Immunologie en
immunofarmaca
,INHOUD
1. Enkele begrippen ..................................................................................................................................................................................................3
Types antigenen .............................................................................................................................................................................................. 5
2. Aangeboren vs verworven immuunsysteem ............................................................................................................................................................ 6
Het aangeboren immuunsysteem (niet-specifiek, natuurlijk)..................................................................................................................................7
Adaptief immuunsysteem (specifiek, verworven) ................................................................................................................................................... 7
3. De lymfoide cellijnen en organen ......................................................................................................................................................................... 10
Differentiatielijnen ............................................................................................................................................................................................. 10
De lymfoide organen .......................................................................................................................................................................................... 12
Cellen van het immuunsysteem ......................................................................................................................................................................... 13
4. Het MHC-complex............................................................................................................................................................................................... 19
Achtergrond MHC-molecules ............................................................................................................................................................................. 19
MHC-1 molecules .............................................................................................................................................................................................. 20
Interactie MHC-1 molecules en T-cel receptor ............................................................................................................................................... 21
Belading MHC-1 molecules ........................................................................................................................................................................... 21
MHC-2 molecules .............................................................................................................................................................................................. 22
Interactie MHC-2 molecules en CD4-helper cellen ......................................................................................................................................... 23
Belading MHC-2 molecules ........................................................................................................................................................................... 23
MHC-restrictie ................................................................................................................................................................................................... 23
Polygenie en polymorfisme ................................................................................................................................................................................ 24
Rol MHC in rejectie na transplantatie .................................................................................................................................................................. 24
MHC-bepaling ................................................................................................................................................................................................... 26
5. Diversiteit in het immuunsysteem ........................................................................................................................................................................ 27
Diversiteit ter hoogte van B- en T-cellen .............................................................................................................................................................. 27
Generatie van diversiteit in de immunoglobulines................................................................................................................................................ 27
Resultaat diversiteit immunoglobulines .............................................................................................................................................................. 31
Generatie van T-cel receptor diversiteit ............................................................................................................................................................... 32
Resultaat diversiteit T-cel receptor ..................................................................................................................................................................... 33
6. De adaptieve immuunrespons ............................................................................................................................................................................. 33
Het adaptief immuunsysteem ............................................................................................................................................................................ 33
Cellulaire immuniteit ......................................................................................................................................................................................... 33
Humorale immuniteit ......................................................................................................................................................................................... 39
7. Overgevoeligheid, auto-immuniteit, immuundeficiëntie, anti-tumorale immuniteit ................................................................................................ 44
Overgevoeligheid ............................................................................................................................................................................................... 44
Type I overgevoeligheid = allergie ................................................................................................................................................................... 44
Type 2 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Type 3 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Type 4 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Auto-immuniteit ................................................................................................................................................................................................ 49
Immuundeficienties ........................................................................................................................................................................................... 52
Anti-tumorale immuniteit ................................................................................................................................................................................... 54
,8. Manipulatie immuunrespons ............................................................................................................................................................................... 55
Extrensieke regulatie van auto-immuunresponsen .............................................................................................................................................. 55
Vaccinatie ......................................................................................................................................................................................................... 57
Factoren bepalend voor immuniteit .................................................................................................................................................................... 63
Alternatieve methodes voor toediening vaccins (naaldvrij) ................................................................................................................................... 64
Problemen met immunogeniciteit bij therapeutisch gebruik van AL en recombinante EW ...................................................................................... 64
Factoren met invloed .................................................................................................................................................................................... 64
Effect ontwikkeling ATA tegen biotherapeutica ............................................................................................................................................... 65
,IMMUNOLOGIE = leer van het immuunsysteem/ afweersysteem
Beschermt organisme tegen lichaamsvreemde cellen, pathogene bacteriën en virussen:
Organisme moet in staat zijn onderscheid te maken tussen lichaamseigen en vreemd
We kunnen NIET leven zonder immuunsysteem = cruciaal om complexe organismen en cellen te kunnen
laten bestaan
‘THE BOY IN THE BUBBLE’ = jongen geboren zonder immuunsysteem. Na geboorte: kinderen
onderhevig aan infecties → geen immuunsysteem voor bescherming. Eerste 6 maand relatief beschermd
door AL moeder (passieve immuniteit), na 6 maand verdwenen uit bloed, vervanging door
immuunsysteem kind. Jongen in bubble → sterft op 12 jarige leeftijd, had 0 mechanisme tegen infecties
1. ENKELE BEGRIPPEN
ANTIGEN
= Om het even welke molecule waartegen AL gegenereerd kunnen worden: kunnen immuunsysteem
stimuleren
VERSCHIL ANTIGENISCH VERMOGEN – IMMUNOGEEN VERMOGEN
• Producten specifieke immuunrespons = AL en T-celreceptoren, antigenen kunnen hiermee
reageren
• Verschil: antigenen kunnen binden op AL/ T-cel receptoren = antigenetisch, immunogeen =
antigen kan zorgen voor productie AL/ T-cel receptoren = immuunrespons, niet alle antigenen
hebben immunogeen vermogen!!
• ‘Trucjes’ toepassen om antigenen die van zichzelf niet immunogeen zijn, toch immunogeen te
maken!
• Typisch: antigenen grote molecules, meestal EW, bindt op AL = ook EW: ook groot, interactie
beperkt zich tot bepaalde zone op AL (variabel domein), ook slechts beperkt deel op antigen =
epitoop/ antigenisch determinant die interactie aangaat (kan: op zelfde antigen meerdere
epitopen die op verschilende AL binden)
• Antigenen kunnen ook polysachariden zijn, ook hier: epitopen
• Veel antigenen: combinatie van EW en polysacharide = glycoproteïne
UNIVALENT VS MULTIVALENT ANTIGEN
1 epitoop aanwezig (kleinere molecule) vs meerdere epitopen, identiek of verschillend (grotere molecule):
kleine antigenen zijn minder immunogeen !!
HAPTEN
= ‘Trucje’ voor antigen die weinig – niet immunogeen zijn
• Kleine molecule (antigen) die op zich niet immunogeen is zal op zichzelf geen immuunrespons
initiëren
• Kan wel interactie aan gaan met AL !!
• Oplossen door koppeling dragermolecule (labo/ natuur) = conjugeren
- Drager typisch: EW
• Bv. speekseltest: om drugs op te sporen in speeksel
- In test: AL terugvinden tegen drugs
, - Drug (antigen) is op zich niet immunogeen, maar koppelen aan dragerEW: AL aanmaken
tegen drug = ook niet gebonden-drug (antigen) binden
HOE KOMT HET DAT GROOTTE ROL SPEELT BIJ STERKTE VAN IMMUNOGENICITEIT?
• Om immuunrespons te starten volstaat het niet dat antigen bindt: additionele stimulantia nodig!
• Werkt met balans: zaken die activeren en inhiberen, afhankelijk van threshold = activatie:
meerdere antigenen op cel gebonden voor activatie
• Groot antigen met meerdere haptenen, zal binden op meerdere AL, grotere molecule trekt
meerdere receptoren samen vast (in beweging, iets vloeibaar = in ‘rafts’ gegroepeerd)
• Komen samen op celmembraan waardoor grotere zone ontstaat voor activatie = heel efficiënt bij
grotere molecule , kleinere molecule: los van elkaar en minder immunogeen !!
ANTILICHAAM
= Proteïne gevormd door B-cellen tijdens specifieke immuunrespons op
antigen, interageert met bepaalde epitoop van antigen
• 2 lange ketens, 2 lichte keten
- AL herkent met variabel domein stukjes AZ-sequentie die
lichaamsvreemd zijn
- AL hebben elk eigen variabel domein = antigen binding
fragment
- Variabel domein wordt typisch symmetrisch getekend
ECHTER niet gespiegeld! AZ-sequentie van lange keten van
variabel deel is niet hetzelfde als die van korte keten
CHEMISCHE NATUUR VAN ANTIGENEN
Zijn meestal EW (proteïnen) : meeste zaken die ons lichaam binnendringen dragen EW (zie: virussen)
Proteïnen Polysachariden Nucleïnezuren Lipiden
Zuiver/ Zuiver/
glycoproteïne/ lipopolysacharide met
lipoproteïne VZ -residuen (LPS)
(mogen eigenlijk niet
aanwezig zijn)
Goed immunogeen Goede Zwak immunogeen Meesten niet immunogeen !!
vermogen immunogenische !! Meeste mensen
eigenschappen, kan geen AL tegen DNA/
sterke immuunreactie RNA,
veroorzaken immunogenische
eigenschappen
beter na
complexatie met
proteïnen/ in
enkelstrengige vorm
, Vb. BSA (Bovine Vb. polysachariden Vb. alpha-galactosylceramide
Serum Albumin): afkomstig van de (toevalsontdekking uit
belangrijkste EW in Enterococcen zeespons)
bloed = albumine, - Kan NKT-cellen stimuleren
BSA (rund) ≠ - NKT-cellen hebben wél
humaan albumine !! antigen specifieke
receptor: T-cel receptor die
1 antigen kan herkennen
gepresenteerd in specifiek
EW, bij herkenning
gestimuleerd: cytokines
secreteren
TYPES ANTIGENEN
T-CEL INDEPENDENTE ANTIGENEN
= Geen tussenkomst van T-cellen nodig
• Kunnen B-cellen stimuleren om AL aan te maken zonder hulp van T-cellen
- Om cel te activeren: 2 signalen nodig (threshold), antigen moet B-cel dus stimuleren om AL
aan te maken, hiervoor meerder signalen nodig !!
- B-cel receptoren zijn AL, volledig oppervlak van B-cel bezaaid
- T-cel independente antigenen zijn polysachariden = op polysacharide komen verschillende
keren zelfde epitoop (specifiek) voor dat kan herkend worden door de AL op B-cel, bindt =
eerste signaal naar celkern B-cel
- Ookal meerdere van dit eerste signaal (specifiek) = accumulatie, nog niet voldoende !!
= Zodat immuunsysteem niet reageert als het niet wenselijk is
- Tweede signaal door binden op andere receptor op B-cel = tall-like receptoren (niet
specifiek)
→ EW op celmembraan (extra- en intracellulair deel)
→ Extracellulair deel bindt op te herkennen molecule, intracellulair deel zorgt voor signaal
naar celkern
→ Receptoren kunnen ook in dimeren voorkomen
→ Geen antigen-specifieke receptor = herkennen geen epitopen (specifiek), ze herkennen
klassen !! = Klassen aan molecules die typisch voorkomen op micro-organismen,
binden op receptor
→ LPS zorgen >>> voor tweede signaal
- Na 2 signalen: activatie = B-cel prolifereert en differentieert tot plasmacellen die AL
secreteren én tot geheugencellen die aanwezig blijven tot volgend contact
• Bij T-cel independente antigenen hebben we dikwijls ook polyklonale activatie van B-cellen, zien
we niet bij de dependente
- Afhankelijk van concentratie van T-cel independente antigenen: lage concentratie,
herkenning met B-cel belangrijk (laag: geen polyklonale activatie maar dan wordt alleen B-cel
met AL dat specifiek bindt op antigen gestimuleerd)
- Hoge concentratie antigen: selectiviteit minder belangrijk en alleen triggeren via tall-like
receptor toch voldoende om cellen te activeren = polyklonale activatie B-cellen
• T-cel independente antigenen: weerstand aan degradatie en kunnen langere periodes
immuunsysteem blijven stimuleren ↔ dependent: activatie snel weg-ebben
immunofarmaca
,INHOUD
1. Enkele begrippen ..................................................................................................................................................................................................3
Types antigenen .............................................................................................................................................................................................. 5
2. Aangeboren vs verworven immuunsysteem ............................................................................................................................................................ 6
Het aangeboren immuunsysteem (niet-specifiek, natuurlijk)..................................................................................................................................7
Adaptief immuunsysteem (specifiek, verworven) ................................................................................................................................................... 7
3. De lymfoide cellijnen en organen ......................................................................................................................................................................... 10
Differentiatielijnen ............................................................................................................................................................................................. 10
De lymfoide organen .......................................................................................................................................................................................... 12
Cellen van het immuunsysteem ......................................................................................................................................................................... 13
4. Het MHC-complex............................................................................................................................................................................................... 19
Achtergrond MHC-molecules ............................................................................................................................................................................. 19
MHC-1 molecules .............................................................................................................................................................................................. 20
Interactie MHC-1 molecules en T-cel receptor ............................................................................................................................................... 21
Belading MHC-1 molecules ........................................................................................................................................................................... 21
MHC-2 molecules .............................................................................................................................................................................................. 22
Interactie MHC-2 molecules en CD4-helper cellen ......................................................................................................................................... 23
Belading MHC-2 molecules ........................................................................................................................................................................... 23
MHC-restrictie ................................................................................................................................................................................................... 23
Polygenie en polymorfisme ................................................................................................................................................................................ 24
Rol MHC in rejectie na transplantatie .................................................................................................................................................................. 24
MHC-bepaling ................................................................................................................................................................................................... 26
5. Diversiteit in het immuunsysteem ........................................................................................................................................................................ 27
Diversiteit ter hoogte van B- en T-cellen .............................................................................................................................................................. 27
Generatie van diversiteit in de immunoglobulines................................................................................................................................................ 27
Resultaat diversiteit immunoglobulines .............................................................................................................................................................. 31
Generatie van T-cel receptor diversiteit ............................................................................................................................................................... 32
Resultaat diversiteit T-cel receptor ..................................................................................................................................................................... 33
6. De adaptieve immuunrespons ............................................................................................................................................................................. 33
Het adaptief immuunsysteem ............................................................................................................................................................................ 33
Cellulaire immuniteit ......................................................................................................................................................................................... 33
Humorale immuniteit ......................................................................................................................................................................................... 39
7. Overgevoeligheid, auto-immuniteit, immuundeficiëntie, anti-tumorale immuniteit ................................................................................................ 44
Overgevoeligheid ............................................................................................................................................................................................... 44
Type I overgevoeligheid = allergie ................................................................................................................................................................... 44
Type 2 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Type 3 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Type 4 overgevoeligheidsreactie .................................................................................................................................................................... 48
Auto-immuniteit ................................................................................................................................................................................................ 49
Immuundeficienties ........................................................................................................................................................................................... 52
Anti-tumorale immuniteit ................................................................................................................................................................................... 54
,8. Manipulatie immuunrespons ............................................................................................................................................................................... 55
Extrensieke regulatie van auto-immuunresponsen .............................................................................................................................................. 55
Vaccinatie ......................................................................................................................................................................................................... 57
Factoren bepalend voor immuniteit .................................................................................................................................................................... 63
Alternatieve methodes voor toediening vaccins (naaldvrij) ................................................................................................................................... 64
Problemen met immunogeniciteit bij therapeutisch gebruik van AL en recombinante EW ...................................................................................... 64
Factoren met invloed .................................................................................................................................................................................... 64
Effect ontwikkeling ATA tegen biotherapeutica ............................................................................................................................................... 65
,IMMUNOLOGIE = leer van het immuunsysteem/ afweersysteem
Beschermt organisme tegen lichaamsvreemde cellen, pathogene bacteriën en virussen:
Organisme moet in staat zijn onderscheid te maken tussen lichaamseigen en vreemd
We kunnen NIET leven zonder immuunsysteem = cruciaal om complexe organismen en cellen te kunnen
laten bestaan
‘THE BOY IN THE BUBBLE’ = jongen geboren zonder immuunsysteem. Na geboorte: kinderen
onderhevig aan infecties → geen immuunsysteem voor bescherming. Eerste 6 maand relatief beschermd
door AL moeder (passieve immuniteit), na 6 maand verdwenen uit bloed, vervanging door
immuunsysteem kind. Jongen in bubble → sterft op 12 jarige leeftijd, had 0 mechanisme tegen infecties
1. ENKELE BEGRIPPEN
ANTIGEN
= Om het even welke molecule waartegen AL gegenereerd kunnen worden: kunnen immuunsysteem
stimuleren
VERSCHIL ANTIGENISCH VERMOGEN – IMMUNOGEEN VERMOGEN
• Producten specifieke immuunrespons = AL en T-celreceptoren, antigenen kunnen hiermee
reageren
• Verschil: antigenen kunnen binden op AL/ T-cel receptoren = antigenetisch, immunogeen =
antigen kan zorgen voor productie AL/ T-cel receptoren = immuunrespons, niet alle antigenen
hebben immunogeen vermogen!!
• ‘Trucjes’ toepassen om antigenen die van zichzelf niet immunogeen zijn, toch immunogeen te
maken!
• Typisch: antigenen grote molecules, meestal EW, bindt op AL = ook EW: ook groot, interactie
beperkt zich tot bepaalde zone op AL (variabel domein), ook slechts beperkt deel op antigen =
epitoop/ antigenisch determinant die interactie aangaat (kan: op zelfde antigen meerdere
epitopen die op verschilende AL binden)
• Antigenen kunnen ook polysachariden zijn, ook hier: epitopen
• Veel antigenen: combinatie van EW en polysacharide = glycoproteïne
UNIVALENT VS MULTIVALENT ANTIGEN
1 epitoop aanwezig (kleinere molecule) vs meerdere epitopen, identiek of verschillend (grotere molecule):
kleine antigenen zijn minder immunogeen !!
HAPTEN
= ‘Trucje’ voor antigen die weinig – niet immunogeen zijn
• Kleine molecule (antigen) die op zich niet immunogeen is zal op zichzelf geen immuunrespons
initiëren
• Kan wel interactie aan gaan met AL !!
• Oplossen door koppeling dragermolecule (labo/ natuur) = conjugeren
- Drager typisch: EW
• Bv. speekseltest: om drugs op te sporen in speeksel
- In test: AL terugvinden tegen drugs
, - Drug (antigen) is op zich niet immunogeen, maar koppelen aan dragerEW: AL aanmaken
tegen drug = ook niet gebonden-drug (antigen) binden
HOE KOMT HET DAT GROOTTE ROL SPEELT BIJ STERKTE VAN IMMUNOGENICITEIT?
• Om immuunrespons te starten volstaat het niet dat antigen bindt: additionele stimulantia nodig!
• Werkt met balans: zaken die activeren en inhiberen, afhankelijk van threshold = activatie:
meerdere antigenen op cel gebonden voor activatie
• Groot antigen met meerdere haptenen, zal binden op meerdere AL, grotere molecule trekt
meerdere receptoren samen vast (in beweging, iets vloeibaar = in ‘rafts’ gegroepeerd)
• Komen samen op celmembraan waardoor grotere zone ontstaat voor activatie = heel efficiënt bij
grotere molecule , kleinere molecule: los van elkaar en minder immunogeen !!
ANTILICHAAM
= Proteïne gevormd door B-cellen tijdens specifieke immuunrespons op
antigen, interageert met bepaalde epitoop van antigen
• 2 lange ketens, 2 lichte keten
- AL herkent met variabel domein stukjes AZ-sequentie die
lichaamsvreemd zijn
- AL hebben elk eigen variabel domein = antigen binding
fragment
- Variabel domein wordt typisch symmetrisch getekend
ECHTER niet gespiegeld! AZ-sequentie van lange keten van
variabel deel is niet hetzelfde als die van korte keten
CHEMISCHE NATUUR VAN ANTIGENEN
Zijn meestal EW (proteïnen) : meeste zaken die ons lichaam binnendringen dragen EW (zie: virussen)
Proteïnen Polysachariden Nucleïnezuren Lipiden
Zuiver/ Zuiver/
glycoproteïne/ lipopolysacharide met
lipoproteïne VZ -residuen (LPS)
(mogen eigenlijk niet
aanwezig zijn)
Goed immunogeen Goede Zwak immunogeen Meesten niet immunogeen !!
vermogen immunogenische !! Meeste mensen
eigenschappen, kan geen AL tegen DNA/
sterke immuunreactie RNA,
veroorzaken immunogenische
eigenschappen
beter na
complexatie met
proteïnen/ in
enkelstrengige vorm
, Vb. BSA (Bovine Vb. polysachariden Vb. alpha-galactosylceramide
Serum Albumin): afkomstig van de (toevalsontdekking uit
belangrijkste EW in Enterococcen zeespons)
bloed = albumine, - Kan NKT-cellen stimuleren
BSA (rund) ≠ - NKT-cellen hebben wél
humaan albumine !! antigen specifieke
receptor: T-cel receptor die
1 antigen kan herkennen
gepresenteerd in specifiek
EW, bij herkenning
gestimuleerd: cytokines
secreteren
TYPES ANTIGENEN
T-CEL INDEPENDENTE ANTIGENEN
= Geen tussenkomst van T-cellen nodig
• Kunnen B-cellen stimuleren om AL aan te maken zonder hulp van T-cellen
- Om cel te activeren: 2 signalen nodig (threshold), antigen moet B-cel dus stimuleren om AL
aan te maken, hiervoor meerder signalen nodig !!
- B-cel receptoren zijn AL, volledig oppervlak van B-cel bezaaid
- T-cel independente antigenen zijn polysachariden = op polysacharide komen verschillende
keren zelfde epitoop (specifiek) voor dat kan herkend worden door de AL op B-cel, bindt =
eerste signaal naar celkern B-cel
- Ookal meerdere van dit eerste signaal (specifiek) = accumulatie, nog niet voldoende !!
= Zodat immuunsysteem niet reageert als het niet wenselijk is
- Tweede signaal door binden op andere receptor op B-cel = tall-like receptoren (niet
specifiek)
→ EW op celmembraan (extra- en intracellulair deel)
→ Extracellulair deel bindt op te herkennen molecule, intracellulair deel zorgt voor signaal
naar celkern
→ Receptoren kunnen ook in dimeren voorkomen
→ Geen antigen-specifieke receptor = herkennen geen epitopen (specifiek), ze herkennen
klassen !! = Klassen aan molecules die typisch voorkomen op micro-organismen,
binden op receptor
→ LPS zorgen >>> voor tweede signaal
- Na 2 signalen: activatie = B-cel prolifereert en differentieert tot plasmacellen die AL
secreteren én tot geheugencellen die aanwezig blijven tot volgend contact
• Bij T-cel independente antigenen hebben we dikwijls ook polyklonale activatie van B-cellen, zien
we niet bij de dependente
- Afhankelijk van concentratie van T-cel independente antigenen: lage concentratie,
herkenning met B-cel belangrijk (laag: geen polyklonale activatie maar dan wordt alleen B-cel
met AL dat specifiek bindt op antigen gestimuleerd)
- Hoge concentratie antigen: selectiviteit minder belangrijk en alleen triggeren via tall-like
receptor toch voldoende om cellen te activeren = polyklonale activatie B-cellen
• T-cel independente antigenen: weerstand aan degradatie en kunnen langere periodes
immuunsysteem blijven stimuleren ↔ dependent: activatie snel weg-ebben
