactie met aangrijpingspunten in lichaam
→ biochemische en fysiologische effecten
• Lichaam doet ingrepen om lichaamsvreemde stof te elimineren
• Farmacologie: wetenschap die wisselwerking tussen levende organismen en
geneesmiddelen onderzoekt (dierexperimentele en klinische of humane)
• Farmacotherapie: behandeling van patiënten met GM
• Fasen na toediening GM
o Farmaceutische fase → Farmaceutische Beschikbaarheid
▪ Komt actieve stof beschikbaar voor patiënt?
▪ Belang farmaceutische vorm
▪ Desintegratie toedieningsvorm + dissolutie AS
o Farmacokinetische fase → Biologische Beschikbaarheid
▪ Wat doet het lichaam met het GM
▪ Bereikt het GM de plaats van werking? (ADME)
→ Absorptie, Distributie, metabolisme en excretie
o Farmacodynamische fase
▪ Wat doet het GM met het lichaam
▪ Farmacologische werking
▪ Interactie tussen AS en receptoren in doelwitweefsel
o Therapeutische fase
▪ Leidt de farmacodynamische werking tot therapeutisch resultaat
▪ Effecten / neveneffecten
• Factoren die het farmaceutisch effect (ook toxiciteit) bepalen zijn o.a.:
o Toedieningswijze (+ farmaceutische vorm) → injecties /oplossingen (AS opgelost)
o Dosis (of concentratie) → hoe hoger de dosis, hoe hoger de plasmaconcentratie
in het bloed + om de 2 uur (beter) of 3 uur
o Tijdsduur en frequentie van toediening
o Farmaceutische beschikbaarheid
o Biologische beschikbaarheid
3
, 1. Ontwikkeling nieuw geneesmiddel
• Nieuwe en betere GM en behandelingsmethoden zijn noodzakelijk
• Ontdekking en ontwikkeling nieuwe GM vraagt grote inspanning op gebied van
(bio)chemie, farmacologie, galenica of farmacie, toxicologie, geneeskunde, klinische
farmacologie (veel mensen nodig)
• GM moeten aan hoge eisen voldoen:
o farmaceutische kwaliteit
o werkzaamheid
o veiligheid
1.1. Oorsprong nieuw GM
1.1.1. Natuurlijke bronnen
• Planten
o Paclitaxel: cytostaticum uit Taxus brevifolia L.
o Morfine: uit zaaddozen Papaver somniferum L.
o Digoxine (vingerhoedskruid): uit Digitalis purpurea L.
o Bijdrage industrie: zuiveren, isoleren, standaardiseren (altijd even veel AS) en
stabiliseren actief bestanddeel → synthetiseren en variaties aanbrengen (patent)
→ betere werking en minder nevenwerkingen
• Dieren
o Hormonen bv. insuline, steroïden, polypeptiden
o Geïsoleerd uit orgaan, gezuiverd, structuur opgehelderd, moleculair gewijzigd →
ganse reeks nieuwe GM
• Micro-organismen
o Bacteriën
▪ Clostridium botulinum: botulinetoxine A: Botox®
▪ Lactobacillus LB*: Lacteol® (diarree)
o Schimmels
▪ Penicilliumsoorten = antibiotica
▪ Saccharomyces boulardii: Bactiol Duo® (normale stoelgang)
o Virussen → allerlei vaccins
o Industrie = zoeken en selecteren van schimmels met een grotere
productiecapaciteit, verfijnen van methodes om schimmels te kweken, het
isoleren en zuiveren van de actieve stoffen, het bepalen van de chemische
structuur en het aanbrengen van modificaties → semisynthetische penicillinen
• Humaan bloed
o Stollingsfactoren =behandeling hemofilie A en B
o Immunoglobulinen = behandeling infecties zoals hepatitis B, tetanus, rabiës +
immunosuppresiva bij transplantatie
o Stamcellen
o Immuuncellen (CAR-T)
4
