Shock en orgaanfalen
Een overzicht van de fysiopathogenese
Vrij zuurstofradicalen
InVrije
heel veel ziekten worden
zuurstofradicalen er rol
spelen een vrijinzuurstofradicalen
veel ziekteprocessengevormd
en kunnen leiden tot uitgebreide weefsel- en celschade.
à zorgt voor lipide peroxidatie
• die zitten vooralbeschadiging
in de celwand
Vrije zuurstofradicalen veroorzaken onder andere:
à Lipideperoxidatie: van celmembranen en organellen.
à •
• geeft membraanaantasting, mitochondrien, .. van nog meer radicalen,
Membraanschade: verstoorde integriteit van cel- en mitochondriële membranen.
Cel- en weefselschade: leidt tot een verhoogde productie
à cel en weefsel beschadiging
-> waardoor een vicieuze cirkel ontstaat.
à gevolg: nog meer vrije radicalen geproduceerd
Wat is een zuurstofradicaal
== onvoldoende
een molecuul van gereduceerde vorm van
zuurstof in een onvoldoende 02
gereduceerde vorm,
met een ongepaard elektron in de buitenste schil. Dit maakt het zeer reactief.
= zeer reactieve moleculen die ontstaan uit zuurstof wanneer deze elektronen opneemt
Onderscheid tussen
• -VrijeVrije radicalen, vb. vrij elektron in watermolecule
radicalen:
-> moleculen met een ongepaard elektron, bv. in een watermolecuul.
• -ROS ROS = reactieve
(Reactive oxygen species (breder)
Oxygen Species):
-> een bredere groep reactieve zuurstofverbindingen, incl radicalen en niet-radicalen.
• -Zuurstofradicalen:
Zuurstofradicalen = vrij elektron in de buitenst baan van een
-> specifieke vrije radicalen waarbij het ongepaarde elektron in zuurstof zit.
molecule
Hoe worden ze gevormd
O2-radicalen hebben
Zuurstofradicalen de spontane
ontstaan spontaanneiging
tijdensgeproduceerd te worden
normale cellulaire MAAR ook omgekeerd: de neiging om
processen,
inmaar
water op
kunnen te gaan!
ook geïnduceerd worden door stress of ontstekingsreacties.
Ze hebben een sterke neiging om elektronen te doneren of te accepteren om een stabielere toestand te bereiken.
→ -> geven/accepteren een
In het lichaam gebeurt dit elektronen om stabielertijdens
dus continu, bijvoorbeeld te worden
de celademhaling, ontsteking en ischemie-reperfusie.
O2 radicaal
à kan een
Typische elktron
stappen vanopnemen
radicalairemet de vorming van een superoxide anion
omzetting:
à
1. nog een elektron maakt het waterstofperoxide
Superoxide-anion (O₂⁻): ontstaat wanneer zuurstofgas een elektron opneemt.
2. Waterstofperoxide (H₂O₂): ontstaat wanneer het superoxide-anion een extra elektron opneemt.
3. nog
à een elktron wordt
Hydroxylradicaal (•OH):een hydroxylradicaal
ontstaat door verdere reductie van waterstofperoxide.
4. Water (H₂O): het eindproduct na opname van een extra elektron, volledig gereduceerd en stabiel.
à met nog een elektron wordt het water
Bekend als
ontsmettingsmiddel
De cascade heeft ook zijtakken
-Waterstofperoxide
Vb. van
Voorbeelden
•
H2O2 m.b.v.
zijtakken MPO (myeloperoxidase) omgezet tot HOCl
(H₂O₂) kan door myeloperoxidase (MPO) worden omgezet tot hypochloriet (HOCl),
- Vb. superoxide-anion
een krachtig oxidatiemiddel kan bindenwerkt.
dat bacteriedodend met NO (krachtigste endogene vasodilatator die geproduceerd
• Superoxide-anion (O₂⁻) kan binden met stikstofoxide (NO),
wordt door
de krachtigste het
endogene endotheel)
vasodilatator en vormt
geproduceerd peroxinitriet
door endotheelcellen,
en zo peroxynitriet (ONOO⁻) vormen, een zeer reactieve en schadelijke verbinding.
, Continu omzetting door enzymen
- Oxidase: zuurstof naar superoxide anion
Oxidase:
- MOP: waterstofperoxide naar HOCl
-> zet zuurstof om in superoxide-anion.
MPO (myeloperoxidase):
-> zet waterstofperoxide om in HOCl.
- Catalase: waterstof peroxide naar water
Catalase:
- SOD: superoxide anion naar waterstofperoxide
-> zet waterstofperoxide om in water en zuurstof,
waardoor toxische effecten worden beperkt.
SOD (superoxide-dismutase):
- L-Arg (semi-essentiële AZ) → via NOS → NO-
-> zet superoxide-anion om in waterstofperoxide.
NOS (nitric oxide synthase):
radicaal → peroxinitrie
-> zet L-arginine (semi-essentiële aminozuur) om in stikstofoxide (NO),
- NADP oxidase = enzyme voor interactie met
dat kan reageren met superoxide tot peroxynitriet.
NADPH-oxidase:
-> enzym dat zuurstofradicalen produceert via interactie met NADPH en O2
zuurstofradicalen tot vorming van NADP
in veel orgaansystemen,
zijn aanwezig in veelweefsels
Functionele betekenis
• à Deze enzymen en cellen
orgaansystemen, zijnenalcellen,
weefsels deze
zodat vrije radicalen snel kunnen worden omgezet naar stabielere vormen.
• enzymen aanwezig
Het doel van voor omzetting!
deze omzettingen is enerzijds het beperken van celschade
en anderzijds het ondersteunen van immuunfuncties,
omzettingdoor
àbijvoorbeeld naar zo veelradicalen
bactericide mogelijk stabiele vormen
te vormen.
Wat doen zuurstofradicalen
O2 radicalen
Vrije kunnen zowat
zuurstofradicalen alles beschadigen:
(O₂-radicalen) DNA, lipiden en eiwitten!
zijn zeer reactief
HOE? →
en kunnen relatief universele
vrijwel manier
alle celcomponenten beschadigen, waaronder DNA, lipiden en eiwitten.
De schade vindt plaats via relatief universele mechanismen:
- Lipide peroxidatie
o Met vorming van lipiden peroxiden
1. Lipideperoxidatie
•
o Membraanwand: bestaat uit lipiden (o.a. fosfolipiden) & relatieve vloeibaarheid bepaalt de
Radicalen reageren met lipiden in celmembranen,
met de vorming van lipidenperoxiden.
• Celmembranen permeabiliteit
bestaan uit fosfolipiden, waarvan
de relatieve vloeibaarheid mede de permeabiliteit bepaalt.
• Gevolg: de Gevolg: permeabiliteit
o permeabiliteit van de cel
van de cel verandert,
waardoor ionen en water kunnen lekken
verandert door
en cel- en organellenschade lipiden peroxidatie → lek
ontstaat.
- Proteïne beschadiging
2. Proteïneschade
• Vooral enzymen zijn kwetsbaar voor oxidatieve schade.
• o Vnl.enzymen
Gevolg: enzymatische activiteit wordt veranderd of geremd,
wat metabole en signaalroutes kan verstoren.
o Gevolg:enzymatischeactiviteitverandert.
• -Vrije DNA-beschadiging
3. DNA-schade
zuurstofradicalen kunnen directe schade
• Bij elkniet
proces
aan het DNA veroorzaken.
o speelt
Deze schade alleen van
een veroudering een rol
rol bij acute ziekten,
van O2 radicalen!
maar ook bij verouderingsprocessen.
vetten in het membraan worden geoxideerd, waardoor het membraan zijn structuur
en functie verliest. Dit verhoogt de permeabiliteit van het membraan, wat leidt tot
een vicieuze cirkel: meer schade → meer radicalen → nog meer schade.
In acute situaties zwellen cellen op, omdat door de beschadigde membraan meer
ionen en water de cel binnendringen door osmotische krachten.
NO = stikstofoxide = geen klassieke ROS, maar wel een zeer reactief gas
Functies
Stikstofoxide is een klein, reactief molecuul met diverse fysiologische functies:
- Endogene vasodilatator uit ons endotheel
• Endogene vasodilatator:
- geproduceerd
-> neurotransmitter
• Neurotransmitter:
in CZS
door endotheelcellen, reguleert vasculaire tonus.
- functioneert
-> Ook antibacterieel
in het centrale
Kanzenuwstelsel.
in de macrofagen geïnduceerd worden
• Antibacterieel:
- draagt
-> Zorgtbijvoor
aan deinhibitie van de
immuunrespons vanplaatjes agreggatie
macrofagen en andere immuuncellen.
• Inhibitie van plaatjesaggregatie:
-> remt trombocytenactivatie en bevordert circulatie.
Arginine wordt
Synthese en door NO-synthase thv het endotheel omgezet naar
omzetting
NO,aanwezig
maar ook induceerbaar(constitutief)
in bv macrofagen
• NO wordt gevormd uit L-arginine door het enzym NO-synthase,
in endotheelcellen
à wordt gebonden met nitrietzoals
en induceerbaar in immuuncellen en nitraat
macrofagen.
• In het plasma kan NO worden omgezet in nitriet en nitraat.
• samen
à Samen metmet tyrosine
tyrosine (= leiden
kan NO peroxinitriet) naarvan
tot de vorming nitrotirosine
peroxynitriet,omgezet
dat vervolgens tyrosineresiduen kan nitreren tot nitrotyrosine,
een marker van oxidatieve stress.
, Ischemie en reperfusie
Ischemie
Ischemie is=een
eenverminderde
verminderde doorbloeding
doorbloeding van organen
van organen en weefsels
en weefsels, waardoor onvoldoende zuurstof beschikbaar is.
Hierdoor stopt de aerobe ATP-productie en treedt afbraak van energierijke nucleotiden op:
à Ischemie geeft een afbraak van ATP tot hypoxanthine:
ATP à AMP à adenosine à inosine à hypoxanthine
Reperfusie
Reperfusie = herstel van de bloedstroom naar weefsels in het lichaam, wanneer de bloedstroom eerst
= het herstel van de bloedstroom naar ischemische weefsels, bijvoorbeeld door ontknellen of vochttoediening.
verminderd of zelfs afwezig was
à hoe?dit
Hoewel Door been te ontknellen,
noodzakelijk vocht toe
is, kan reperfusie te dienen,
op zichzelf …
weefselschade veroorzaken:
• Het terugbrengen van zuurstof naar weefsels met hoge hypoxanthine- en xanthine-oxidaseconcentraties
à reperfusie op zichzelf
leidt tot massale is ook
productie schadelijk
van vrije zuurstofradicalen (O₂⁻, •OH).
• er
à Ditgaat een heeleen
veroorzaakt metabool proces
tweede fase van aan de gang
celschade, waar een
bovenop aantaldoor
de schade enzymen in tussen tijdens
zuurstoftekort komenischemie.
2 enzymen heel belangrijk
- Xanthine omgezet via xanthine dehydrogenase naar NADH en urinezuur
- Xanthine wordt ook door xanthine oxidase omgezet naar superoxide anion en urinezuur
-> bij aanwezigheid van O₂
• Door het zuurstoftekort kan xanthine oxidase
hypoxanthine niet omzetten, waardoor hypoxanthine zich ophoopt.
↳superoxideaniar • Bij inflammatie kan de activiteit van xanthine dehydrogenase toenemen
02 en worden gedegradeerd naar xanthine oxidase,
dat tijdens reperfusie zuurstof nodig heeft om radicalen te vormen.
• Dit leidt tot een verhoogd potentieel voor oxidatieve schade bij reperfusie.
Wat gebeurt er bij ischemie?
Wat gebeurd er bij ischemie?
Tijdens ischemie is de zuurstoftoevoer naar weefsels onvoldoende,
Er is te weinig O2 aanxwezig
waardoor aerobe ATP-productie stopt en alleen nog afbraak van bestaande
energievoorraad mogelijk is:
1. à geen ATPATPaanmaak
ATP-afbraak: meer,
-> ADP -> AMP alleen->nog
-> Adenosine afbraak
Inosine -> Hypoxanthine
à meer ADP en AMP
2. Accumuleert hypoxanthine:
à•
AMP degradeert tot hypoxanthine
Normaal wordt hypoxanthine door xanthine oxidase omgezet,
maar dit enzym heeft zuurstof nodig.
à accumulatie
•
is mogelijk omdat xanthine oxidase O2
Bij ischemie wordt deze omzetting geblokkeerd,
waardoor hypoxanthine zich ophoopt.
vereist en het dus niet wordt omgezet
3. Verhoogde xanthine-oxidaseactiviteit bij inflammatie:
à•
erBlootstelling
is veel hypoxanthine
(bijvoorbeeld
aan inflammatoire mediatoren
cytokines) stimuleert xanthine dehydrogenase,
bij zuurstoftekort (=ischemie) stapelt hypoxanthine zich op,
en zodra er opnieuw zuurstof beschikbaar is, zet xanthine-
dat kan worden omgezet in xanthine oxidase. oxidase dit om waarbij grote hoeveelheden ROS vrijkomen.
• Hierdoor is er bij reperfusie
Bovendien bij inflammatie
een verhoogd potentieel voor oxidatieve schade.
Als het
àgebeurt
Wat er weefsel aan inflammatoire
bij reperfusie? mediatoren wordt bloodgesteld bv cytokines
Bijà meer activiteit
reperfusie van xanthine
stroomt zuurstof dehydrogenase
weer naar het weefsel.
In aanwezigheid van hoge concentraties hypoxanthine en xanthine oxidase
à wordt
worden ook omgezet
grote hoeveelheden in zuurstofradicalen
vrije xanthine oxidase wat O2 nodig heeft om radicalen te vormen
geproduceerd:
• Deze radicalen veroorzaken een tweede fase van celschade, bovenop de initiële schade door zuurstoftekort tijdens ischemie.
à er is dus ook veel xanthine oxidase
• Het resultaat is oxidatieve schade aan celmembranen, enzymen en DNA, wat bijdraagt aan orgaandisfunctie.
Wat bij reperfusie?
Samengevat:
Ischemie
-> Er wordt terug
veroorzaakt O2 aangevoerd
energiegebrek en ophoping van hypoxanthine
à door hoge hypoxanthine en hoge xanthine oxidase
reperfusie
-> wordt
door deerinteractie
vele omgezet naar zuurstofradicalen
met xanthine oxidase
leidtdetot massale productie van zuurstofradicalen
en 2
à vorm van
secundaire beschadiging (eerste is door het
celschade O2
tekort)
Natuurlijke bescherming tegen radicalen
in ons lichaam veel antioxidantia en anti-oxidatieve
enzymen die continu proberen de schadelijke O2
radicalen om te zetten in minder schadelijke stoffen
(vb. water, waterstofperoxide)
, Antioxidantia neutraliseren ROS door zelf
elektronen af te staan zonder instabiel te worden
(202- 02 Hc02)
+
(02 M202- 2H 0 02)
+
,
+
(02+ M202- 2Hc0 + GSSG)
Omdat het lichaam continu wordt blootgesteld aan zuurstofradicalen,
Vitamine
bestaan erCantioxidatieve
is een goedeverdedigingsmechanismen.
antioxidant:
Antioxidantia en enzymen zijn essentieel om oxidatieve schade te beperken en cellen functioneel te houden.
- Ascorbaat is de "eerstelijns" in water oplosbare antioxidant
- Ascorbaatradicaal,
• Wateroplosbare gevormd door het afschrikken van krachtigere oxidanten, is niet reactief
antioxidanten:
-> vitamine C (ascorbaat) vangt vrije radicalen af en vormt het relatief onreactieve ascorbaatradicaal.
- Vitamineantioxidanten:
• Vetoplosbare C regenereert
- vitamine
-> vitamine E (synergetische
E werkt synergetisch werking)
met vitamine C om membranen te beschermen.
• Ijzer:
-> aanwezig in inflammatie, kan radicalen binden en stabiliseren,
Ijzer (Fe2+ ) zit vaak in
maar elimineert inflammatie (•OH) minder effectief
hydroxylradicalen
à gaat ook de verschillende niveaus van radicalen laag houden
• Enzymatische bescherming:
à maar zorgt niet enzymen
-> antioxidatieve zo goed zoals
voor eliminatie van het OH-
superoxide-dismutase ion catalase en glutathionperoxidase
(SOD),
zetten schadelijke zuurstofradicalen om in minder reactieve stoffen zoals water en waterstofperoxide.
Te kennen
- Welke zuurstofradicalen
- Wat ze beschadigen
- Theorie van xanthine oxidase & hypoxanthine (ischemie reperfusie)
- Anti-oxidantia
Necrose en apoptose
Afsterven van cellen
Cellen gaan heel veel dood
à je hebt
Cellen geprogrammeerde
kunnen celdood
op verschillende = apoptose
manieren afsterven. Cellen worden voortdurend blootgesteld aan
veranderingen in hun omgeving. In eerste instantie
à niet geprogrammeerde = necrose bv door te weinig
Het type celdood bepaalt:
-> de oorzaak
reageren ze hierop met een adaptieve respons.
Wanneer de schadelijke prikkel aanhoudt of te
ernstig is, ontstaat celbeschadiging, wat kan leiden
zuurstof in de perifere weefsels
-> het mechanisme tot ziekte of celdood.
Celdood kan plaatsvinden via apoptose of necrose
-> de gevolgen voor omliggende weefsels
Waarom fosfaat in IV infuus
Fosfaat
Fosfaat isnodig voor
essentieel deATP-productie.
voor aanmaak van ATP (en voor het bot en voor zie verder)
Zonder voldoende fosfaat kan de cel geen energie aanmaken, wat kan leiden tot necrose.
à anders geen energie in en
Het is ook belangrijk voor botten deandere
cel enmetabole
wordtprocessen.
die necrotisch
Bij patiënten met shock of fosfaatverlies ondersteunt IV-toediening de celenergie en weefselbescherming.
Necrose
== pathologische vorm
een pathologische vormvan
van celdood door
celdood die extreme
optreedt door variantie onderzoals
extreme stress, fysiologische condities
zuurstoftekort (daling van ATP)
of ATP-deficiëntie.
à traget is hier is meestal de membraan en het DNA
Het treedt op wanneer fysiologische processen falen en energievoorziening onvoldoende is.
Gevolgen van necrose: eigenlijk van ATP daling
• -ATP-daling
Permeabiliteit van het
leidt tot falen vanmembraan
ionenpompenverminderd
in het celmembraan,
waardoor de cel zwelt en membraanpermeabiliteit toeneemt.
à gevolg is dat de cellen gaan zwellen
à we
• Anaerobe patiënten
glycolyse met
neemt shock
toe,
functioneren, wat leidt tot acidose.
omdatende orgaanfalen veel
Krebcyclus niet kan
vocht geven om oa de perfusie en de bloeddruk te
• Eiwitsynthese stopt, waardoor metabole processen stilvallen.
herstellen (want het vocht verschuift naar in de
cellen)
• Beschadiging van het membraan veroorzaakt vrijstelling van
enzymen, wat omliggende weefsels kan beschadigen.
- Meer anaerobe glycolyse want de krebcyclus kan
• De celstructuur wordt rommelig en de inhoud lekt uit,
wat niet werken à acidose
een inflammatoire reactie veroorzaakt.
- Minder proteine synthese waardoor alle metabole
• processen
Klinische relevantie:
Fosfaat worden
in intraveneuze stilgelegd
vloeistoffen is essentieel voor ATP-synthese;
- tekort
een Membraanbeschadinging
kan necrose bevorderen. zorgt ervoor dat bepaalde
• enzymen
Bij acute vrij komen
orgaandisfunctie en shock kan necrose zwelling veroorzaken,
waardoor organen bij autopsie zwaarder wegen dan normaal.
• Bij chronisch orgaanfalen kan het orgaan juist geschrrompen zijn door
langdurige necrose.
Apoptose = gecontroleerd, ATP-afhankelijk, geen ontsteking, losse individuele cellen
Necrose = ongecontroleerd, ATP-onafhankelijk, mét ontsteking, grote aaneengesloten gebieden
Een overzicht van de fysiopathogenese
Vrij zuurstofradicalen
InVrije
heel veel ziekten worden
zuurstofradicalen er rol
spelen een vrijinzuurstofradicalen
veel ziekteprocessengevormd
en kunnen leiden tot uitgebreide weefsel- en celschade.
à zorgt voor lipide peroxidatie
• die zitten vooralbeschadiging
in de celwand
Vrije zuurstofradicalen veroorzaken onder andere:
à Lipideperoxidatie: van celmembranen en organellen.
à •
• geeft membraanaantasting, mitochondrien, .. van nog meer radicalen,
Membraanschade: verstoorde integriteit van cel- en mitochondriële membranen.
Cel- en weefselschade: leidt tot een verhoogde productie
à cel en weefsel beschadiging
-> waardoor een vicieuze cirkel ontstaat.
à gevolg: nog meer vrije radicalen geproduceerd
Wat is een zuurstofradicaal
== onvoldoende
een molecuul van gereduceerde vorm van
zuurstof in een onvoldoende 02
gereduceerde vorm,
met een ongepaard elektron in de buitenste schil. Dit maakt het zeer reactief.
= zeer reactieve moleculen die ontstaan uit zuurstof wanneer deze elektronen opneemt
Onderscheid tussen
• -VrijeVrije radicalen, vb. vrij elektron in watermolecule
radicalen:
-> moleculen met een ongepaard elektron, bv. in een watermolecuul.
• -ROS ROS = reactieve
(Reactive oxygen species (breder)
Oxygen Species):
-> een bredere groep reactieve zuurstofverbindingen, incl radicalen en niet-radicalen.
• -Zuurstofradicalen:
Zuurstofradicalen = vrij elektron in de buitenst baan van een
-> specifieke vrije radicalen waarbij het ongepaarde elektron in zuurstof zit.
molecule
Hoe worden ze gevormd
O2-radicalen hebben
Zuurstofradicalen de spontane
ontstaan spontaanneiging
tijdensgeproduceerd te worden
normale cellulaire MAAR ook omgekeerd: de neiging om
processen,
inmaar
water op
kunnen te gaan!
ook geïnduceerd worden door stress of ontstekingsreacties.
Ze hebben een sterke neiging om elektronen te doneren of te accepteren om een stabielere toestand te bereiken.
→ -> geven/accepteren een
In het lichaam gebeurt dit elektronen om stabielertijdens
dus continu, bijvoorbeeld te worden
de celademhaling, ontsteking en ischemie-reperfusie.
O2 radicaal
à kan een
Typische elktron
stappen vanopnemen
radicalairemet de vorming van een superoxide anion
omzetting:
à
1. nog een elektron maakt het waterstofperoxide
Superoxide-anion (O₂⁻): ontstaat wanneer zuurstofgas een elektron opneemt.
2. Waterstofperoxide (H₂O₂): ontstaat wanneer het superoxide-anion een extra elektron opneemt.
3. nog
à een elktron wordt
Hydroxylradicaal (•OH):een hydroxylradicaal
ontstaat door verdere reductie van waterstofperoxide.
4. Water (H₂O): het eindproduct na opname van een extra elektron, volledig gereduceerd en stabiel.
à met nog een elektron wordt het water
Bekend als
ontsmettingsmiddel
De cascade heeft ook zijtakken
-Waterstofperoxide
Vb. van
Voorbeelden
•
H2O2 m.b.v.
zijtakken MPO (myeloperoxidase) omgezet tot HOCl
(H₂O₂) kan door myeloperoxidase (MPO) worden omgezet tot hypochloriet (HOCl),
- Vb. superoxide-anion
een krachtig oxidatiemiddel kan bindenwerkt.
dat bacteriedodend met NO (krachtigste endogene vasodilatator die geproduceerd
• Superoxide-anion (O₂⁻) kan binden met stikstofoxide (NO),
wordt door
de krachtigste het
endogene endotheel)
vasodilatator en vormt
geproduceerd peroxinitriet
door endotheelcellen,
en zo peroxynitriet (ONOO⁻) vormen, een zeer reactieve en schadelijke verbinding.
, Continu omzetting door enzymen
- Oxidase: zuurstof naar superoxide anion
Oxidase:
- MOP: waterstofperoxide naar HOCl
-> zet zuurstof om in superoxide-anion.
MPO (myeloperoxidase):
-> zet waterstofperoxide om in HOCl.
- Catalase: waterstof peroxide naar water
Catalase:
- SOD: superoxide anion naar waterstofperoxide
-> zet waterstofperoxide om in water en zuurstof,
waardoor toxische effecten worden beperkt.
SOD (superoxide-dismutase):
- L-Arg (semi-essentiële AZ) → via NOS → NO-
-> zet superoxide-anion om in waterstofperoxide.
NOS (nitric oxide synthase):
radicaal → peroxinitrie
-> zet L-arginine (semi-essentiële aminozuur) om in stikstofoxide (NO),
- NADP oxidase = enzyme voor interactie met
dat kan reageren met superoxide tot peroxynitriet.
NADPH-oxidase:
-> enzym dat zuurstofradicalen produceert via interactie met NADPH en O2
zuurstofradicalen tot vorming van NADP
in veel orgaansystemen,
zijn aanwezig in veelweefsels
Functionele betekenis
• à Deze enzymen en cellen
orgaansystemen, zijnenalcellen,
weefsels deze
zodat vrije radicalen snel kunnen worden omgezet naar stabielere vormen.
• enzymen aanwezig
Het doel van voor omzetting!
deze omzettingen is enerzijds het beperken van celschade
en anderzijds het ondersteunen van immuunfuncties,
omzettingdoor
àbijvoorbeeld naar zo veelradicalen
bactericide mogelijk stabiele vormen
te vormen.
Wat doen zuurstofradicalen
O2 radicalen
Vrije kunnen zowat
zuurstofradicalen alles beschadigen:
(O₂-radicalen) DNA, lipiden en eiwitten!
zijn zeer reactief
HOE? →
en kunnen relatief universele
vrijwel manier
alle celcomponenten beschadigen, waaronder DNA, lipiden en eiwitten.
De schade vindt plaats via relatief universele mechanismen:
- Lipide peroxidatie
o Met vorming van lipiden peroxiden
1. Lipideperoxidatie
•
o Membraanwand: bestaat uit lipiden (o.a. fosfolipiden) & relatieve vloeibaarheid bepaalt de
Radicalen reageren met lipiden in celmembranen,
met de vorming van lipidenperoxiden.
• Celmembranen permeabiliteit
bestaan uit fosfolipiden, waarvan
de relatieve vloeibaarheid mede de permeabiliteit bepaalt.
• Gevolg: de Gevolg: permeabiliteit
o permeabiliteit van de cel
van de cel verandert,
waardoor ionen en water kunnen lekken
verandert door
en cel- en organellenschade lipiden peroxidatie → lek
ontstaat.
- Proteïne beschadiging
2. Proteïneschade
• Vooral enzymen zijn kwetsbaar voor oxidatieve schade.
• o Vnl.enzymen
Gevolg: enzymatische activiteit wordt veranderd of geremd,
wat metabole en signaalroutes kan verstoren.
o Gevolg:enzymatischeactiviteitverandert.
• -Vrije DNA-beschadiging
3. DNA-schade
zuurstofradicalen kunnen directe schade
• Bij elkniet
proces
aan het DNA veroorzaken.
o speelt
Deze schade alleen van
een veroudering een rol
rol bij acute ziekten,
van O2 radicalen!
maar ook bij verouderingsprocessen.
vetten in het membraan worden geoxideerd, waardoor het membraan zijn structuur
en functie verliest. Dit verhoogt de permeabiliteit van het membraan, wat leidt tot
een vicieuze cirkel: meer schade → meer radicalen → nog meer schade.
In acute situaties zwellen cellen op, omdat door de beschadigde membraan meer
ionen en water de cel binnendringen door osmotische krachten.
NO = stikstofoxide = geen klassieke ROS, maar wel een zeer reactief gas
Functies
Stikstofoxide is een klein, reactief molecuul met diverse fysiologische functies:
- Endogene vasodilatator uit ons endotheel
• Endogene vasodilatator:
- geproduceerd
-> neurotransmitter
• Neurotransmitter:
in CZS
door endotheelcellen, reguleert vasculaire tonus.
- functioneert
-> Ook antibacterieel
in het centrale
Kanzenuwstelsel.
in de macrofagen geïnduceerd worden
• Antibacterieel:
- draagt
-> Zorgtbijvoor
aan deinhibitie van de
immuunrespons vanplaatjes agreggatie
macrofagen en andere immuuncellen.
• Inhibitie van plaatjesaggregatie:
-> remt trombocytenactivatie en bevordert circulatie.
Arginine wordt
Synthese en door NO-synthase thv het endotheel omgezet naar
omzetting
NO,aanwezig
maar ook induceerbaar(constitutief)
in bv macrofagen
• NO wordt gevormd uit L-arginine door het enzym NO-synthase,
in endotheelcellen
à wordt gebonden met nitrietzoals
en induceerbaar in immuuncellen en nitraat
macrofagen.
• In het plasma kan NO worden omgezet in nitriet en nitraat.
• samen
à Samen metmet tyrosine
tyrosine (= leiden
kan NO peroxinitriet) naarvan
tot de vorming nitrotirosine
peroxynitriet,omgezet
dat vervolgens tyrosineresiduen kan nitreren tot nitrotyrosine,
een marker van oxidatieve stress.
, Ischemie en reperfusie
Ischemie
Ischemie is=een
eenverminderde
verminderde doorbloeding
doorbloeding van organen
van organen en weefsels
en weefsels, waardoor onvoldoende zuurstof beschikbaar is.
Hierdoor stopt de aerobe ATP-productie en treedt afbraak van energierijke nucleotiden op:
à Ischemie geeft een afbraak van ATP tot hypoxanthine:
ATP à AMP à adenosine à inosine à hypoxanthine
Reperfusie
Reperfusie = herstel van de bloedstroom naar weefsels in het lichaam, wanneer de bloedstroom eerst
= het herstel van de bloedstroom naar ischemische weefsels, bijvoorbeeld door ontknellen of vochttoediening.
verminderd of zelfs afwezig was
à hoe?dit
Hoewel Door been te ontknellen,
noodzakelijk vocht toe
is, kan reperfusie te dienen,
op zichzelf …
weefselschade veroorzaken:
• Het terugbrengen van zuurstof naar weefsels met hoge hypoxanthine- en xanthine-oxidaseconcentraties
à reperfusie op zichzelf
leidt tot massale is ook
productie schadelijk
van vrije zuurstofradicalen (O₂⁻, •OH).
• er
à Ditgaat een heeleen
veroorzaakt metabool proces
tweede fase van aan de gang
celschade, waar een
bovenop aantaldoor
de schade enzymen in tussen tijdens
zuurstoftekort komenischemie.
2 enzymen heel belangrijk
- Xanthine omgezet via xanthine dehydrogenase naar NADH en urinezuur
- Xanthine wordt ook door xanthine oxidase omgezet naar superoxide anion en urinezuur
-> bij aanwezigheid van O₂
• Door het zuurstoftekort kan xanthine oxidase
hypoxanthine niet omzetten, waardoor hypoxanthine zich ophoopt.
↳superoxideaniar • Bij inflammatie kan de activiteit van xanthine dehydrogenase toenemen
02 en worden gedegradeerd naar xanthine oxidase,
dat tijdens reperfusie zuurstof nodig heeft om radicalen te vormen.
• Dit leidt tot een verhoogd potentieel voor oxidatieve schade bij reperfusie.
Wat gebeurt er bij ischemie?
Wat gebeurd er bij ischemie?
Tijdens ischemie is de zuurstoftoevoer naar weefsels onvoldoende,
Er is te weinig O2 aanxwezig
waardoor aerobe ATP-productie stopt en alleen nog afbraak van bestaande
energievoorraad mogelijk is:
1. à geen ATPATPaanmaak
ATP-afbraak: meer,
-> ADP -> AMP alleen->nog
-> Adenosine afbraak
Inosine -> Hypoxanthine
à meer ADP en AMP
2. Accumuleert hypoxanthine:
à•
AMP degradeert tot hypoxanthine
Normaal wordt hypoxanthine door xanthine oxidase omgezet,
maar dit enzym heeft zuurstof nodig.
à accumulatie
•
is mogelijk omdat xanthine oxidase O2
Bij ischemie wordt deze omzetting geblokkeerd,
waardoor hypoxanthine zich ophoopt.
vereist en het dus niet wordt omgezet
3. Verhoogde xanthine-oxidaseactiviteit bij inflammatie:
à•
erBlootstelling
is veel hypoxanthine
(bijvoorbeeld
aan inflammatoire mediatoren
cytokines) stimuleert xanthine dehydrogenase,
bij zuurstoftekort (=ischemie) stapelt hypoxanthine zich op,
en zodra er opnieuw zuurstof beschikbaar is, zet xanthine-
dat kan worden omgezet in xanthine oxidase. oxidase dit om waarbij grote hoeveelheden ROS vrijkomen.
• Hierdoor is er bij reperfusie
Bovendien bij inflammatie
een verhoogd potentieel voor oxidatieve schade.
Als het
àgebeurt
Wat er weefsel aan inflammatoire
bij reperfusie? mediatoren wordt bloodgesteld bv cytokines
Bijà meer activiteit
reperfusie van xanthine
stroomt zuurstof dehydrogenase
weer naar het weefsel.
In aanwezigheid van hoge concentraties hypoxanthine en xanthine oxidase
à wordt
worden ook omgezet
grote hoeveelheden in zuurstofradicalen
vrije xanthine oxidase wat O2 nodig heeft om radicalen te vormen
geproduceerd:
• Deze radicalen veroorzaken een tweede fase van celschade, bovenop de initiële schade door zuurstoftekort tijdens ischemie.
à er is dus ook veel xanthine oxidase
• Het resultaat is oxidatieve schade aan celmembranen, enzymen en DNA, wat bijdraagt aan orgaandisfunctie.
Wat bij reperfusie?
Samengevat:
Ischemie
-> Er wordt terug
veroorzaakt O2 aangevoerd
energiegebrek en ophoping van hypoxanthine
à door hoge hypoxanthine en hoge xanthine oxidase
reperfusie
-> wordt
door deerinteractie
vele omgezet naar zuurstofradicalen
met xanthine oxidase
leidtdetot massale productie van zuurstofradicalen
en 2
à vorm van
secundaire beschadiging (eerste is door het
celschade O2
tekort)
Natuurlijke bescherming tegen radicalen
in ons lichaam veel antioxidantia en anti-oxidatieve
enzymen die continu proberen de schadelijke O2
radicalen om te zetten in minder schadelijke stoffen
(vb. water, waterstofperoxide)
, Antioxidantia neutraliseren ROS door zelf
elektronen af te staan zonder instabiel te worden
(202- 02 Hc02)
+
(02 M202- 2H 0 02)
+
,
+
(02+ M202- 2Hc0 + GSSG)
Omdat het lichaam continu wordt blootgesteld aan zuurstofradicalen,
Vitamine
bestaan erCantioxidatieve
is een goedeverdedigingsmechanismen.
antioxidant:
Antioxidantia en enzymen zijn essentieel om oxidatieve schade te beperken en cellen functioneel te houden.
- Ascorbaat is de "eerstelijns" in water oplosbare antioxidant
- Ascorbaatradicaal,
• Wateroplosbare gevormd door het afschrikken van krachtigere oxidanten, is niet reactief
antioxidanten:
-> vitamine C (ascorbaat) vangt vrije radicalen af en vormt het relatief onreactieve ascorbaatradicaal.
- Vitamineantioxidanten:
• Vetoplosbare C regenereert
- vitamine
-> vitamine E (synergetische
E werkt synergetisch werking)
met vitamine C om membranen te beschermen.
• Ijzer:
-> aanwezig in inflammatie, kan radicalen binden en stabiliseren,
Ijzer (Fe2+ ) zit vaak in
maar elimineert inflammatie (•OH) minder effectief
hydroxylradicalen
à gaat ook de verschillende niveaus van radicalen laag houden
• Enzymatische bescherming:
à maar zorgt niet enzymen
-> antioxidatieve zo goed zoals
voor eliminatie van het OH-
superoxide-dismutase ion catalase en glutathionperoxidase
(SOD),
zetten schadelijke zuurstofradicalen om in minder reactieve stoffen zoals water en waterstofperoxide.
Te kennen
- Welke zuurstofradicalen
- Wat ze beschadigen
- Theorie van xanthine oxidase & hypoxanthine (ischemie reperfusie)
- Anti-oxidantia
Necrose en apoptose
Afsterven van cellen
Cellen gaan heel veel dood
à je hebt
Cellen geprogrammeerde
kunnen celdood
op verschillende = apoptose
manieren afsterven. Cellen worden voortdurend blootgesteld aan
veranderingen in hun omgeving. In eerste instantie
à niet geprogrammeerde = necrose bv door te weinig
Het type celdood bepaalt:
-> de oorzaak
reageren ze hierop met een adaptieve respons.
Wanneer de schadelijke prikkel aanhoudt of te
ernstig is, ontstaat celbeschadiging, wat kan leiden
zuurstof in de perifere weefsels
-> het mechanisme tot ziekte of celdood.
Celdood kan plaatsvinden via apoptose of necrose
-> de gevolgen voor omliggende weefsels
Waarom fosfaat in IV infuus
Fosfaat
Fosfaat isnodig voor
essentieel deATP-productie.
voor aanmaak van ATP (en voor het bot en voor zie verder)
Zonder voldoende fosfaat kan de cel geen energie aanmaken, wat kan leiden tot necrose.
à anders geen energie in en
Het is ook belangrijk voor botten deandere
cel enmetabole
wordtprocessen.
die necrotisch
Bij patiënten met shock of fosfaatverlies ondersteunt IV-toediening de celenergie en weefselbescherming.
Necrose
== pathologische vorm
een pathologische vormvan
van celdood door
celdood die extreme
optreedt door variantie onderzoals
extreme stress, fysiologische condities
zuurstoftekort (daling van ATP)
of ATP-deficiëntie.
à traget is hier is meestal de membraan en het DNA
Het treedt op wanneer fysiologische processen falen en energievoorziening onvoldoende is.
Gevolgen van necrose: eigenlijk van ATP daling
• -ATP-daling
Permeabiliteit van het
leidt tot falen vanmembraan
ionenpompenverminderd
in het celmembraan,
waardoor de cel zwelt en membraanpermeabiliteit toeneemt.
à gevolg is dat de cellen gaan zwellen
à we
• Anaerobe patiënten
glycolyse met
neemt shock
toe,
functioneren, wat leidt tot acidose.
omdatende orgaanfalen veel
Krebcyclus niet kan
vocht geven om oa de perfusie en de bloeddruk te
• Eiwitsynthese stopt, waardoor metabole processen stilvallen.
herstellen (want het vocht verschuift naar in de
cellen)
• Beschadiging van het membraan veroorzaakt vrijstelling van
enzymen, wat omliggende weefsels kan beschadigen.
- Meer anaerobe glycolyse want de krebcyclus kan
• De celstructuur wordt rommelig en de inhoud lekt uit,
wat niet werken à acidose
een inflammatoire reactie veroorzaakt.
- Minder proteine synthese waardoor alle metabole
• processen
Klinische relevantie:
Fosfaat worden
in intraveneuze stilgelegd
vloeistoffen is essentieel voor ATP-synthese;
- tekort
een Membraanbeschadinging
kan necrose bevorderen. zorgt ervoor dat bepaalde
• enzymen
Bij acute vrij komen
orgaandisfunctie en shock kan necrose zwelling veroorzaken,
waardoor organen bij autopsie zwaarder wegen dan normaal.
• Bij chronisch orgaanfalen kan het orgaan juist geschrrompen zijn door
langdurige necrose.
Apoptose = gecontroleerd, ATP-afhankelijk, geen ontsteking, losse individuele cellen
Necrose = ongecontroleerd, ATP-onafhankelijk, mét ontsteking, grote aaneengesloten gebieden
