INLEIDENDE FARMACOLOGISCHE
CONCEPTEN EN BEGRIPPEN
hoofdlijnen theorie partim I:
hfdstk 1 – farmacodynamiek
hfdstk 2 – farmacokinetiek
hfdstk 3 – farmacokinetische analyse en modellen
hfdstk 4 – herhaalde toediening
hfdstk 5 – individuele variatie in geneesmiddelrespons
- 15 steekkaarten -
,Definities en begrippen
FARMACODYNAMIEK (PD): effectgrootte veranderend met [farmacon]weefsel
-> sigmoïdaal effect-log[farmacon]weefsel verband
FARMACOKINETIEK (PK): [farmacon]weefsel veranderend met tijd
-> t0: tijdstip toediening farmacondosis
-> initieel snelle stijging tot maximum, vervolgens trage daling
-> vorm ~ dosis/toedieningswijze/excretiewijze…
PK/PD-MODELLING: effectgrootte veranderend met tijd
CLASSIFICATIE FARMACA…
…VOLGENS MOLECUULGROOTTE:
-omab -> muis mAL
- SMALL MOLECULES
-ximab -> chimeer mAL (vb.: mens + muis)
- BIOLOGICALS -> hormonen en antilichamen -zumab -> gehumaniseerd mAL
…VOLGENS AANGRIJPINGSPUNT… -umab -> humaan mAL
…SPECIFIEK => interactie met targetreceptor
-> chemische selectiviteit (sleutel-slot interacties < complementaire conformaties farmacon en target)
-> biologische selectiviteit (target aanwezigheid in specifieke weefsels)
(+) effect bij lage dosering => neveneffecten beperkt
…NIET-SPECIFIEK => wijziging fysicochemische eigenschap
(-) effect vereist hoge dosering => veel neveneffecten
CLASSIFICATIE TARGETRECEPTOREN (=> steeds ligand-gated!!)
- IONOTROOP -> ionenkanaal
=> membraanhyper-/-depolarisatie (effect in ms => neuronen!!)
- METABOTROOP/GPCR/7TM => (conformatiewijziging) activatie G-proteïne en 2nd messenger cascade (effect in s)
- (TYROSINE)KINASE -> MAPK (mitogen-activated protein kinase)/JAK (Janus kinase)/PI3K (fosfoïnositide 3
kinase)/filgotinib
=> fosforylatie anti-inflammatoire/-tumorale TF
=> modulatie gentranscriptie
=> modulatie eiwitsynthese en anti-inflammatoire/-tumorale cascade (effect in u)
- NUCLEAIR -> GR (glucocorticoïde receptor)
-> glucocorticoïden (cholesterolderivaten) diffunderen transmembranair en complexeren
=> (binding GRE/TFRE-respons elementen) modulatie gentranscriptie (effect in u)
,Belangrijke GPCR 2nd messenger cascades
Gq => activatie PLC (fosfolipase C)
=> klieving PIP2 (fosfolipide/fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat)
=> DAG (diaglycerol)
=> IP3 (inositol trifosfaat)
=> activatie IP3R SR (sarcoplasmatisch reticulum)
=> Ca2+-stroom naar cytoplasma
=> (depolarisatie) activatie L-type VGCCs (voltage gated calcium channels)
=> Ca2+-CaM (calmoduline) complexering
=> (GSC/gladde spiercel) activatie MLCK (myosine light chain kinase)
=> fosforylatie/activatie myosinefilamenten => contractie
=> (cardiomyocyt) binding TnC met conformatiewijziging troponinecomplex/
verplaatsing tropomyosine
=> actine-myosine cross-bridging => contractie
Gs => stimulatie AC/ATP-cAMP omzetting
=> activatie PKA (proteïne kinase A)
=> (GSC/gladde spiercel) fosforylatie/inhibitie MLCK (=> inhibitie contractie)
=> (cardiomyocyt) fosforylatie/sensitisatie L-type VGCCs (en RyRs/TnC)
-> verlaging treshold depolarisatie (en Ca2+-binding) voor opening
=> Ca2+-stroom naar cytoplasma
=> activatie Ca2+-gated RyR (Ryanodine receptor) SR
=> (binding TnC) conformatiewijziging troponinecomplex/verplaatsing tropomyosine
=> actine-myosine cross-bridging => contractie
Gi => inhibitie AC (adenylyl cyclase)/ATP-cAMP omzetting (=> inverse effecten Gs)
, Receptorinteracties (1/2)
REVERSIBELE AGONISTISCHE RECEPTORINTERACTIE:
A = agonist; R = receptor; AR = agonist-receptor complex; AR* = geactiveerd agonist-receptor complex
-> (1ste evenwichtsreactie) BEZETTING
k+1 = associatiesnelheidsconstante; k-1 = dissociatiesnelheidsconstante
𝑁𝑁𝐴𝐴 𝑿𝑿𝑨𝑨
-> bezettingsgraad 𝑷𝑷𝑨𝑨 = = (∈ [0,1]; Hill-Langmuir functie)
𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑿𝑿𝑨𝑨 +𝑲𝑲𝑨𝑨
NA/tot = # agonist-gebonden/totaal # receptoren; XA = [agonist]
~ AFFINITEIT agonist voor receptor
𝑘𝑘−1 1
-> (kwantificatie) dissociatieconstante 𝐾𝐾𝐴𝐴 = ([agonist] met 𝑃𝑃𝐴𝐴 = )
𝑘𝑘+1 2
-> (2de evenwichtsreactie) ACTIVATIE
𝛽𝛽 = activatieconstante; 𝛼𝛼 = inactivatieconstante
~ EFFECTIVITEIT agonist voor receptoractivatie
-> (kwantificatie) effect agonist 𝐸𝐸 = 𝑓𝑓. 𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 . 𝜀𝜀. 𝑃𝑃𝐴𝐴
-> Emax = maximaal effect agonist
-> 𝜀𝜀 = intrinsieke activiteit (∝ Emax):
- (Emax ≈ 100% weefseleffectiviteit) volle agonist
- (Emax = ]0,100[% weefseleffectiviteit) partiële agonist
- (Emax ≈ 0% weefseleffectiviteit) antagonist
- (Emax < 0% weefseleffectiviteit) inverse agonist (inhibitie basale activiteit)
-> f = functionele koppeling:
- optimaal/lineair -> 𝐸𝐸 ∝ 𝑃𝑃𝐴𝐴 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 ∝ 𝐾𝐾𝐴𝐴 (vooral theoretisch)
- superoptimaal -> 𝐸𝐸 = 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 < 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 < 𝐾𝐾𝐴𝐴 (=> receptorreserve)
- suboptimaal -> 𝐸𝐸 < 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 = 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 > 𝐾𝐾𝐴𝐴
-> maten POTENTIE:
- 𝐸𝐸𝐶𝐶50 -> [agonist] voor 𝐸𝐸 = 50% 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
- 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = −𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝐶𝐶50 (>0) (vb.: 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = 6 ⇔ 𝐸𝐸𝐶𝐶50 = 1 µ𝑀𝑀)
CONCEPTEN EN BEGRIPPEN
hoofdlijnen theorie partim I:
hfdstk 1 – farmacodynamiek
hfdstk 2 – farmacokinetiek
hfdstk 3 – farmacokinetische analyse en modellen
hfdstk 4 – herhaalde toediening
hfdstk 5 – individuele variatie in geneesmiddelrespons
- 15 steekkaarten -
,Definities en begrippen
FARMACODYNAMIEK (PD): effectgrootte veranderend met [farmacon]weefsel
-> sigmoïdaal effect-log[farmacon]weefsel verband
FARMACOKINETIEK (PK): [farmacon]weefsel veranderend met tijd
-> t0: tijdstip toediening farmacondosis
-> initieel snelle stijging tot maximum, vervolgens trage daling
-> vorm ~ dosis/toedieningswijze/excretiewijze…
PK/PD-MODELLING: effectgrootte veranderend met tijd
CLASSIFICATIE FARMACA…
…VOLGENS MOLECUULGROOTTE:
-omab -> muis mAL
- SMALL MOLECULES
-ximab -> chimeer mAL (vb.: mens + muis)
- BIOLOGICALS -> hormonen en antilichamen -zumab -> gehumaniseerd mAL
…VOLGENS AANGRIJPINGSPUNT… -umab -> humaan mAL
…SPECIFIEK => interactie met targetreceptor
-> chemische selectiviteit (sleutel-slot interacties < complementaire conformaties farmacon en target)
-> biologische selectiviteit (target aanwezigheid in specifieke weefsels)
(+) effect bij lage dosering => neveneffecten beperkt
…NIET-SPECIFIEK => wijziging fysicochemische eigenschap
(-) effect vereist hoge dosering => veel neveneffecten
CLASSIFICATIE TARGETRECEPTOREN (=> steeds ligand-gated!!)
- IONOTROOP -> ionenkanaal
=> membraanhyper-/-depolarisatie (effect in ms => neuronen!!)
- METABOTROOP/GPCR/7TM => (conformatiewijziging) activatie G-proteïne en 2nd messenger cascade (effect in s)
- (TYROSINE)KINASE -> MAPK (mitogen-activated protein kinase)/JAK (Janus kinase)/PI3K (fosfoïnositide 3
kinase)/filgotinib
=> fosforylatie anti-inflammatoire/-tumorale TF
=> modulatie gentranscriptie
=> modulatie eiwitsynthese en anti-inflammatoire/-tumorale cascade (effect in u)
- NUCLEAIR -> GR (glucocorticoïde receptor)
-> glucocorticoïden (cholesterolderivaten) diffunderen transmembranair en complexeren
=> (binding GRE/TFRE-respons elementen) modulatie gentranscriptie (effect in u)
,Belangrijke GPCR 2nd messenger cascades
Gq => activatie PLC (fosfolipase C)
=> klieving PIP2 (fosfolipide/fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat)
=> DAG (diaglycerol)
=> IP3 (inositol trifosfaat)
=> activatie IP3R SR (sarcoplasmatisch reticulum)
=> Ca2+-stroom naar cytoplasma
=> (depolarisatie) activatie L-type VGCCs (voltage gated calcium channels)
=> Ca2+-CaM (calmoduline) complexering
=> (GSC/gladde spiercel) activatie MLCK (myosine light chain kinase)
=> fosforylatie/activatie myosinefilamenten => contractie
=> (cardiomyocyt) binding TnC met conformatiewijziging troponinecomplex/
verplaatsing tropomyosine
=> actine-myosine cross-bridging => contractie
Gs => stimulatie AC/ATP-cAMP omzetting
=> activatie PKA (proteïne kinase A)
=> (GSC/gladde spiercel) fosforylatie/inhibitie MLCK (=> inhibitie contractie)
=> (cardiomyocyt) fosforylatie/sensitisatie L-type VGCCs (en RyRs/TnC)
-> verlaging treshold depolarisatie (en Ca2+-binding) voor opening
=> Ca2+-stroom naar cytoplasma
=> activatie Ca2+-gated RyR (Ryanodine receptor) SR
=> (binding TnC) conformatiewijziging troponinecomplex/verplaatsing tropomyosine
=> actine-myosine cross-bridging => contractie
Gi => inhibitie AC (adenylyl cyclase)/ATP-cAMP omzetting (=> inverse effecten Gs)
, Receptorinteracties (1/2)
REVERSIBELE AGONISTISCHE RECEPTORINTERACTIE:
A = agonist; R = receptor; AR = agonist-receptor complex; AR* = geactiveerd agonist-receptor complex
-> (1ste evenwichtsreactie) BEZETTING
k+1 = associatiesnelheidsconstante; k-1 = dissociatiesnelheidsconstante
𝑁𝑁𝐴𝐴 𝑿𝑿𝑨𝑨
-> bezettingsgraad 𝑷𝑷𝑨𝑨 = = (∈ [0,1]; Hill-Langmuir functie)
𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑿𝑿𝑨𝑨 +𝑲𝑲𝑨𝑨
NA/tot = # agonist-gebonden/totaal # receptoren; XA = [agonist]
~ AFFINITEIT agonist voor receptor
𝑘𝑘−1 1
-> (kwantificatie) dissociatieconstante 𝐾𝐾𝐴𝐴 = ([agonist] met 𝑃𝑃𝐴𝐴 = )
𝑘𝑘+1 2
-> (2de evenwichtsreactie) ACTIVATIE
𝛽𝛽 = activatieconstante; 𝛼𝛼 = inactivatieconstante
~ EFFECTIVITEIT agonist voor receptoractivatie
-> (kwantificatie) effect agonist 𝐸𝐸 = 𝑓𝑓. 𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 . 𝜀𝜀. 𝑃𝑃𝐴𝐴
-> Emax = maximaal effect agonist
-> 𝜀𝜀 = intrinsieke activiteit (∝ Emax):
- (Emax ≈ 100% weefseleffectiviteit) volle agonist
- (Emax = ]0,100[% weefseleffectiviteit) partiële agonist
- (Emax ≈ 0% weefseleffectiviteit) antagonist
- (Emax < 0% weefseleffectiviteit) inverse agonist (inhibitie basale activiteit)
-> f = functionele koppeling:
- optimaal/lineair -> 𝐸𝐸 ∝ 𝑃𝑃𝐴𝐴 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 ∝ 𝐾𝐾𝐴𝐴 (vooral theoretisch)
- superoptimaal -> 𝐸𝐸 = 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 < 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 < 𝐾𝐾𝐴𝐴 (=> receptorreserve)
- suboptimaal -> 𝐸𝐸 < 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 = 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 > 𝐾𝐾𝐴𝐴
-> maten POTENTIE:
- 𝐸𝐸𝐶𝐶50 -> [agonist] voor 𝐸𝐸 = 50% 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
- 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = −𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝐶𝐶50 (>0) (vb.: 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = 6 ⇔ 𝐸𝐸𝐶𝐶50 = 1 µ𝑀𝑀)
