Samenvatting Farmacologie - dynamiek en kinetiek

Samenvatting farmacodynamiek en -kinetiek

,H1 – FARMACODYNAMIE

Farmacodynamiek = concentratie-effect relatie (hoe en waar werkt een GM in een organisme)

Inleiding
GM worden ingedeeld volgens hun werking:
Niet/weinig specifieke werking Specifieke werking
- ↓ chemische en biologische specificiteit* - ↑ chemische en biologische specificiteit*
- “Simpele” fysisch-chemische werking - 4 aangrijpingspunten: receptoren, ion-kanalen, enzymen en
- Grote hoeveelheden nodig voor effect ( transportmoleculen/carriers

Vb.: Antacida binden het maagzuur Vb.: protonenpomp inhiberen tegen maagzuur

*Chemische vs. biologische specificiteit
Chemische specificiteit Biologische specificiteit
Wat? De 3D structuur van het GM bepaalt de binding Verschillen in expressie van het aangrijpingspunt
(affiniteit) met zijn doelwit (receptor, kanaal, enzym, carrier)
Vb.: angiotensine II Dit is een octa-peptide  verliest activiteit - Zorgt voor contractie van de GSC in BV, maar
(affiniteit voor receptor) als: niet in andere organen
- 1 AZ in L-vorm vervangen wordt door D-vorm - Stimuleert Na+-reabsorptie in de proximale
- 1 AZ wordt afgesplitst niertubuli, maar niet in de darm

Specifieke werking: aangrijpingspunten
Overzicht
Receptoren
- Agonist bindt en veroorzaakt effect (stimuleert receptor)
- Inverse agonist bindt en veroorzaakt negatief effect
- Antagonist bindt en veroorzaakt geen effect (inhibeert receptor)




Ion-kanalen
- Blokker bindt in kanaal  geen ionenstroom meer
- Modulator bindt op andere plek  verandert gevoeligheid of
conformatie  moduleert ionenstroom

Enzymen
- Inhibitor bindt in actieve site en blokkeert enzym
- Valse substraat wordt omgezet in abnormaal metaboliet
- Pro-drug wordt omgezet in juist actieve drug
(GM wordt in lichaam ‘geactiveerd’)



Transporters
- Inhibitor
- Valse substraat




1

,Receptoren
- = sensors voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren,...)
- Maken chemische communicatie tussen cellen mogelijk
- Hebben ↑ chemische en biologische selectiviteit

Classificatie
Er zijn 4 klassen (o.b.v. werkingsmechanisme):
1. Ligand-gated ion channels of “ionotrope” receptoren
2. G-proteïne gekoppelde receptor (GPCR) of “metabotrope” receptor
3. Kinase-ligand receptoren
4. Nucleaire receptoren

Type 1 Type 2 Type 3 Type 4
Ionotrope receptor GPCR (metabotroop) Tyrosine kinase receptor Intracellulaire receptor
Algemeen Beïnvloedt rechtstreeks Bouw: 7 transmembraan Receptoren gekoppeld Receptor in cytoplasma,
ion-kanalen α-helices, IC gekoppeld aan een kinase (= enzym na binding gaat het
Receptoractivatie aan G-proteïne dat eiwitten fosforyleert) receptor-agonist complex
veroorzaakt ionenstroom Regelt via het G-proteïne  beïnvloedt zo TF en dus naar de celkern en
 geeft depolarisatie of de functie van een 2nd genexpressie beïnvloedt daar de DNA-
hyperpolarisatie messenger systeem of transcriptie
ionkanaal
Reactietijd Milliseconden Seconden Minuten Uren (traag)
Locatie Membraan Membraan Membraan Cytoplasma (intracellulair)
Transductie Direct Indirect: via G-proteïne Direct Indirect: via DNA
Versterker Kanaal Enzym (PLC, AC, GC) of Tyrosine kinase Gentranscriptie (↑ of ↓)
kanaal
2nd Ionenpotentiaal Ca2+, cAMP, cGMP, P-eiwitten mRNA, eiwitexpressie
messenger IP3,DAG
Voorbeeld nAChR, mAChR, Insuline receptor Receptors voor steroïden
GABAA β-adrenoreceptor en thyroïd hormonen




2

, G-proteïne gekoppelde receptoren en hun 2nd messenger systemen
 GPCR kunnen gekoppeld zijn aan verschillende 2nd messenger systemen
2nd messenger Werking Signaaltransductie Effect weefsels
Adenylaat cyclase (AC) Via GPCR: Gladde SC (BV, bronchi):
- Gαs stimuleert AC - PKA fosforyleert/inactiveert
- Gαi inhibeert AC myosine light chain kinase (MLCK)
- PKA stimuleert SERCA Ca2+-pomp
in SR/ER = ↓ vrijgave IC Ca2+
 relaxatie GSC

Cardiomyocyten (hart):
- PKA fosforyleert L-type Ca2+-
kanalen = ↑ IC Ca2+
 ↑ contractie (positief inotroop)

Neuronen:
- ↑cAMP = ↑ vrijgave van
neurotransmitters (exocytose)
- ↓cAMP = ↓ vrijgave van
neurotransmitters
Fosfolipase C (PLC) Via GPCR: Gαq Verschillende antwoorden a.g.v. ↑ IC Ca2+:
- Contractie GSC
- Activatie BP
- Afgifte mediatoren
- …




Soluable guanylaat Niet gekoppeld aan PKG activeert SERCA pomp  ↓ IC Ca2+
cyclase (sGC) GPCR, geactiveerd Gevolg:
door NO - GSC  relaxatie
- BP  inhibitie
Fosfodiësterase (FDE)* Via GPCR: Gαt




FDE-III  afbraak cAMP >> cGMP
FDE-V  afbraak cGMP
*FDE = familie van iso-enzymen die cyclische nucleotiden (cAMP en cGMP) inactiveren, ze verschillen op vlak van weefsel lokalisatie,
substraatspecificiteit (cAMP of cGMP) en de wijze waarop ze door cyclische nucleotiden geactiveerd/geremd worden




3