FARMACOLOGIE: DEEL 3
HOOFDSTUK 1: DEPRESSIE
1.1 DEFINITIE (GEE N LEERSTOF)
Depressie = chronische, terugkerende en potentieel levensbedreigende aandoening
• Indicentie = 20%
• Top 10 WHO morbiditeit + mortaliteit
1.2 SOCIO-ECONOMISCHE IMPACT (GEEN LEERSTOF)
1/6 Belgen = depressie
Suïcide → 1024 overledenen in 2022 (1,5x hoger dan EU gemiddelde!)
• Verklaring = taboe in België hoger
dan in Nederland
• Geestelijke gezondheidszorg in
Nederland = toegankelijker
Aantal patiënten op antidepressiva =
daling → MAAR wel langdurig gebruik!
1.3 NEUROBIOLOGISCHE OORZAAK DEPRESSIE (GEEN LEERSTOF)
Geen consensus → enkele hypotheses
Mono-amine deficiëntie (1960)
• Gebruik reserpine (antihypertensivum die opstapeling NT verhindert) → meer
depressie!
• Alle antidepressiva → gebaseerd op dit mechanisme
• Neurotransmitter concentratie in synaptische spleet verhogen door:
o Heropname remmen (TCA)
o Afbraak NT inhiberen (MAO-inhibitoren)
• Verschillende NT-targets:
o Noradrenaline
o Serotonine
o Combinatie van beide
• Oorzaak depressie = waarschijnlijk verstoorde balans in NA/5-HT transmissie
• Tegenargument:
o Heropname NT = direct geremd
o Farmacodynamisch effect = na 2-6 weken
,Laatste decennia → secundaire effecten onderzoeken
• Downregulatie van postsynaptische β-receptoren
o Na herhaalde toediening → minder β-receptoren (dus minder cAMP)
o Zelfde tijdsverloop als klinische effecten
o Noradrenaline reuptake inhibitoren
• Downregulatie van postsynaptische serotonine-receptoren
o Na herhaalde toediening → minder serotonine-receptoren
o Serotonine reuptake inhibitoren
• Ontregeling second messenger enzymes
• Verandering GPCR functie
• Neurogenese en synaptische plasticiteit
Schematische voorstelling potentiële actiesites antidepressiva (AD)
,1.4 INDELING EN STRUCTUUR ANTIDEPRESSIVA
Selectieve heropnameremmers:
• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s)
• Selectieve noradrenaline heropname remmers
Niet-selectieve heropnameremmers:
• Tricyclische antidepressiva (TCA)
• Serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI’s)
• Noradrenaline en dopamine heropname remmers
Enzyme-inhibitoren:
• Monoamineoxidase inhibitoren (MAO-I’s)
Directe werking op neuroreceptoren
Recentere producten = betere tolerantie → hiermee starten
Ernstige depressieve beelden (nieuwe generatie niet voldoende) = TCA/MAO-I proberen
1.5 TRICYCLISCHE ANTIDEPRESSIVA
= 1ste generatie AD (samen met MAO-I’s)
Stoffen TCA’s:
Prototype TCA = clomipramine (afgeleid van imipramine)
• Clomipramine
Werkingsmechanisme • Imipramine
• Nortriptyline
• Inhibitie SERT + NET
• Amitryptiline
• Stijging 5-HT en NA in synaptische spleet
• Dosulepine
Farmacokinetiek
• Onvolledige absorptie → groot first-pass effect!
o Heel lipofiel (door BBB)
o Hydrofieler maken via oxidatie (CYPs) en conjugatie
• Hoge eiwitbinding
o Cave: verdringingsreacties
▪ NSAIDs
▪ VKA’s
▪ Sulfamiden
▪ Antidepressiva
▪ Fenytoïne
• ➔ hoog Vd
, • Metabole klaring via CYP2D6
o Genetisch polymorfisme
o Interacties CYP2D6 inductoren/inhibitoren
o Actieve metabolieten:
▪ Imipramine → desipramine
▪ Amitriptyline → nortriptyline
• Inname
o Meestal 1x/dag → lange t½
▪ SSRI’s en SNRI’s → best ’s ochtends
▪ Sederende AD (trazodon, mirtazapine, mianserine, amitryptiline)
→ best ‘s avonds
o TDM weinig zinvol
▪ BEHALVE bij twijfel genetisch polymorfisme <-> therapietrouw
▪ Vermijden overdosering
Bijwerkingen (veel!!! → voorkeur = SSRI’s)
• Inhibitie α1-receptor
o Hypotensie (orthostatisch)
o (Miosis) → antimuscarine effecten overstijgen anti-adrenerg effect
• Inhibitie H1-receptor
o Sedatie → ’s avonds innemen (<-> nortriptyline = activerend)
• Inhibitie mAch receptor
o Xerostomie
o Obstipatie
o Tachycardie
o Mydriasis/glaucoom
o Mictiestoornissen → cave: BPH (contra-indicatie)
o Cognitie → dringen door BBB (~ Alzheimer: rivastigmine, galantamine, donepezil)
• Cardiotoxiciteit
o QTc verlenging en aritmieën
• Gewichtstoename
• Seksuele stoornissen
• Excessief zweten
• Allergische reacties
Contra-indicaties
• Suïcideneiging → gelatenheid opgelost, gedachten nog steeds aanwezig!
• Cardiaal: aritmieën, myocardinfarct
• Urogenitaal: urineretentie, BPH
• Oftalmologisch: glaucoom
• CNS: epilepsie → verlaging convulsiedrempel
HOOFDSTUK 1: DEPRESSIE
1.1 DEFINITIE (GEE N LEERSTOF)
Depressie = chronische, terugkerende en potentieel levensbedreigende aandoening
• Indicentie = 20%
• Top 10 WHO morbiditeit + mortaliteit
1.2 SOCIO-ECONOMISCHE IMPACT (GEEN LEERSTOF)
1/6 Belgen = depressie
Suïcide → 1024 overledenen in 2022 (1,5x hoger dan EU gemiddelde!)
• Verklaring = taboe in België hoger
dan in Nederland
• Geestelijke gezondheidszorg in
Nederland = toegankelijker
Aantal patiënten op antidepressiva =
daling → MAAR wel langdurig gebruik!
1.3 NEUROBIOLOGISCHE OORZAAK DEPRESSIE (GEEN LEERSTOF)
Geen consensus → enkele hypotheses
Mono-amine deficiëntie (1960)
• Gebruik reserpine (antihypertensivum die opstapeling NT verhindert) → meer
depressie!
• Alle antidepressiva → gebaseerd op dit mechanisme
• Neurotransmitter concentratie in synaptische spleet verhogen door:
o Heropname remmen (TCA)
o Afbraak NT inhiberen (MAO-inhibitoren)
• Verschillende NT-targets:
o Noradrenaline
o Serotonine
o Combinatie van beide
• Oorzaak depressie = waarschijnlijk verstoorde balans in NA/5-HT transmissie
• Tegenargument:
o Heropname NT = direct geremd
o Farmacodynamisch effect = na 2-6 weken
,Laatste decennia → secundaire effecten onderzoeken
• Downregulatie van postsynaptische β-receptoren
o Na herhaalde toediening → minder β-receptoren (dus minder cAMP)
o Zelfde tijdsverloop als klinische effecten
o Noradrenaline reuptake inhibitoren
• Downregulatie van postsynaptische serotonine-receptoren
o Na herhaalde toediening → minder serotonine-receptoren
o Serotonine reuptake inhibitoren
• Ontregeling second messenger enzymes
• Verandering GPCR functie
• Neurogenese en synaptische plasticiteit
Schematische voorstelling potentiële actiesites antidepressiva (AD)
,1.4 INDELING EN STRUCTUUR ANTIDEPRESSIVA
Selectieve heropnameremmers:
• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s)
• Selectieve noradrenaline heropname remmers
Niet-selectieve heropnameremmers:
• Tricyclische antidepressiva (TCA)
• Serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI’s)
• Noradrenaline en dopamine heropname remmers
Enzyme-inhibitoren:
• Monoamineoxidase inhibitoren (MAO-I’s)
Directe werking op neuroreceptoren
Recentere producten = betere tolerantie → hiermee starten
Ernstige depressieve beelden (nieuwe generatie niet voldoende) = TCA/MAO-I proberen
1.5 TRICYCLISCHE ANTIDEPRESSIVA
= 1ste generatie AD (samen met MAO-I’s)
Stoffen TCA’s:
Prototype TCA = clomipramine (afgeleid van imipramine)
• Clomipramine
Werkingsmechanisme • Imipramine
• Nortriptyline
• Inhibitie SERT + NET
• Amitryptiline
• Stijging 5-HT en NA in synaptische spleet
• Dosulepine
Farmacokinetiek
• Onvolledige absorptie → groot first-pass effect!
o Heel lipofiel (door BBB)
o Hydrofieler maken via oxidatie (CYPs) en conjugatie
• Hoge eiwitbinding
o Cave: verdringingsreacties
▪ NSAIDs
▪ VKA’s
▪ Sulfamiden
▪ Antidepressiva
▪ Fenytoïne
• ➔ hoog Vd
, • Metabole klaring via CYP2D6
o Genetisch polymorfisme
o Interacties CYP2D6 inductoren/inhibitoren
o Actieve metabolieten:
▪ Imipramine → desipramine
▪ Amitriptyline → nortriptyline
• Inname
o Meestal 1x/dag → lange t½
▪ SSRI’s en SNRI’s → best ’s ochtends
▪ Sederende AD (trazodon, mirtazapine, mianserine, amitryptiline)
→ best ‘s avonds
o TDM weinig zinvol
▪ BEHALVE bij twijfel genetisch polymorfisme <-> therapietrouw
▪ Vermijden overdosering
Bijwerkingen (veel!!! → voorkeur = SSRI’s)
• Inhibitie α1-receptor
o Hypotensie (orthostatisch)
o (Miosis) → antimuscarine effecten overstijgen anti-adrenerg effect
• Inhibitie H1-receptor
o Sedatie → ’s avonds innemen (<-> nortriptyline = activerend)
• Inhibitie mAch receptor
o Xerostomie
o Obstipatie
o Tachycardie
o Mydriasis/glaucoom
o Mictiestoornissen → cave: BPH (contra-indicatie)
o Cognitie → dringen door BBB (~ Alzheimer: rivastigmine, galantamine, donepezil)
• Cardiotoxiciteit
o QTc verlenging en aritmieën
• Gewichtstoename
• Seksuele stoornissen
• Excessief zweten
• Allergische reacties
Contra-indicaties
• Suïcideneiging → gelatenheid opgelost, gedachten nog steeds aanwezig!
• Cardiaal: aritmieën, myocardinfarct
• Urogenitaal: urineretentie, BPH
• Oftalmologisch: glaucoom
• CNS: epilepsie → verlaging convulsiedrempel
