Cardio - biochemie
INHOUD - BIOCHEMIE
1. Heem metabolisme ........................................................................................................................ 2
1.1 IJzer .......................................................................................................................................... 2
1.2 Fe-bindende eiwitten ................................................................................................................. 3
1.3 Fe distributie ............................................................................................................................. 4
1.4 Heem structuur en functie ......................................................................................................... 5
1.5 Heem synthese ......................................................................................................................... 6
1.6 Enzymen in heem biosynthese ................................................................................................... 7
1.7 Regulatie van heem synthese ..................................................................................................... 9
1.8 Heem katabolisme .................................................................................................................. 10
2. Eicosanoiden ................................................................................................................................ 13
2.1 Prostaglandinen (PG), Thromboxanen (TX) en Leukotriënen (LT) ................................................. 13
2.2 Prostaglandinen en thromboxanen: derivaten van C-20 monocarboxylzuren ............................... 15
2.3 Prostaglandine synthese .......................................................................................................... 16
2.4 Cyclooxygenase isovormen ...................................................................................................... 17
2.5 Inhibitie van prostaglandine productie ...................................................................................... 19
2.6 Cyclooxygenase structuur en functie ........................................................................................ 20
2.7 Fysiologische effecten van prostaglandines .............................................................................. 21
2.8 Prostaglandines en stikstofoxide .............................................................................................. 22
2.9 Thromboxanen ........................................................................................................................ 23
2.10 Lipoxygenase en oxyeicosatetraenoïnezuren ........................................................................... 24
2.11 Leukotriënen en hydroxyeicosatetraenoïnezuren (HETEn) ........................................................ 25
2.12 Fysiologische effecten van Leukotriënen & HETEn ................................................................... 26
2.13 Niet-klassieke eicosanoïden: lipoxines ................................................................................... 27
3. Mechanisme van bloedstolling (coagulatie) .................................................................................... 28
3.1 Factoren nodig voor bloedstolling ............................................................................................. 28
3.2 De extrinsieke stollingsweg en vorming van een bloedklonter ..................................................... 31
3.3 De intrinsieke stollingsweg versterkt bloedklontervorming ......................................................... 32
3.4 Bloedstolling blijft lokaal door de domeinorganisatie van de factoren ......................................... 34
3.5 Negatieve “feedback” regulatie en van het stollingsproces ........................................................ 35
3.6 Afbraak van de bloedklonter, fibrinolyse ................................................................................... 37
3.7 Ziekten geassocieerd met bloedstolling .................................................................................... 38
1
, Cardio - biochemie
1. HEEM METABOLISME
1.1 IJZER
Eigenschappen
- Chemisch zeer reactief
o Bindt aspecifiek aan veel eiwitten → kan hun structuur veranderen
o Werkt katalytisch in oxidatiereacties, bv peroxidatie van onverzadigde vetzuren in
membranen
- Wordt nauwelijks geëxcreteerd (behoud in lichaam)
- Komt voor in verschillende oxidatietoestanden:
o Fe²⁺, Fe³⁺ (dominant)
o Uitzonderlijk Fe⁴⁺, Fe⁶⁺ (kortlevende intermediairen)
Chemische binding
- Hoge affiniteit voor elektronegatieve atomen (O, N, S) → binding via elektronenoverdracht
Biologische controle
- Gespecialiseerde eiwitten
o Transport van Fe
o Voorkomen van:
▪ Aspecifieke binding aan polypeptiden
▪ Reactie met H₂O₂ → Fenton-reactie (zeer schadelijk, genereert vrije radicalen)
2
, Cardio - biochemie
1.2 FE-BINDENDE EIWITTEN
- Binding van Fe
o Twee manieren
▪ Heemvorm: Fe ingebouwd in protoporfyrine IX, bv hemoglobine, myoglobine
▪ Niet-heemvorm: Fe gebonden via proteïne-liganden, bv transferrine, ferritine
- Heem-bevattende eiwitten
o Hemoglobine
▪ Belangrijkste Fe-bevattend proteïne in lichaam
▪ Bestaat uit 4 ketens, elk met een heemgroep
▪ Functie: zuurstoftransport
▪ Ontwikkeling: switch van embryonaal → foetaal → adult hemoglobine via
genregulatie
o Myoglobine: zuurstofopslag in spieren
o Enzymen met heem
▪ Katalase, peroxidasen, prostaglandine synthase, NO-synthase,
guanylaatcyclase
- Niet-heem Fe-bindende eiwitten
o Transferrine
▪ Transport van Fe in serum
▪ 2 bindingsplaatsen (niet-coöperatief)
▪ Hoge affiniteit voor Fe³⁺ (Ka: 10¹⁹–10³¹ M⁻¹)
▪ Beschermt tegen infecties door Fe³⁺ weg te houden van micro-organismen
o Lactoferrine
▪ In melk, homoloog aan transferrine
▪ Beschermt pasgeborenen tegen gastro-intestinale infecties (bacteriostatisch)
o Ferritine
▪ Opslag van Fe
▪ Complex van 24 subeenheden (H- en L-type)
▪ Capaciteit: ±4500 Fe-atomen (gemiddeld 3000 bezet)
- IJzer en infecties
o Sideroforen
▪ Door pathogene bacteriën geproduceerd → extreem hoge affiniteit voor Fe
o Bacteriën nemen Fe-siderofoorcomplex op voor metabolisme
o Verdediging door immuunsysteem
▪ Lipocaline 2 (siderocaline) bindt sideroforen → verhindert opname door
bacteriën
▪ Sommige bacteriën maken “stealth” sideroforen die lipocaline 2 omzeilen
3
, Cardio - biochemie
- Klinisch aspect: ijzerstapeling
o Bij ijzeroverload:
▪ Transferrine bijna verzadigd → vrij Fe beschikbaar
▪ Micro-organismen die normaal niet-pathogeen zijn, kunnen infecties
veroorzaken
o Bv: Vibrio vulnificus (in oesters)
▪ Bij personen met ijzerstapeling → ernstige infectie, mogelijk fataal binnen 24u
▪ Gezonde personen blijven symptoomvrij
1.3 FE DISTRIBUTIE
4
INHOUD - BIOCHEMIE
1. Heem metabolisme ........................................................................................................................ 2
1.1 IJzer .......................................................................................................................................... 2
1.2 Fe-bindende eiwitten ................................................................................................................. 3
1.3 Fe distributie ............................................................................................................................. 4
1.4 Heem structuur en functie ......................................................................................................... 5
1.5 Heem synthese ......................................................................................................................... 6
1.6 Enzymen in heem biosynthese ................................................................................................... 7
1.7 Regulatie van heem synthese ..................................................................................................... 9
1.8 Heem katabolisme .................................................................................................................. 10
2. Eicosanoiden ................................................................................................................................ 13
2.1 Prostaglandinen (PG), Thromboxanen (TX) en Leukotriënen (LT) ................................................. 13
2.2 Prostaglandinen en thromboxanen: derivaten van C-20 monocarboxylzuren ............................... 15
2.3 Prostaglandine synthese .......................................................................................................... 16
2.4 Cyclooxygenase isovormen ...................................................................................................... 17
2.5 Inhibitie van prostaglandine productie ...................................................................................... 19
2.6 Cyclooxygenase structuur en functie ........................................................................................ 20
2.7 Fysiologische effecten van prostaglandines .............................................................................. 21
2.8 Prostaglandines en stikstofoxide .............................................................................................. 22
2.9 Thromboxanen ........................................................................................................................ 23
2.10 Lipoxygenase en oxyeicosatetraenoïnezuren ........................................................................... 24
2.11 Leukotriënen en hydroxyeicosatetraenoïnezuren (HETEn) ........................................................ 25
2.12 Fysiologische effecten van Leukotriënen & HETEn ................................................................... 26
2.13 Niet-klassieke eicosanoïden: lipoxines ................................................................................... 27
3. Mechanisme van bloedstolling (coagulatie) .................................................................................... 28
3.1 Factoren nodig voor bloedstolling ............................................................................................. 28
3.2 De extrinsieke stollingsweg en vorming van een bloedklonter ..................................................... 31
3.3 De intrinsieke stollingsweg versterkt bloedklontervorming ......................................................... 32
3.4 Bloedstolling blijft lokaal door de domeinorganisatie van de factoren ......................................... 34
3.5 Negatieve “feedback” regulatie en van het stollingsproces ........................................................ 35
3.6 Afbraak van de bloedklonter, fibrinolyse ................................................................................... 37
3.7 Ziekten geassocieerd met bloedstolling .................................................................................... 38
1
, Cardio - biochemie
1. HEEM METABOLISME
1.1 IJZER
Eigenschappen
- Chemisch zeer reactief
o Bindt aspecifiek aan veel eiwitten → kan hun structuur veranderen
o Werkt katalytisch in oxidatiereacties, bv peroxidatie van onverzadigde vetzuren in
membranen
- Wordt nauwelijks geëxcreteerd (behoud in lichaam)
- Komt voor in verschillende oxidatietoestanden:
o Fe²⁺, Fe³⁺ (dominant)
o Uitzonderlijk Fe⁴⁺, Fe⁶⁺ (kortlevende intermediairen)
Chemische binding
- Hoge affiniteit voor elektronegatieve atomen (O, N, S) → binding via elektronenoverdracht
Biologische controle
- Gespecialiseerde eiwitten
o Transport van Fe
o Voorkomen van:
▪ Aspecifieke binding aan polypeptiden
▪ Reactie met H₂O₂ → Fenton-reactie (zeer schadelijk, genereert vrije radicalen)
2
, Cardio - biochemie
1.2 FE-BINDENDE EIWITTEN
- Binding van Fe
o Twee manieren
▪ Heemvorm: Fe ingebouwd in protoporfyrine IX, bv hemoglobine, myoglobine
▪ Niet-heemvorm: Fe gebonden via proteïne-liganden, bv transferrine, ferritine
- Heem-bevattende eiwitten
o Hemoglobine
▪ Belangrijkste Fe-bevattend proteïne in lichaam
▪ Bestaat uit 4 ketens, elk met een heemgroep
▪ Functie: zuurstoftransport
▪ Ontwikkeling: switch van embryonaal → foetaal → adult hemoglobine via
genregulatie
o Myoglobine: zuurstofopslag in spieren
o Enzymen met heem
▪ Katalase, peroxidasen, prostaglandine synthase, NO-synthase,
guanylaatcyclase
- Niet-heem Fe-bindende eiwitten
o Transferrine
▪ Transport van Fe in serum
▪ 2 bindingsplaatsen (niet-coöperatief)
▪ Hoge affiniteit voor Fe³⁺ (Ka: 10¹⁹–10³¹ M⁻¹)
▪ Beschermt tegen infecties door Fe³⁺ weg te houden van micro-organismen
o Lactoferrine
▪ In melk, homoloog aan transferrine
▪ Beschermt pasgeborenen tegen gastro-intestinale infecties (bacteriostatisch)
o Ferritine
▪ Opslag van Fe
▪ Complex van 24 subeenheden (H- en L-type)
▪ Capaciteit: ±4500 Fe-atomen (gemiddeld 3000 bezet)
- IJzer en infecties
o Sideroforen
▪ Door pathogene bacteriën geproduceerd → extreem hoge affiniteit voor Fe
o Bacteriën nemen Fe-siderofoorcomplex op voor metabolisme
o Verdediging door immuunsysteem
▪ Lipocaline 2 (siderocaline) bindt sideroforen → verhindert opname door
bacteriën
▪ Sommige bacteriën maken “stealth” sideroforen die lipocaline 2 omzeilen
3
, Cardio - biochemie
- Klinisch aspect: ijzerstapeling
o Bij ijzeroverload:
▪ Transferrine bijna verzadigd → vrij Fe beschikbaar
▪ Micro-organismen die normaal niet-pathogeen zijn, kunnen infecties
veroorzaken
o Bv: Vibrio vulnificus (in oesters)
▪ Bij personen met ijzerstapeling → ernstige infectie, mogelijk fataal binnen 24u
▪ Gezonde personen blijven symptoomvrij
1.3 FE DISTRIBUTIE
4
