Samenvatting B - Immunologie (1025GENGE2)

4. Antigeen herkenning, Ag presentatie & MHC:




Ag-herkenning: groter repertoire, per cel (bv Tcel) dezelfde specificiteit (paratoop)

4.1. Patroonherkenning:

oppervlaktereceptoren: dubbele functie
→ gevaarsreceptor of endocytose receptor

intracellulair: geen endocytose receptoren maar wel
capaciteit om Ag te herkennen




PAMPS/alarmines - PRR → is niet antigeenspecifiek (versch. PRR/cel)

endocytose receptoren (C-lectines, scavenger receptoren)
→ doel:
- fagocytose + activatie (monocyten, macrofagen, neutrofielen)
- presentatie Ag peptide in 1e synaps (DC)

gevaar receptoren (TLD, Nod)
→ doel: info doorgeven van pathogeen
- verhoogde expressie MHC2
- verhoogde expressie accessoire moleculen (CD80/CD86)
- cytokine productie (polarisatie naïeve T)
- activatie mestcellen, basofielen, eosinofielen

4.1.1. Herkenning Ag door T-cel:
- indirect: aangeboden via MHC1 of 2 moleculen !!! (presentatie aan 𝛼𝛽-TcR)
→ in presenterende moleculen passen enkel peptiden !!
- andere optie: via CD1 (aan zowel 𝛼𝛽-TcR als 𝛾ઠ-TcR)
→ lipiden
- via TcR/CD3
TcR: specificiteit, CD3: signaaloverdracht

doel: “primen/activeren” van naïeve Th, pTreg en CTL
→ effector & geheugen (moeten op hun beurt ook Ag aangeboden krijgen)
⇒ 1 APC/doelwit kan verschillende T cellen activeren (polyklonaal)
⇒ individualiteit van de IR (via MHC polygenie & polymorfisme)

,polygenie = MHC ‘verhaal’ steunt niet op 1 gen, maar op versch genen
⇒ 12 MHC moleculen samen

polymorfisme = enorm aantal gen-varianten (niemand hetzelfde)

A. algemeen principe APC - CD4+ Th
Ag wordt gefagocyteerd door APC
→ afbraak tot peptide → worden in MHC2 gelegd

⇒ TcR herkent het peptide EN MHC2 molecule
dus bindt aan beide

CD4 speelt geen rol in Ag herkenning !
→ stabiliseert de verbinding, buiten de bindende plaats




B. doelwitcel - CD8+ CTL
⇒ op MHC1 niveau

bovenaan: een somatische cel, besmet met virus
⇒ GEEN fagocytose, gewoon infectie
⇒ als virus binnen is: stelt DNA vrij
⇒ aanmaak viraal eiwit

⇒ virale peptiden worden soms herkent als vreemd
⇒ cel probeert dat af te breken en aan MHC1 te binden
⇒ cyt T-cel herkent dat complex

⇒ CD8 stabiliseert nu de verbinding
⇒ Ag presentatie met gevolg: apoptose van roze cel


6 MHC2 en 6MHC1 moleculen
⇒ aanbieden van versch peptiden zodat meerdere
Tcellen kunnen worden geactiveerd




4.2. Majeure Histocompatibiliteit molecule:
⇒ wordt soms (fout) MHC-antigeen genoemd

WAT:
- membraaneiwitten aanwezig op alle gekernde cellen
- niet op RBC en geslachtscellen
- specifieke functie (Ag presentatie in groef)

, 1. opleiding T cellen
- positieve selectie (communicatie APC - Tcel)
- negatieve selectie (T-cel)
→ inductie tolerantie (zelf)
2. initiëren van T-cel immuunantwoord (vreemd)
→ in sec lymfoïde organen

ONTDEKKING MHC:
mid 50ies: leukocyten agglutinerende AL
→ klopt niet

“antigenen” op leukocyten en andere somatische cellen:
MHC1: somatische cellen
MHC2: leukocyten

1973: verband HLA en ziekte: “Bechterew”
80ies: MHC betrokken in immuunantwoord
- MHC1: CD8 (cyt T)
- MHC2: CD4 (Th)

90ies: intracellulaire proteïneafbraak en transport

elk individu: unieke set aan MHC 1 en 2 moleculen

MHC1:
- somatische (gekernde cellen: CTL)
- APC: activatie CTL

MHC2: APC

elke MHC molecule kan ong 10.000 peptiden
binden


MHC1:




lichtblauw: 𝛼 en donkerblauw: ß2 microglobuline

⇒ 𝛼-keten is opgebouwd uit 3 domeinen = immunoglobuline-domeinen
⇒ 𝛼1 en 𝛼2 vormen een groef: daar past een peptide in → dat deel wordt herkend door TcR
⇒ ß2 microglobuline draagt dus niet bij tot specificiteit / individualiteit / polymorfisme
⇒ groef is gesloten dus lengte van peptiden die er in passen is beperkt

, MHC2:

⇒ groef wordt ook bepaald door ß-keten!
⇒ groef is open dus er passen grotere
peptiden in (12-15 AZ)
⇒ polymorfisme wordt hier dus ook mee
bepaalt door ß-keten




4.2.1. Nomenclatuur MHC:
3 klassen:
- MHC1: 3 loci: HLA A, B, C … isotypen
- MHC2: D regio: HLA D (DP, DQ, DR) isotypen
nieuw:
- LMP1, LMP7: proteasoomcomplex
- TAP1, TAP2: proteïnentransport naar ER, laden MHC1
- DMA, DMB: laden peptiden in MHC2
- MHC3: complement C2, C4 en factor B, TNF

ook:
- ß-21 hydroxylase A en B
- HSP70

4.2.2. Genetica:
⇒ 2 co-dominante allelensets
- materneel, paterneel (co-dominantie)
- korte arm chromosoom 6 (ß2-microglobuline: chromosoom 15)
- diversiteit (individualiteit IR):
- polygenie (versch MHC1 en MHC2)
- polymorfisme (allelische varianten binnen MHC1 en MHC2)
+ overleving soort
- transplantaties

4.3. Antigeenpresentatie:
DOEL: initiatie vh Tcel immuunantwoord en inductie Tcel tolerantie

3 vormen:
- exogene Ag: MHC2 (APC)
→ bacteriën: CD4 Th/Treg antwoord
- exogeen Ag: MHC1 via kruispresentatie (APC)
→ Ag: CD8 CTL antwoord
- endogene Ag: MHC1 (somatische cellen)
→ tumor Ag en virus Ag (na opname via receptor): CD8 CTL antwoord
exogeen: vreemt Ag die door APC wordt aangeboden