1. Algemeen overzicht van signaaloverdracht:
1.1. Types van cel-cel communicatie
Bij dierlijke cellen komen essentieel twee types van communicatie voor:
1.1.1. Via gespecialiseerde, directe verbindingen tussen cellen:
Op welbepaalde plaatsen bevinden membranen van twee aaneenpalende cellen zich op een
vaste afstand van elkaar = een gap
- Ter hoogte van dergelijke zone komen relatief homogene aggregaten eiwitten voor.
Dergelijke ‘gap-junctions’ zijn opgebouwd uit tientallen – duizenden kanaaltjes in de
plasmambranen van cellen, die een directe verbinding tussen cytoplasma’s toelaten.
Gap-junctions bestaan uit: connexons (buisvormige eiwitverbindingen)
- Connexons = opgebouwd uit integrale membraaneiwitten : de connexines
De connexons laten snelle uitwisseling toe van kleine signaalmoleculen (Ca² +, cAMP, glucose of
wateroplosbare vitamines) → ontstaan van functionele en metabole koppeling.
Dit laat toe dat celgroepen synchroon (gelijkertijd) en snel reageren op een stimulus.
1.1.2. Via extracellulaire signaalmoleculen
De extracellulaire signaalmoleculen worden gesynthetiseerd en gesecreteerd door de
signaliserende cel. Ze worden herkend door specifieke membraanreceptoren op de
doeleiwitten.
- Dergelijke signaalmoleculen en receptoren = variabel
- Type respons = zeer verschillend van cel tot cel; wordt bepaald door intracellulaire
componenten: de signaaltransductoren
,De signaaltransductoren beïnvloeden de doelwit-eiwitten, wat leidt tot gewijzigde functies in
het cytosol (vb. gewijzigd metabolisme of colmotiliteit,…)
Zoals in bovenstaande afbeelding kan communicatie extracellulaire signalen essentieel
onderverdeeld worden in volgende stappen:
1) Synthese van de signaalmoleculen
2) Secretie van de signaalmoleculen
3) Transport naar doeleiwit
4) Binding op een specifieke receptor, en activatie van deze receptor.
5) Activatie/synthese van signaaltransductie-eiwitten en kleine moleculen
6) Activatie van effector-eiwitten
7) A: korte termijn effect (wijziging cellulaire functie, metabolisme, motiliteit)
B: lange termijn effect (wijzigingen genexpressie, ontwikkeling)
8) Uitdoven van het signaal door negatieve feedback
9) Uitdoven signaal door verwijdering ligand
, 1.2. Endocrien/Paracrien/Synaptisch/Autocrien/Direct:
Onderverdeling van cel-cel communicatie via gesecreteerde signaalmoleculen bij dierlijke
organismen kan gebeuren op basis van de afstand waarover het signaal opereert:
1.2.1. Endocrien:
- Dergelijke signaalmoleculen = hormonen
- Meestal geproduceerd door gespecialiseerde cellen in endocriene organen
- Transport naar verafgelegen doelwitcellen = via bloedbaan
1.2.2. Paracrien:
- Signalisatie = beperkt tot cellen in de onmiddelijke omgeving
- Veroorzaakt door snelle opname, afbraak of immobilisatie
- Vb. werking van interferonen bij antivirale bescherming
1.2.3. Synaptische communicatie:
- Gespecialiseerde vorm van paracrien
- Neurotransmitters worden gesecreteerd in de synaptische spleet (50-100 nm), die
instaan voor de overdracht van electrische impulsen zenuwcellen
- Uiterst snel en gericht
1.2.4. Autocrien:
- Type groeistimulatie komt vaak voor in weefselkweek
- Meerder groeifactoren werken ‘autocrien’
- Aberrante autocriene stimulatie kan bijdragen tot celtransformatie
1.2.5. Direct:
- Signaalmoleculen blijft membraangebonden
- Vb. haematopoiese → groeistimulatie van stemcellen en vroegere progenitoren =
via direct contact met stromale cellen.
- Speelt voorname rol tijdens de ontwikkeling van een organisme
OPGELET: een dergelijke indeling is niet absoluut (geldt niet altijd en overal): dezelfde
signaalmoleculen kunnen soms betrokken zijn bij meerdere types signaaloverdrachten.
Steeds gebeurt de werking via bindingen op specifieke receptoren.
,
, 1.3. Bindings- en effector-specificiteit
Receptoren vertonen zowel bindings- als effector-specificiteit.
Liganden binden op unieke, specifieke receptoren: er bestaat dus bindings-specificiteit tussen
receptor en ligand.
- Insuline bind uitsluitend op de insuline-receptor.
- Glucagon bindt uitsluitend op de glucagon-receptor.
- …
Toch is dit niet absoluut; sommige liganden kunnen meerder verschillenden receptoren
hebben (1 ligand → meerdere receptoren)
- Acetylcholine: aparte receptoren op hartspiercellen en dwarsgestreepte
spiercellen
- Serotonine: 15-tal verschillende G-eiwit gekoppelde receptoren
Ook kunnen sommige receptoren verschillenden liganden hebben (1 receptor → meerdere
liganden); of ze zijn opgebouwd uit verschillenden subeenheden die gemeenschappelijk
worden gebruikt.
Ligand-receptor interactie leidt tot welbepaalde respons in de receptor-dragende cellen.
Dergelijke respons kan verschillen van cel tot cel voor eenzelfde ligand-receptor interactie: er
bestaan dus effector-specificiteit.
- Effector-specificiteit wordt bepaald door type receptor, en door cel-specifieke
intracellulaire signaalmoleculen.
Twee belangrijke begrippen:
- Redundantie: meerdere, verschillenden ligand-receptor interacties op eenzelfde cel
leiden tot dezelfde cellulaire respons. Dit kan verklaard worden door het gebruik
van dezelfde signaaltransductoren in deze cellen door beide receptor-systemen.
- Pleiotropie: eenzelfde ligand-receptor interactie kan op verschillende cellen leiden
tot verschillende responsen
, Deze fenomenen laten optimale reactie van een organisme toe op één signaal en laten ook
een hoge mate van flexibiliteit toe
Cellulair gedrag staat meestal onder controle van meerdere signalen tegelijkertijd. Het
gecombineerd activeren van sets van receptoren bepaalt de finale uitkomst, wat een enorm
gamma aan mogelijke celcontrole toelaat.
Alles wijst erop dat liganden, behalve bindingen en activatie van hun receptoren, geen enkele
verdere functie hebben. Ze worden na internalisatie niet afgebroken tot functionele
metabolieten of hebben geen enzymatische activiteit.
Ligand-afbraak draagt bij tot beëindiging van het signalisatieproces
1.4. Algemene eigenschappen van ligand-receptor systeem
1.4.1. Classificatie van liganden
Liganden ingedeeld op basis van hun oplosbaarheid en receptor-lokalisatie:
1.4.1.1. Lipofiele hormonen met intracellulaire receptoren:
Veel kleine, lipofiele hormonen:
- Vrij doorheen het plasmamembraan en nucleair membraan diffunderen.
- Intrageren met cytosolische of nucleaire receptoren.
Deze ligand-receptor complexen kunnen rechtstreeks binden op transcriptie-controle CIS-
elementen en zo op directe wijze transcriptiepatronen reguleren
Voorbeelden = steroïden (cortisol, oestradiol, testosteron,…), thyroxine en retinoïne-zuur.
1.1. Types van cel-cel communicatie
Bij dierlijke cellen komen essentieel twee types van communicatie voor:
1.1.1. Via gespecialiseerde, directe verbindingen tussen cellen:
Op welbepaalde plaatsen bevinden membranen van twee aaneenpalende cellen zich op een
vaste afstand van elkaar = een gap
- Ter hoogte van dergelijke zone komen relatief homogene aggregaten eiwitten voor.
Dergelijke ‘gap-junctions’ zijn opgebouwd uit tientallen – duizenden kanaaltjes in de
plasmambranen van cellen, die een directe verbinding tussen cytoplasma’s toelaten.
Gap-junctions bestaan uit: connexons (buisvormige eiwitverbindingen)
- Connexons = opgebouwd uit integrale membraaneiwitten : de connexines
De connexons laten snelle uitwisseling toe van kleine signaalmoleculen (Ca² +, cAMP, glucose of
wateroplosbare vitamines) → ontstaan van functionele en metabole koppeling.
Dit laat toe dat celgroepen synchroon (gelijkertijd) en snel reageren op een stimulus.
1.1.2. Via extracellulaire signaalmoleculen
De extracellulaire signaalmoleculen worden gesynthetiseerd en gesecreteerd door de
signaliserende cel. Ze worden herkend door specifieke membraanreceptoren op de
doeleiwitten.
- Dergelijke signaalmoleculen en receptoren = variabel
- Type respons = zeer verschillend van cel tot cel; wordt bepaald door intracellulaire
componenten: de signaaltransductoren
,De signaaltransductoren beïnvloeden de doelwit-eiwitten, wat leidt tot gewijzigde functies in
het cytosol (vb. gewijzigd metabolisme of colmotiliteit,…)
Zoals in bovenstaande afbeelding kan communicatie extracellulaire signalen essentieel
onderverdeeld worden in volgende stappen:
1) Synthese van de signaalmoleculen
2) Secretie van de signaalmoleculen
3) Transport naar doeleiwit
4) Binding op een specifieke receptor, en activatie van deze receptor.
5) Activatie/synthese van signaaltransductie-eiwitten en kleine moleculen
6) Activatie van effector-eiwitten
7) A: korte termijn effect (wijziging cellulaire functie, metabolisme, motiliteit)
B: lange termijn effect (wijzigingen genexpressie, ontwikkeling)
8) Uitdoven van het signaal door negatieve feedback
9) Uitdoven signaal door verwijdering ligand
, 1.2. Endocrien/Paracrien/Synaptisch/Autocrien/Direct:
Onderverdeling van cel-cel communicatie via gesecreteerde signaalmoleculen bij dierlijke
organismen kan gebeuren op basis van de afstand waarover het signaal opereert:
1.2.1. Endocrien:
- Dergelijke signaalmoleculen = hormonen
- Meestal geproduceerd door gespecialiseerde cellen in endocriene organen
- Transport naar verafgelegen doelwitcellen = via bloedbaan
1.2.2. Paracrien:
- Signalisatie = beperkt tot cellen in de onmiddelijke omgeving
- Veroorzaakt door snelle opname, afbraak of immobilisatie
- Vb. werking van interferonen bij antivirale bescherming
1.2.3. Synaptische communicatie:
- Gespecialiseerde vorm van paracrien
- Neurotransmitters worden gesecreteerd in de synaptische spleet (50-100 nm), die
instaan voor de overdracht van electrische impulsen zenuwcellen
- Uiterst snel en gericht
1.2.4. Autocrien:
- Type groeistimulatie komt vaak voor in weefselkweek
- Meerder groeifactoren werken ‘autocrien’
- Aberrante autocriene stimulatie kan bijdragen tot celtransformatie
1.2.5. Direct:
- Signaalmoleculen blijft membraangebonden
- Vb. haematopoiese → groeistimulatie van stemcellen en vroegere progenitoren =
via direct contact met stromale cellen.
- Speelt voorname rol tijdens de ontwikkeling van een organisme
OPGELET: een dergelijke indeling is niet absoluut (geldt niet altijd en overal): dezelfde
signaalmoleculen kunnen soms betrokken zijn bij meerdere types signaaloverdrachten.
Steeds gebeurt de werking via bindingen op specifieke receptoren.
,
, 1.3. Bindings- en effector-specificiteit
Receptoren vertonen zowel bindings- als effector-specificiteit.
Liganden binden op unieke, specifieke receptoren: er bestaat dus bindings-specificiteit tussen
receptor en ligand.
- Insuline bind uitsluitend op de insuline-receptor.
- Glucagon bindt uitsluitend op de glucagon-receptor.
- …
Toch is dit niet absoluut; sommige liganden kunnen meerder verschillenden receptoren
hebben (1 ligand → meerdere receptoren)
- Acetylcholine: aparte receptoren op hartspiercellen en dwarsgestreepte
spiercellen
- Serotonine: 15-tal verschillende G-eiwit gekoppelde receptoren
Ook kunnen sommige receptoren verschillenden liganden hebben (1 receptor → meerdere
liganden); of ze zijn opgebouwd uit verschillenden subeenheden die gemeenschappelijk
worden gebruikt.
Ligand-receptor interactie leidt tot welbepaalde respons in de receptor-dragende cellen.
Dergelijke respons kan verschillen van cel tot cel voor eenzelfde ligand-receptor interactie: er
bestaan dus effector-specificiteit.
- Effector-specificiteit wordt bepaald door type receptor, en door cel-specifieke
intracellulaire signaalmoleculen.
Twee belangrijke begrippen:
- Redundantie: meerdere, verschillenden ligand-receptor interacties op eenzelfde cel
leiden tot dezelfde cellulaire respons. Dit kan verklaard worden door het gebruik
van dezelfde signaaltransductoren in deze cellen door beide receptor-systemen.
- Pleiotropie: eenzelfde ligand-receptor interactie kan op verschillende cellen leiden
tot verschillende responsen
, Deze fenomenen laten optimale reactie van een organisme toe op één signaal en laten ook
een hoge mate van flexibiliteit toe
Cellulair gedrag staat meestal onder controle van meerdere signalen tegelijkertijd. Het
gecombineerd activeren van sets van receptoren bepaalt de finale uitkomst, wat een enorm
gamma aan mogelijke celcontrole toelaat.
Alles wijst erop dat liganden, behalve bindingen en activatie van hun receptoren, geen enkele
verdere functie hebben. Ze worden na internalisatie niet afgebroken tot functionele
metabolieten of hebben geen enzymatische activiteit.
Ligand-afbraak draagt bij tot beëindiging van het signalisatieproces
1.4. Algemene eigenschappen van ligand-receptor systeem
1.4.1. Classificatie van liganden
Liganden ingedeeld op basis van hun oplosbaarheid en receptor-lokalisatie:
1.4.1.1. Lipofiele hormonen met intracellulaire receptoren:
Veel kleine, lipofiele hormonen:
- Vrij doorheen het plasmamembraan en nucleair membraan diffunderen.
- Intrageren met cytosolische of nucleaire receptoren.
Deze ligand-receptor complexen kunnen rechtstreeks binden op transcriptie-controle CIS-
elementen en zo op directe wijze transcriptiepatronen reguleren
Voorbeelden = steroïden (cortisol, oestradiol, testosteron,…), thyroxine en retinoïne-zuur.
