Item 45 | SPÉCIFICITÉS DES MALADIES GÉNÉTIQUES
MALADIES GENETIQUES
TRISOMIE 21 = SYNDROME DE DOWN = SYNDROME DE DOWN
1 f?tus / 700 - 1 naissance / 2000
Seul FDR connu : âge maternel ( à 20 ans , à 30 ans, à 35 ans, à 40 ans, à 45 ans )
Liée à la p résence d'un chromosome 21
Risque pour une femme trisomique d'avoir un enfant trisomique : 1/3
surnuméraire ( trisomie 21 libre ) sur transmission
1 ère cause génétique de déficience intellectuelle
( 90% ) par la mère
Espérance de vie > 50 ans ( ~ 60 ans)
Confirmation diagnostic : caryotype sanguin
CLINIQUE
Aucun signe pathognomonique : seule l'hypotonie marquée est quasi constante mais non spécifique
Triade phénotypique de toute maladie génétique : DYSMORPHIE + MALFORMATIONS + RETARD PSYCHOMOTEUR
Dysmorphie Autres signes externes Malformations Retard psychomoteur
Accumulation chez un même individu de particularités
morphologiques non spécifiques Retard statural (- 2DS )
Malformations cardiaques Retard des acquisitions
Microcéphalie : environ - 2DS Mains trapues avec doigts (50%) : canal psychomotrices, retard
Occiput plat, nuque courte et large (excès de peau courts et hyperlaxes atrioventriculaire ( CAV : de langage marqué
en période néonatale) Clinodactylie 5 ème doigt liée à 50% ) ; tétralogie de Fallot ; Déficit cognitif variable :
Visage rond et plat une brachymésophalangie communication QI moyen = 45 , variation
Petites oreilles rondes mal ourlées (phalange P2 courte) interventriculaire (CIV), entre 25 et 80
Hypertélorisme ( distance excessive entre les orbites ) Pli palmaire transverse unique communication Lecture et écriture
Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, ( 2/3 des trisomiques, 1% pop ) interauriculaire (CIA) possibles 2/3 des cas
épicanthus ( paupière sup recouvrant canthus interne ) Pieds larges et courts , espace Malformations digestives : FDR d'autisme (
3% )
Nez court ( hypoplasie OPN ), ensellure nasale plate marqué entre l'hallux et le 2 ème atrésie duodénale ( 10%) ; Alzheimer constant >
orteil ( signe de la sandale ) imperforation anale ; sténose duodénal sténose duodénal 50 ans (
Petite bouche tenue ouverte ( sur hypotonie ) régression et signes
Langue protruse : impression de macroglossie Peau sèche maladie Hirschsprung (1%) démentiels )
Mâchoire inférieure devenant prognathe
COMPLICATIONS
Difficultés à décrire leurs symptômes, à localiser et quantifier la douleur faire attention aux changements de poids et d'humeur
Obésité ( 30-50%) : aggravé par sédentarité, ? activité physique et boulimie Cataracte (15%) : tout âge ; dépistage 1x/an ( tous les 3 ans
chez l'adulte )
Diabète : DT1 (1%) ; DT2 (sur obésité ; dépistage systématique ) Epilepsie (1-10%) : risque de syndrome de West
Hypothyroïdie et thyroïdite (4-18%) : dépistage annuel Polycaries et maladies parodontales (90%) : soins sous AG
1
, Item 45 | SPÉCIFICITÉS DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Maladie coeliaque (5%) : dépistage clinique Hyperleucocytose du nourrisson (4-10%)
SAOS (> 50%) : dépistage systématique à 4ans (polysomnographie) LAM (1%)
Infections ORL récurrentes (60%) : déficit non spécifique immunité humorale Instabilité atlanto-axoïdienne (2%) : pas de dépistage radio, prudence
si IOT
et cellulaire Ostéoporose : adulte ++ (surtout femme ménopausée)
Surdité (45-75%) : 2% de surdité de perception congénitale ; dépistage annuel Alzheimer (50%) : > 40 ans
Strabisme et myopie (60%) Stérilité : homme ++ (fertilité normale chez les femmes)
ou réduite mais non nulle ou réduite mais non nulle
DIAGNOSTIC GENETIQUE
Si 1 parent porte une translocation équilibrée, les
Confirmation diagnostique = caryotype (NECESSAIRE) - avec consentement des parents apparentés majeurs doivent être informés
du
Caryotype parental si trisomie par translocation , inutile sinon risque d'être porteurs = proposition de caryotype
Mécanisme Fréquence Caryotype parental Récurrence
Homogène 47 chromosomes ( 47XX + 21 ou 47XY + 21 ) 95%
1%
Trisomie libre
Des cellules à 47 chromosomes dont 3 ( existence de mosaïques
( non disjonction INUTILE
En mosaïque chromosomes 21 coexistent, avec des cellules à 2% germinales parentales
méiotique accidentelle ) )
46 chromosomes dont 2 chromosomes 21 indétectables
46 chromosomes dont 1 recombinant 10-100% si 1 des parents
50% des translocations hérités d'un parent à 45 a une translocation
Trisomie par Robertsonienne chromosomes, porteur d'une translocation 3% équilibrée (+ élevée si
équilibrée impliquant les chromosomes INDISPENSABLE
translocation risque portée par la mère )
acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22) 1% si les caryotypes des
Réciproque 46 chromosomes dont 1 recombinant Rare 2 parents sont normaux
SUIVI ET PRISE EN CHARGE
Médicale - Paramédicale et sociale -
Surveillance A VIE : clinique, biologique, morphologique ( croissance, alimentation,
Rééducation psychomotrice : dès l'âge de 3 à 6
dvpmt psychomoteur, dépistage anomalies sensorielles ), détection complications
mois (CAMSP, SESSAD, ou praticien libéral)
Dépistage des complications /!\ Tous troubles Rééducation orthophonique : dès 1 an
Au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, ETT ; ECHO rénale humeur, difficultés
Suivi psychologique : après l'entrée en CP et à la
Dès 1ère année : recherche surdité ( comportementales ou
contribue aux difficultés de langage ) puberté
Régulièrement : examen ophtalmo ( repli doivent faire
tble réfraction, strabisme, cataracte ) Scolarité adaptée : enseignement habituel avec
rechercher cause
2
, Item 45 | SPÉCIFICITÉS DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Annuellement : recherche de dysthyroïdie auxiliaire vie scolaire ( AVS ), ULIS ou IME
organique ( douleurs
A 4 ans : polysomnographie ( dépistage du SAOS ) Entretien des acquis après période scolaire
orthopédiques, ?sophagite,
fondamental +/- avec accès au marché du travail
Suivi à l 'âge adulte Alzheimer...) avant toute
prise en charge comme travailleur handicapé ou dans structures
Tous les 2-3 ans : dépistage hypothyroïdie, diabète, maladie c?liaque,
symptomatique adaptées ( ESAT )
cataracte
Accompagnement enfant et sa famille , associations
Dépistage systématique : cancer CCR, sein, col de l'utérus
de parents, guidance parentale indispensable
Contraception adaptée
DEPISTAGE
- Chaque examen : consentement écrit Echographie de suivi de grossesse Marqueurs sériques maternels
- Si refus du dépistage : document par écrit
> Evaluation risque f?tal de T21 : ECHO T1 : mesure clarté nucale (normale < 3 mm ) (3,5mm LiSA) Dosage marqueurs du T1 : protéine
o Entre 11-13 SA - détection hygroma kystique de la plasmatique placentaire de type A
Âge maternel
nuque ( hygroma colli) fréquemment associé à (PAPP-A) et fraction libre de la
Dosage marqueurs sériques maternels du T1
une anomalie chromosomique f?tale chaîne ß de l'hormone chorionique
3 ECHO : 12 , 22 et 32 SA
ECHO T2 : dépistage d'une anomalie malformative évocatrice gonadotrope (ß-HCG)
Mesure échographique clarté de nuque au T1
+LCC +LCC ( RCIU, fémur court, CAV, atrésie duodénale, anomalie rein ; anomalies Dosage des marqueurs du T2 :
Seul un caryotype f?tal obtenu par DPN invasif morpho type profil plat, hypoplasie OPN, extrémités trapues...) alpha-f?toprotéine
(AFP), ßHCG +/-
permet un diagnostic de certitude ECHO T3 : RCIU tardif ?striol non conjugué HCG total HCG total
+ cardiopathie + cardiopathie
Si le dépistage indique un risque : DPN proposé
Calcul du risque combiné
Risque combiné > 1/1001 : suivi standard
Algorithmes permettant de moduler le risque a priori de
Risque combiné entre 1/51 et 1/1000 : NIPT ( non invasive prenatal testing ) = dosage ADN circulant
T21 via âge maternel, mesure clarté nucale au T1,
o Si anormal ( excès de fragments d'ADN issus du chromosome 21 comparativement aux autres ) : a
marqueurs sériques du T1 et éléments correctifs ( poids,
confirmer avec caryotype f?tal
tabac, origine géographique, gémellité ) - seuil de positivité à
Risque combiné entre 1/10 et 1/50 : caryotype f?tal d'emblée via biopsie de trophoblaste ou
1/250 (risque a priori pour une femme de 37 ans)
amniocentèse ( maintien de la possibilité pour celles qui le souhaitent de réaliser un test ADN dans un 1 er temps )
ADN libre circulant T21
> ALC (ADN libre circulant) : provient de la dégradation des cellules
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MALADIES GENETIQUES
TRISOMIE 21 = SYNDROME DE DOWN = SYNDROME DE DOWN
1 f?tus / 700 - 1 naissance / 2000
Seul FDR connu : âge maternel ( à 20 ans , à 30 ans, à 35 ans, à 40 ans, à 45 ans )
Liée à la p résence d'un chromosome 21
Risque pour une femme trisomique d'avoir un enfant trisomique : 1/3
surnuméraire ( trisomie 21 libre ) sur transmission
1 ère cause génétique de déficience intellectuelle
( 90% ) par la mère
Espérance de vie > 50 ans ( ~ 60 ans)
Confirmation diagnostic : caryotype sanguin
CLINIQUE
Aucun signe pathognomonique : seule l'hypotonie marquée est quasi constante mais non spécifique
Triade phénotypique de toute maladie génétique : DYSMORPHIE + MALFORMATIONS + RETARD PSYCHOMOTEUR
Dysmorphie Autres signes externes Malformations Retard psychomoteur
Accumulation chez un même individu de particularités
morphologiques non spécifiques Retard statural (- 2DS )
Malformations cardiaques Retard des acquisitions
Microcéphalie : environ - 2DS Mains trapues avec doigts (50%) : canal psychomotrices, retard
Occiput plat, nuque courte et large (excès de peau courts et hyperlaxes atrioventriculaire ( CAV : de langage marqué
en période néonatale) Clinodactylie 5 ème doigt liée à 50% ) ; tétralogie de Fallot ; Déficit cognitif variable :
Visage rond et plat une brachymésophalangie communication QI moyen = 45 , variation
Petites oreilles rondes mal ourlées (phalange P2 courte) interventriculaire (CIV), entre 25 et 80
Hypertélorisme ( distance excessive entre les orbites ) Pli palmaire transverse unique communication Lecture et écriture
Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, ( 2/3 des trisomiques, 1% pop ) interauriculaire (CIA) possibles 2/3 des cas
épicanthus ( paupière sup recouvrant canthus interne ) Pieds larges et courts , espace Malformations digestives : FDR d'autisme (
3% )
Nez court ( hypoplasie OPN ), ensellure nasale plate marqué entre l'hallux et le 2 ème atrésie duodénale ( 10%) ; Alzheimer constant >
orteil ( signe de la sandale ) imperforation anale ; sténose duodénal sténose duodénal 50 ans (
Petite bouche tenue ouverte ( sur hypotonie ) régression et signes
Langue protruse : impression de macroglossie Peau sèche maladie Hirschsprung (1%) démentiels )
Mâchoire inférieure devenant prognathe
COMPLICATIONS
Difficultés à décrire leurs symptômes, à localiser et quantifier la douleur faire attention aux changements de poids et d'humeur
Obésité ( 30-50%) : aggravé par sédentarité, ? activité physique et boulimie Cataracte (15%) : tout âge ; dépistage 1x/an ( tous les 3 ans
chez l'adulte )
Diabète : DT1 (1%) ; DT2 (sur obésité ; dépistage systématique ) Epilepsie (1-10%) : risque de syndrome de West
Hypothyroïdie et thyroïdite (4-18%) : dépistage annuel Polycaries et maladies parodontales (90%) : soins sous AG
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, Item 45 | SPÉCIFICITÉS DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Maladie coeliaque (5%) : dépistage clinique Hyperleucocytose du nourrisson (4-10%)
SAOS (> 50%) : dépistage systématique à 4ans (polysomnographie) LAM (1%)
Infections ORL récurrentes (60%) : déficit non spécifique immunité humorale Instabilité atlanto-axoïdienne (2%) : pas de dépistage radio, prudence
si IOT
et cellulaire Ostéoporose : adulte ++ (surtout femme ménopausée)
Surdité (45-75%) : 2% de surdité de perception congénitale ; dépistage annuel Alzheimer (50%) : > 40 ans
Strabisme et myopie (60%) Stérilité : homme ++ (fertilité normale chez les femmes)
ou réduite mais non nulle ou réduite mais non nulle
DIAGNOSTIC GENETIQUE
Si 1 parent porte une translocation équilibrée, les
Confirmation diagnostique = caryotype (NECESSAIRE) - avec consentement des parents apparentés majeurs doivent être informés
du
Caryotype parental si trisomie par translocation , inutile sinon risque d'être porteurs = proposition de caryotype
Mécanisme Fréquence Caryotype parental Récurrence
Homogène 47 chromosomes ( 47XX + 21 ou 47XY + 21 ) 95%
1%
Trisomie libre
Des cellules à 47 chromosomes dont 3 ( existence de mosaïques
( non disjonction INUTILE
En mosaïque chromosomes 21 coexistent, avec des cellules à 2% germinales parentales
méiotique accidentelle ) )
46 chromosomes dont 2 chromosomes 21 indétectables
46 chromosomes dont 1 recombinant 10-100% si 1 des parents
50% des translocations hérités d'un parent à 45 a une translocation
Trisomie par Robertsonienne chromosomes, porteur d'une translocation 3% équilibrée (+ élevée si
équilibrée impliquant les chromosomes INDISPENSABLE
translocation risque portée par la mère )
acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22) 1% si les caryotypes des
Réciproque 46 chromosomes dont 1 recombinant Rare 2 parents sont normaux
SUIVI ET PRISE EN CHARGE
Médicale - Paramédicale et sociale -
Surveillance A VIE : clinique, biologique, morphologique ( croissance, alimentation,
Rééducation psychomotrice : dès l'âge de 3 à 6
dvpmt psychomoteur, dépistage anomalies sensorielles ), détection complications
mois (CAMSP, SESSAD, ou praticien libéral)
Dépistage des complications /!\ Tous troubles Rééducation orthophonique : dès 1 an
Au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, ETT ; ECHO rénale humeur, difficultés
Suivi psychologique : après l'entrée en CP et à la
Dès 1ère année : recherche surdité ( comportementales ou
contribue aux difficultés de langage ) puberté
Régulièrement : examen ophtalmo ( repli doivent faire
tble réfraction, strabisme, cataracte ) Scolarité adaptée : enseignement habituel avec
rechercher cause
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, Item 45 | SPÉCIFICITÉS DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Annuellement : recherche de dysthyroïdie auxiliaire vie scolaire ( AVS ), ULIS ou IME
organique ( douleurs
A 4 ans : polysomnographie ( dépistage du SAOS ) Entretien des acquis après période scolaire
orthopédiques, ?sophagite,
fondamental +/- avec accès au marché du travail
Suivi à l 'âge adulte Alzheimer...) avant toute
prise en charge comme travailleur handicapé ou dans structures
Tous les 2-3 ans : dépistage hypothyroïdie, diabète, maladie c?liaque,
symptomatique adaptées ( ESAT )
cataracte
Accompagnement enfant et sa famille , associations
Dépistage systématique : cancer CCR, sein, col de l'utérus
de parents, guidance parentale indispensable
Contraception adaptée
DEPISTAGE
- Chaque examen : consentement écrit Echographie de suivi de grossesse Marqueurs sériques maternels
- Si refus du dépistage : document par écrit
> Evaluation risque f?tal de T21 : ECHO T1 : mesure clarté nucale (normale < 3 mm ) (3,5mm LiSA) Dosage marqueurs du T1 : protéine
o Entre 11-13 SA - détection hygroma kystique de la plasmatique placentaire de type A
Âge maternel
nuque ( hygroma colli) fréquemment associé à (PAPP-A) et fraction libre de la
Dosage marqueurs sériques maternels du T1
une anomalie chromosomique f?tale chaîne ß de l'hormone chorionique
3 ECHO : 12 , 22 et 32 SA
ECHO T2 : dépistage d'une anomalie malformative évocatrice gonadotrope (ß-HCG)
Mesure échographique clarté de nuque au T1
+LCC +LCC ( RCIU, fémur court, CAV, atrésie duodénale, anomalie rein ; anomalies Dosage des marqueurs du T2 :
Seul un caryotype f?tal obtenu par DPN invasif morpho type profil plat, hypoplasie OPN, extrémités trapues...) alpha-f?toprotéine
(AFP), ßHCG +/-
permet un diagnostic de certitude ECHO T3 : RCIU tardif ?striol non conjugué HCG total HCG total
+ cardiopathie + cardiopathie
Si le dépistage indique un risque : DPN proposé
Calcul du risque combiné
Risque combiné > 1/1001 : suivi standard
Algorithmes permettant de moduler le risque a priori de
Risque combiné entre 1/51 et 1/1000 : NIPT ( non invasive prenatal testing ) = dosage ADN circulant
T21 via âge maternel, mesure clarté nucale au T1,
o Si anormal ( excès de fragments d'ADN issus du chromosome 21 comparativement aux autres ) : a
marqueurs sériques du T1 et éléments correctifs ( poids,
confirmer avec caryotype f?tal
tabac, origine géographique, gémellité ) - seuil de positivité à
Risque combiné entre 1/10 et 1/50 : caryotype f?tal d'emblée via biopsie de trophoblaste ou
1/250 (risque a priori pour une femme de 37 ans)
amniocentèse ( maintien de la possibilité pour celles qui le souhaitent de réaliser un test ADN dans un 1 er temps )
ADN libre circulant T21
> ALC (ADN libre circulant) : provient de la dégradation des cellules
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