Hoofdstuk 7: Moleculaire basis van kanker
Genetische schade als basis voor carcinogenese
Genetische schade is de basis voor carcinogenese. Genetische schade kan erfelijk overgedragen zijn,
spontaan ontstaan of veroorzaakt worden door omgevingsfactoren, zoals virussen, chemische stoffen of
producten van het cellulaire metabolisme. Er zijn vier klassen genen die vaak genetische schade hebben in
tumorcellen:
• Proto-oncogenen = Genen die celproliferatie stimuleren.
Mutaties in proto-oncogenen zorgen vaak voor een toename van de functie(s) van het gecodeerde
genproduct of zorgen voor het ontstaan van een nieuwe oncogene functie van het gecodeerde
genproduct (gain-of-function).
• Tumor suppressor genen = Genen die celproliferatie inhiberen.
Mutaties in tumor suppressor genen zorgt vaak voor verlies van functie van het gecodeerde
genproduct. Hiervoor dienen meestal beide allelen aangedaan te zijn.*
• Genen die apoptose reguleren.
Mutaties in genen die apoptose reguleren resulteren vaak in verminderde geprogrammeerde
celdood. Dit betekent gain-of-function mutaties in genen waarvan het gecodeerde genproduct
apoptose remt en loss-of-function mutaties in genen waarvan het gecodeerde genproduct
apoptose induceert.
• Genen die betrokken zijn bij DNA repair.
Loss-of-function mutaties in genen die betrokken zijn bij DNA repair dragen indirect bij aan
carcinogenese. De cel kan namelijk minder goed/niet fouten in het DNA herkennen en herstellen.
Deze cellen lopen sneller mutaties op (= mutator fenotype).
* Soms kan verlies van een enkel tumor supressor allel leiden tot
een sterke afname van de activiteit van het gecodeerde
genproduct, waardoor de rem voor celgroei en celoverleving
wegvalt (= haploinsufficiëntie).
Carcinogenese
Carcinogenese is een meerstaps proces. Een enkele mutatie in een
cel kan niet leiden tot het ontstaan van een tumor. Accumulatie
van meerdere mutaties, die op een complementaire manier met
elkaar interacteren, is nodig voor de vorming van een tumor. Een
tumor wordt gevormd door klonale expansie van de cel met
genetische schade. Dit betekent dat alle cellen in een tumor
dezelfde genetische schade hebben als deze cel.
VOORBEELD: Adeno-carcinoma sequentie.
80% van de coloncarcinomen ontstaat via de adeno-carcinoma sequentie. Het ontstaan van
coloncarcinoom via deze sequentie toont aan dat carcinogenese een meerstaps proces is.
Coloncarcinoom ontstaat door een serie van morfologisch identificeerbare stadia:
1
Genetische schade als basis voor carcinogenese
Genetische schade is de basis voor carcinogenese. Genetische schade kan erfelijk overgedragen zijn,
spontaan ontstaan of veroorzaakt worden door omgevingsfactoren, zoals virussen, chemische stoffen of
producten van het cellulaire metabolisme. Er zijn vier klassen genen die vaak genetische schade hebben in
tumorcellen:
• Proto-oncogenen = Genen die celproliferatie stimuleren.
Mutaties in proto-oncogenen zorgen vaak voor een toename van de functie(s) van het gecodeerde
genproduct of zorgen voor het ontstaan van een nieuwe oncogene functie van het gecodeerde
genproduct (gain-of-function).
• Tumor suppressor genen = Genen die celproliferatie inhiberen.
Mutaties in tumor suppressor genen zorgt vaak voor verlies van functie van het gecodeerde
genproduct. Hiervoor dienen meestal beide allelen aangedaan te zijn.*
• Genen die apoptose reguleren.
Mutaties in genen die apoptose reguleren resulteren vaak in verminderde geprogrammeerde
celdood. Dit betekent gain-of-function mutaties in genen waarvan het gecodeerde genproduct
apoptose remt en loss-of-function mutaties in genen waarvan het gecodeerde genproduct
apoptose induceert.
• Genen die betrokken zijn bij DNA repair.
Loss-of-function mutaties in genen die betrokken zijn bij DNA repair dragen indirect bij aan
carcinogenese. De cel kan namelijk minder goed/niet fouten in het DNA herkennen en herstellen.
Deze cellen lopen sneller mutaties op (= mutator fenotype).
* Soms kan verlies van een enkel tumor supressor allel leiden tot
een sterke afname van de activiteit van het gecodeerde
genproduct, waardoor de rem voor celgroei en celoverleving
wegvalt (= haploinsufficiëntie).
Carcinogenese
Carcinogenese is een meerstaps proces. Een enkele mutatie in een
cel kan niet leiden tot het ontstaan van een tumor. Accumulatie
van meerdere mutaties, die op een complementaire manier met
elkaar interacteren, is nodig voor de vorming van een tumor. Een
tumor wordt gevormd door klonale expansie van de cel met
genetische schade. Dit betekent dat alle cellen in een tumor
dezelfde genetische schade hebben als deze cel.
VOORBEELD: Adeno-carcinoma sequentie.
80% van de coloncarcinomen ontstaat via de adeno-carcinoma sequentie. Het ontstaan van
coloncarcinoom via deze sequentie toont aan dat carcinogenese een meerstaps proces is.
Coloncarcinoom ontstaat door een serie van morfologisch identificeerbare stadia:
1
