Farmacologie: deel 5
1. NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS
NSAIDs
Belangrijke aspecten zijn: werkingsmechanismen, indicaties, neveneffecten, contra-indicaties vd gm
die hier gaan besproken worden + integreren in het geheel van de lessenreeks
Slide 4-48: ter inleiding, pathofysiologie van acute inflammatie, slide 33-36 ductus arteriosus en PGs
Pathway waar NSAIDs op inwerken, voor elk van die omzettingen (naar prostacycline en
tromboxanen enz) is er een eigen synthase die dat doet
Fysiologische effecten van
prostanoïden
CARDIOVASCULAR
Neveneffecten:
Thv de bloedvaten kan het leiden tot
verhoogde kans op coronaire
atherothrombose
YES WE CAN ~LAU
1
,PLATELETS Neveneffecten:
Verlengde bloedingstijd
Hypersensitiviteitreacties: kan mild
zijn (huiduitslag) of ernstig (bv shock,
door LT overproductie), contra-
indicatie bij mensen met APA
syndroom (geen aspirine nemen!) +
slide 83
GASTROINTESTINAL
Neveneffecten:
Wegvallen van beschermende PGs, gastritis
klachen, maagulcus, perforatie
Bij ouderen, geschiedenis van peptische
aandoeningen…
Opl: niet nuchter nemen, enteric coated
tablet nemen (systemisch wel nog
RENAAL
neveneff)
Neveneffecten:
Constrictie van aff arteriool, minder
goeie doorbloeding en GFR
Gevaarlijk voor ouderen met al
bestaande nierprobs
Verminderde diurese (en Na en K
uitplassen), vochtretentie (oedeem),
REPRODUCTIEVE SYSTEEM acute renale insuff als al een
verminderde nierwerking
Neveneffecten:
Geen NSAIDs tijdens zwangerschap,
anders kans op vroegtijdig sluiten
van DA (+ het effect op de
bloedingstijd)
LUCHTWEGEN Neveneffecten thv de lever:
Kan zowel een toxiciteit zijn op vlak
van hepatocellulaire schade of
eerder een cholestatisch beeld
CZS
Neveneffecten:
Thombo-embolische complicaties
Beenmerg: onderdrukking aanmaak
YES WE CAN ~LAU
2
,NSAIDs
Blokkage van cox
Cox 1 inhibitie = neveneffecten, interferentie met de normale homeostase (verhoogde kans
op ulcus, verhoogde bloedingsneiging, GI irritatie, effect op de renale bloed flow GFR)
Cox 2 inhibitie = analgetisch effect (pijnstillend), anti-pyretisch (koorts wegnemen) en anti-
inflamm eff
Heterogene groep van gm (zwakke organische zuren) met gezamenlijk werkingsmechanisme
(blokkage van die COX enzymes)
Salicylaten: ASA
Aniline derivaten: paracetamol
Arylacetic acid derivaten: indomethacin, diclofenac
Arylpropionic acid derivaten: ibuprofen, ketoprofen
Cox2 selectieve NSAIDs of coxibs (maar ongunstige neveneff)
Werkingsmechanisme
o Reversibele inhibitie van cox = inhibitie van prostanoïden synthese
o Uitz: aspirine = irreversibele inhibitie van cox1 en 2 enzymes
o Cox inhibitie = verhoogde productie van leukotriënes, lox meer actief
o Verminderde vasodilatatie en permeabiliteit, inhibitie van PG geen hyperalgesia
(verhoogde gevoeligheid voor pijn), antipyretisch (verhoogde temp tegengaan thv de
hypothalamus)
o Goeie correlatie tssn in vitro werking, sterkte v cox inhibitie en anti-inflamm effecten
wat je in vivo ziet
o Afh van welk NSAID blokkeert de ene beter cox1 dan 2 en omgekeerd
o NSAIDs kan je dus indelen volgens chemische structuur en volgens klassieke of
selectieve cox2 inhibitoren en volgens farmacokinetische eign namelijk
halfwaardetijd
Aspirine
Wnnr arachidonzuur w omgezet naar PGG2 dan kan aspirine daarop inwerken en zo zorgen
dat de verdere omzetting van arachidonzuur derivaten stopt (in bloedplaatjes, dus
bloedingstijd verlengt), er wordt nog altijd onderzoek gdn voor nieuwe indicaties
YES WE CAN ~LAU
3
, Farmacokinetiek
Absorptie: zwakke organische zuren w goed geabsorbeerd wnnr oraal toedienen (niet
beïnvloed door eten), de absorptiesnelheid is een !r indicatie voor NSAID selectie
Distributie: sterke prot binding
Metabolisatie: biotransformatie door CYPs
Excretie: renaal geëxcreteerd, afh vd halfwaardetijd ga je het doseerschema aanpassen
Enkel het vrije niet gebonden gedeelte vh gm gaat farmacologisch actief zijn
Het kan ook zijn dat het gm al weg is in het plasma, maar nog steeds boven het
therapeutische level is in de diepere compartimenten (gewrichtsvocht)
Farmacodynamiek
Analgetisch effect
o Milde tot matige pijn, geen CZS effecten
o Post-operatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn
o Korte en chronische therapieën
Anti-inflammatoir effect
o Door decrease in prostaglandines (minder vasodilatatie)
Anti-pyretisch effect
o Verminderde prostaglandine productie in de hypothalamus, rol van cox3?
Determinanten voor de variabiliteit in reactie op NSAIDs
o Er zijn inter-individuele effecten: bep dosis geven aan pat dan bep conc in het bloed
en die conc staat in relatie tot het effect
o Leeftijd, ziektekenmerken, co-medicatie, genetische varianten van metaboliserende
enzymen
Indicaties voor NSAIDs
Traumatische, degeneratieve en inflammatoire ziektes vh locomotor systeem
Milde tot matige pijn
Ductus arteriosus doen sluiten bij neonaten
Dysmenorroe
Onderdrukken van koorts
YES WE CAN ~LAU
4
1. NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS
NSAIDs
Belangrijke aspecten zijn: werkingsmechanismen, indicaties, neveneffecten, contra-indicaties vd gm
die hier gaan besproken worden + integreren in het geheel van de lessenreeks
Slide 4-48: ter inleiding, pathofysiologie van acute inflammatie, slide 33-36 ductus arteriosus en PGs
Pathway waar NSAIDs op inwerken, voor elk van die omzettingen (naar prostacycline en
tromboxanen enz) is er een eigen synthase die dat doet
Fysiologische effecten van
prostanoïden
CARDIOVASCULAR
Neveneffecten:
Thv de bloedvaten kan het leiden tot
verhoogde kans op coronaire
atherothrombose
YES WE CAN ~LAU
1
,PLATELETS Neveneffecten:
Verlengde bloedingstijd
Hypersensitiviteitreacties: kan mild
zijn (huiduitslag) of ernstig (bv shock,
door LT overproductie), contra-
indicatie bij mensen met APA
syndroom (geen aspirine nemen!) +
slide 83
GASTROINTESTINAL
Neveneffecten:
Wegvallen van beschermende PGs, gastritis
klachen, maagulcus, perforatie
Bij ouderen, geschiedenis van peptische
aandoeningen…
Opl: niet nuchter nemen, enteric coated
tablet nemen (systemisch wel nog
RENAAL
neveneff)
Neveneffecten:
Constrictie van aff arteriool, minder
goeie doorbloeding en GFR
Gevaarlijk voor ouderen met al
bestaande nierprobs
Verminderde diurese (en Na en K
uitplassen), vochtretentie (oedeem),
REPRODUCTIEVE SYSTEEM acute renale insuff als al een
verminderde nierwerking
Neveneffecten:
Geen NSAIDs tijdens zwangerschap,
anders kans op vroegtijdig sluiten
van DA (+ het effect op de
bloedingstijd)
LUCHTWEGEN Neveneffecten thv de lever:
Kan zowel een toxiciteit zijn op vlak
van hepatocellulaire schade of
eerder een cholestatisch beeld
CZS
Neveneffecten:
Thombo-embolische complicaties
Beenmerg: onderdrukking aanmaak
YES WE CAN ~LAU
2
,NSAIDs
Blokkage van cox
Cox 1 inhibitie = neveneffecten, interferentie met de normale homeostase (verhoogde kans
op ulcus, verhoogde bloedingsneiging, GI irritatie, effect op de renale bloed flow GFR)
Cox 2 inhibitie = analgetisch effect (pijnstillend), anti-pyretisch (koorts wegnemen) en anti-
inflamm eff
Heterogene groep van gm (zwakke organische zuren) met gezamenlijk werkingsmechanisme
(blokkage van die COX enzymes)
Salicylaten: ASA
Aniline derivaten: paracetamol
Arylacetic acid derivaten: indomethacin, diclofenac
Arylpropionic acid derivaten: ibuprofen, ketoprofen
Cox2 selectieve NSAIDs of coxibs (maar ongunstige neveneff)
Werkingsmechanisme
o Reversibele inhibitie van cox = inhibitie van prostanoïden synthese
o Uitz: aspirine = irreversibele inhibitie van cox1 en 2 enzymes
o Cox inhibitie = verhoogde productie van leukotriënes, lox meer actief
o Verminderde vasodilatatie en permeabiliteit, inhibitie van PG geen hyperalgesia
(verhoogde gevoeligheid voor pijn), antipyretisch (verhoogde temp tegengaan thv de
hypothalamus)
o Goeie correlatie tssn in vitro werking, sterkte v cox inhibitie en anti-inflamm effecten
wat je in vivo ziet
o Afh van welk NSAID blokkeert de ene beter cox1 dan 2 en omgekeerd
o NSAIDs kan je dus indelen volgens chemische structuur en volgens klassieke of
selectieve cox2 inhibitoren en volgens farmacokinetische eign namelijk
halfwaardetijd
Aspirine
Wnnr arachidonzuur w omgezet naar PGG2 dan kan aspirine daarop inwerken en zo zorgen
dat de verdere omzetting van arachidonzuur derivaten stopt (in bloedplaatjes, dus
bloedingstijd verlengt), er wordt nog altijd onderzoek gdn voor nieuwe indicaties
YES WE CAN ~LAU
3
, Farmacokinetiek
Absorptie: zwakke organische zuren w goed geabsorbeerd wnnr oraal toedienen (niet
beïnvloed door eten), de absorptiesnelheid is een !r indicatie voor NSAID selectie
Distributie: sterke prot binding
Metabolisatie: biotransformatie door CYPs
Excretie: renaal geëxcreteerd, afh vd halfwaardetijd ga je het doseerschema aanpassen
Enkel het vrije niet gebonden gedeelte vh gm gaat farmacologisch actief zijn
Het kan ook zijn dat het gm al weg is in het plasma, maar nog steeds boven het
therapeutische level is in de diepere compartimenten (gewrichtsvocht)
Farmacodynamiek
Analgetisch effect
o Milde tot matige pijn, geen CZS effecten
o Post-operatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn
o Korte en chronische therapieën
Anti-inflammatoir effect
o Door decrease in prostaglandines (minder vasodilatatie)
Anti-pyretisch effect
o Verminderde prostaglandine productie in de hypothalamus, rol van cox3?
Determinanten voor de variabiliteit in reactie op NSAIDs
o Er zijn inter-individuele effecten: bep dosis geven aan pat dan bep conc in het bloed
en die conc staat in relatie tot het effect
o Leeftijd, ziektekenmerken, co-medicatie, genetische varianten van metaboliserende
enzymen
Indicaties voor NSAIDs
Traumatische, degeneratieve en inflammatoire ziektes vh locomotor systeem
Milde tot matige pijn
Ductus arteriosus doen sluiten bij neonaten
Dysmenorroe
Onderdrukken van koorts
YES WE CAN ~LAU
4
