Moleculaire oncologie
Hoofdstuk 1: Doelgerichte therapieën
1. inleiding
Hallmarks of cancer
Zelfvoorzienend in groeifactoren
Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Ontwijken van immuunsysteem
Onbeperkte celdeling
Inflammatoire omgeving
Activatie van invasie en metastase
Inductie van angiogenese
Genomische instabiliteit
Vermijden van celdood
Reprogrammeren van energiemetabolisme
Senescente cellen
Fenotypische plasticiteit
Epigenetische reprogrammering
Microbioom
1.1. Conventionele kankertherapieën
Complete verwijdering/vernietiging tumor
Zeer selectief
Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
Afhankelijk van: soort tumor, lokale uitbreiding, metastasen
Hersentumor bvb kan moeilijk via operatie verwijderd worden door ligging
Soms tumor eerst bestralen om te verkleinen, vervolgens operatief verwijderen
Combinatie van chirurgie/ chemo/ RT
Adjuvant: eerst de tumor opereren, gevolgd door chemotherapie of radiotherapie
Neo-adjuvant: chemotherapie of radiotherapie om tumor te verkleinen en vervolgens beter te
kunnen opereren.
Bij ernstige belemmering door omliggende weefsels, kan bestraling veel nevenwerkingen hebben op
de normale weefsels.
Bestraling gefractioneerd toedienen volgens bepaalde schema’s: krijgt dezelfde dosis maar in
verschillende stukjes → tussendoor kunnen de gezonde cellen recupereren en kankercellen zullen
afsterven
→ Om nevenwerkingen op gezonde cellen te beperken
1
, 1.2. Klassieke behandelingsmogelijkheden
Chirurgie: operatief verwijderen van tumorcellen → merendeel van de kankerpatiënten
Radiotherapie: lokaal tumor bestralen, omringende weefsel besparen
Chemotherapie: intraveneus, systemische therapie
o Geneesmiddel komt in de bloedsomloop terecht en verspreidt zich, op deze manier worden
ook metastasen behandeld.
➔ Vaak is een combo van verschillende kankertherapieën nodig
1.3. Nieuwe behandelingsmethoden
Doelgerichte (moleculaire) therapieën
Immuuntherapie
Gentherapie
Anti-angiogene therapie
Ideale behandeling: gericht op de tumor te verwijderen, en specifieke therapie die gezonde
cellen bespaart
2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemene definitie
Beter inzicht in moleculairbiologische achtergrond tumoren:
Kankergenen
signaalpathways
Ontwikkelen van ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde behandelingen
gebaseerd op:
genetische achtergrond van de patiënt
genetische expressieprofiel van individuele tumor
processen op posttranscriptieniveau
Selectieve en geïndividualiseerde therapieën → minder nevenwerkingen
FDA: “Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde diagnostische
test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de
therapie.”
Patiëntselectie staat centraal
bv. trastuzumab: voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie (test die
opstpoort of HER2 in overexpressie komt)
Oncologen/wetenschappers: “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een
biologische pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
2.1.1. Ideale targets
Macromolecule, een signaalpathway of een genetisch profiel:
Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
2
, Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
Biologisch relevant
Reproduceerbare metingen
Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren met
target en niet in patiënten met tumoren zonder target
Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
Geen of weinig nevenwerkingen
Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
2.1.2. Doelgerichte therapie is gericht op
Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
Kankercellen te vernietigen
m.b.v. immuunsysteem
De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te
remmen
De groei van kankercellen af te remmen
Alle hallmarks zijn aangrijpingspunten voor
doelgerichte therapieën.
- Doelgericht aanvallen = combinatie van geneesmiddelen gebruiken
- Kankercellen via verschillende hoeken aanvallen
Tumor is meer dan louter een kankercel
- Bindweefselcellen
- Bloedvaten
- Immuun cellen
o Dus de tumor micro omgeving wordt als een belangrijk gegeven erkent
o Angiogenese stoppen = niet rechtstreeks de tumor aanvallen maar hierdoor kan de
tumor wel niet verder groeien
2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapieën
2.2.1. Hormonale therapie
Baarmoeder- en borstkanker
Prostaatkanker
(neo)-adjuvant of palliatief
Tamoxifen:
Oestrogeenreceptor als doelwit
ER+ tumorcellen: = enkel
toepasbaar voor borst tumoren die
oestrogeen positief zijn
o ¾ kan het gebruikt worden
want ¾ vrouwen heeft deze receptor
Preventief borstkanker: voor vrouwen met een hoog risico (bvb bij mutatie in BRCA gen)
3
, Weinig/geen bijwerkingen
Tamoxifen blokkeert receptor → oestrogeen kan niet meer binden
Onderliggende signaalpathway wordt stilgelegd
Aromatase inhibitoren:
Postmenopauzale borstkanker patiënten
Androgeen → oestrogeen
o Aromatase is het enzym dat deze omzetting stimuleert
o Androgeen is dus een belangrijke bron van oestrogeen bij de vrouw na de menopauze
▪ Dit stilleggen = doelwit voor de behandeling
Chemische castratie
Prostaatkanker (hormonale therapie)
Tumorcellen afhankelijk van testosteron →geproduceerd in testikels (en bijnier)
o gereguleerd door LH (hypofyse) onder controle van LHRH (hypothalamus)
Castratie (heel ingrijpend en irreversibel): producerend orgaan weggehaald, man wordt ook
onvruchtbaar
Analoog of agonist LHRH = chemische castratie
o stopt productie van testosteron → sterke testosteron productie, uitgeput na 2-3
weken. De eerste 2-3 weken is de flare up periode. Minder invasieve en reversibele
therapie.
Anti-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
o Rechtstreeks de binding (competitief) van testosteron op zijn receptor gaan
inhiberen
o Kunnen toegepast worden in de flair up periode
o = direct het effect van testosteron tegengaan
2008: LHRH-antagonist Firmagon goedgekeurd door FDA.
2.2.2. Behandelingen gericht op intracellulaire signaaltransductie
EGFR, IGFR,…. → activatie van de downstreampathways
Groeifactor bindt aan receptor → start intracellulaire cascade → aansturen
van celdeling, bevorderen groeioverleving
Binding = activatie van downstream overlevingspathways:
Overlevingspathways stilleggen → groei kankercellen wordt stilgelegd.
verschillende gerichte therapieën
rapamycine → mTOR
MK-2206 → Akt
Volasertib → Plk1
2.2.3. Monoklonale antilichamen
mAB → receptor competitief inhiberen, onderliggende signaal
transductiepathway wordt geïnhibeerd
4
Hoofdstuk 1: Doelgerichte therapieën
1. inleiding
Hallmarks of cancer
Zelfvoorzienend in groeifactoren
Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Ontwijken van immuunsysteem
Onbeperkte celdeling
Inflammatoire omgeving
Activatie van invasie en metastase
Inductie van angiogenese
Genomische instabiliteit
Vermijden van celdood
Reprogrammeren van energiemetabolisme
Senescente cellen
Fenotypische plasticiteit
Epigenetische reprogrammering
Microbioom
1.1. Conventionele kankertherapieën
Complete verwijdering/vernietiging tumor
Zeer selectief
Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
Afhankelijk van: soort tumor, lokale uitbreiding, metastasen
Hersentumor bvb kan moeilijk via operatie verwijderd worden door ligging
Soms tumor eerst bestralen om te verkleinen, vervolgens operatief verwijderen
Combinatie van chirurgie/ chemo/ RT
Adjuvant: eerst de tumor opereren, gevolgd door chemotherapie of radiotherapie
Neo-adjuvant: chemotherapie of radiotherapie om tumor te verkleinen en vervolgens beter te
kunnen opereren.
Bij ernstige belemmering door omliggende weefsels, kan bestraling veel nevenwerkingen hebben op
de normale weefsels.
Bestraling gefractioneerd toedienen volgens bepaalde schema’s: krijgt dezelfde dosis maar in
verschillende stukjes → tussendoor kunnen de gezonde cellen recupereren en kankercellen zullen
afsterven
→ Om nevenwerkingen op gezonde cellen te beperken
1
, 1.2. Klassieke behandelingsmogelijkheden
Chirurgie: operatief verwijderen van tumorcellen → merendeel van de kankerpatiënten
Radiotherapie: lokaal tumor bestralen, omringende weefsel besparen
Chemotherapie: intraveneus, systemische therapie
o Geneesmiddel komt in de bloedsomloop terecht en verspreidt zich, op deze manier worden
ook metastasen behandeld.
➔ Vaak is een combo van verschillende kankertherapieën nodig
1.3. Nieuwe behandelingsmethoden
Doelgerichte (moleculaire) therapieën
Immuuntherapie
Gentherapie
Anti-angiogene therapie
Ideale behandeling: gericht op de tumor te verwijderen, en specifieke therapie die gezonde
cellen bespaart
2. Doelgerichte kankerbehandeling
2.1. Algemene definitie
Beter inzicht in moleculairbiologische achtergrond tumoren:
Kankergenen
signaalpathways
Ontwikkelen van ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde behandelingen
gebaseerd op:
genetische achtergrond van de patiënt
genetische expressieprofiel van individuele tumor
processen op posttranscriptieniveau
Selectieve en geïndividualiseerde therapieën → minder nevenwerkingen
FDA: “Therapie is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een goedgekeurde diagnostische
test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de
therapie.”
Patiëntselectie staat centraal
bv. trastuzumab: voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie (test die
opstpoort of HER2 in overexpressie komt)
Oncologen/wetenschappers: “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een
biologische pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
2.1.1. Ideale targets
Macromolecule, een signaalpathway of een genetisch profiel:
Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
2
, Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
Biologisch relevant
Reproduceerbare metingen
Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst
Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren met
target en niet in patiënten met tumoren zonder target
Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
Geen of weinig nevenwerkingen
Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
2.1.2. Doelgerichte therapie is gericht op
Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
Kankercellen te vernietigen
m.b.v. immuunsysteem
De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te
remmen
De groei van kankercellen af te remmen
Alle hallmarks zijn aangrijpingspunten voor
doelgerichte therapieën.
- Doelgericht aanvallen = combinatie van geneesmiddelen gebruiken
- Kankercellen via verschillende hoeken aanvallen
Tumor is meer dan louter een kankercel
- Bindweefselcellen
- Bloedvaten
- Immuun cellen
o Dus de tumor micro omgeving wordt als een belangrijk gegeven erkent
o Angiogenese stoppen = niet rechtstreeks de tumor aanvallen maar hierdoor kan de
tumor wel niet verder groeien
2.2. Voorbeelden van doelgerichte therapieën
2.2.1. Hormonale therapie
Baarmoeder- en borstkanker
Prostaatkanker
(neo)-adjuvant of palliatief
Tamoxifen:
Oestrogeenreceptor als doelwit
ER+ tumorcellen: = enkel
toepasbaar voor borst tumoren die
oestrogeen positief zijn
o ¾ kan het gebruikt worden
want ¾ vrouwen heeft deze receptor
Preventief borstkanker: voor vrouwen met een hoog risico (bvb bij mutatie in BRCA gen)
3
, Weinig/geen bijwerkingen
Tamoxifen blokkeert receptor → oestrogeen kan niet meer binden
Onderliggende signaalpathway wordt stilgelegd
Aromatase inhibitoren:
Postmenopauzale borstkanker patiënten
Androgeen → oestrogeen
o Aromatase is het enzym dat deze omzetting stimuleert
o Androgeen is dus een belangrijke bron van oestrogeen bij de vrouw na de menopauze
▪ Dit stilleggen = doelwit voor de behandeling
Chemische castratie
Prostaatkanker (hormonale therapie)
Tumorcellen afhankelijk van testosteron →geproduceerd in testikels (en bijnier)
o gereguleerd door LH (hypofyse) onder controle van LHRH (hypothalamus)
Castratie (heel ingrijpend en irreversibel): producerend orgaan weggehaald, man wordt ook
onvruchtbaar
Analoog of agonist LHRH = chemische castratie
o stopt productie van testosteron → sterke testosteron productie, uitgeput na 2-3
weken. De eerste 2-3 weken is de flare up periode. Minder invasieve en reversibele
therapie.
Anti-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
o Rechtstreeks de binding (competitief) van testosteron op zijn receptor gaan
inhiberen
o Kunnen toegepast worden in de flair up periode
o = direct het effect van testosteron tegengaan
2008: LHRH-antagonist Firmagon goedgekeurd door FDA.
2.2.2. Behandelingen gericht op intracellulaire signaaltransductie
EGFR, IGFR,…. → activatie van de downstreampathways
Groeifactor bindt aan receptor → start intracellulaire cascade → aansturen
van celdeling, bevorderen groeioverleving
Binding = activatie van downstream overlevingspathways:
Overlevingspathways stilleggen → groei kankercellen wordt stilgelegd.
verschillende gerichte therapieën
rapamycine → mTOR
MK-2206 → Akt
Volasertib → Plk1
2.2.3. Monoklonale antilichamen
mAB → receptor competitief inhiberen, onderliggende signaal
transductiepathway wordt geïnhibeerd
4
