Samenvatting: Farmacologie Deel 1

FARMACOLOGIE: DEEL 1
HOOFDSTUK 1 – ABSORPTIE: TRANSPORT FARMACA OVER BIOLOGISCHE
MEMBRANEN
(alles in dit hoofdstuk: orale inname in nuchtere toestand)


1.0 Inleiding

1. Inname geneesmiddel via mond
2. Maag
o Farmaceutische fase = desintegratie + dissolutie farmacon in
waterig milieu maag
 Uitzondering: vertraagde vrijstelling +
maagsapresistente tabletten
 Bruistabletten: GEEN farmaceutische fase in maag  in
glas water
 snellere absorptie
o Duur = 1u
o Bevorderend:
 Voldoende water bij inname (standaard 240 mL)
 Hydrofiel geneesmiddel
3. Gastro-intestinaal transport
o Longitudinaal transport
 Proximaal  distaal
o Axiaal transport
 Diffusie
4. Absorptie
o In bloedbaan (of lymfe voor zeer lipofiele stoffen)
o Vooral in proximale dunne darm (duodenum + jejunum)
o Maag ~ doorgeefluik  bepaalt snelheid aanbieden aan
dundarm
 Bepaalt opnamesnelheid
 DUS indirect snelheid van werking van geneesmiddel

,1.1 Mechanismen bij opname van stoffen over biologische membranen

Paracellulair transport

 TUSSEN cellen (enterocyten)
 Beperkte kwantitatieve bijdrage
 Enkel kleine, goed wateroplosbare (hydrofiele) farmaca!

Transcellulair transport

 DOORHEEN cellen
 Belangrijkste kwantitatieve route van absorptie
 2 belangrijkste vormen:
o Passieve diffusie
o Carrier gemedieerd transport
Diffusiewet van Fick:
1. Passieve diffusie J = D . (A/d) . P . ΔC (Co-Ci)
 Drijvende kracht = hoog  laag
 Lineaire kinetiek Met:
 Sneller transport bij:
 J = flux
o Kleine molecules (MW < 500 kDa)
 D = diffusieconstante
o Grote A (bv. dunne darm >>  A = oppervlakte
maag)  d = dikte celmembraan
o Lipofiele stof (P > 1)  P = partitiecoëfficiënt
 MAAR minder wateroplosbaar o P > 1 = lipofiel
 Beperkende factor = o P < 1 = hydrofiel
dissolutie!! o P = 1 = vlot
 Inname met voedsel  transport
oplossen in lipofiele voeding!  ΔC =
o Grote ΔC

,2. Carrier gemedieerd transport
 TEGEN concentratiegradiënt in (laag  Wet van Michaelis-Menten:
hoog)
V ×C
 Energie = vereist V = max
Km+C
 Michaelis-Menten kinetiek (niet-lineair)
 Hydrofiele stoffen  celmembraan normaal niet passeren (glucose,
AZ, galzouten, …)
 Medicatie:
o L-dopa
o Penicillinen
o Cefalosporinen
o ACE-inhibitoren
o Methotrexaat
 Locaties: dunne darm, galwegen,
niertubuli en BBB
 Kenmerken carrier:
o Substraatspecifiek
o Verzadigbaar
o Onderhevig aan competitie
3. Pinocytose
 Vacuool/vesikelvorming  grote moleculen (> 1000 Da)
4. Transcytose
Kwantitatie
 Combinatie carrier + substraat  endocytose (bv. vit B12
f
of ijzer)
onbelangrij
5. Gefaciliteerde diffusie
 Carrier eiwit in richting concentratiegradiënt

pH-partitietheorie

 pKa geneesmiddel en omgevingspH = belangrijk voor dissolutie
 Verhouding tussen pKa en omgevingspH bepaalt ionisatiegraad
farmacon
o Lipofiele vorm (niet-geïoniseerd) <-> hydrofiele vorm
(geïoniseerd)
 Meeste farmaca = zwakke basen/zuren
o Altijd evenwicht tussen HA <-> H+ en A-
 pH-partitietheorie = farmacon hoopt zich op aan zijde membraan
met meeste geïoniseerde vorm (hydrofiel)
o bv. zwakke base in maag  slechte absorptie
o bv. zwak zuur in maag  snelle absorptie (pKa hoger dan pH 
meer ongeladen  meer diffusie)
 Ion trapping = ionen zitten vast in circulatie (door pH-partitietheorie)

, Verschil concentraties over membraan  ook door affiniteit van
weefsel-/plasmaEW

 Binding aan EW  ophopen aan 1 zijde membraan

1.2 Mechanismen die opname stoffen over membranen beïnvloeden

Effluxmechanismen & transportmoleculen

 Verwijderen ACTIEF xenobiotica uit lichaamscellen TEGEN
concentratiegradiënt
o P-glycoproteïne (P-gp, best gekend)
 Genproduct MDR-gen
 Resistentie cytostatica (daarom P-gp inhibitoren ontwikkeld + altijd
IV-toediening)
 P-gp inductoren = rifampicine
 P-gp inhibitoren = verapamil, amiodarone
 Familie: membraangebonden ATP-afhankelijke
transporteiwitten
 Locatie: dunne darm, lever, BBB, nieren, placenta
 = ABC-transportmoleculen (ATP-binding cassette)
o BRCP (Breast Cancer Related Protein)
 Belangrijke effluxpomp BBB
 Bescherming toxische stoffen CNS
 MAAR dus ook bemoeilijken van toediening
geneesmiddelen
 Gevolg: sommige farmaca  intrathecale
chemotherapeutica (toediening in subarachnoïdale ruimte)
 2 grote families
o ABC-superfamilie
o Oplosbare carries (SLCs (solute carriers))

Metabole enzymen

 Beperken effect geneesmiddelen via afbraak voor portale circulatie

Beide mechanismen  verminderen opname  verlagen biologische
beschikbaarheid

= onderdeel van first-pass effect!!!