Schildklierziekten
1 Intro
Prevalentie ooit, in BE:
- functiestoornis: 1/20
- volume; knobbel en/of goiter: 1/2
- aard; maligniteit bij knobbel: 5-10% (gelukkig zz, maar niet te missen)
reden:
· bij ons milde jodiumdeficiëntie: voorbeschikkende factor
· toenemende detectie ‘subklinische’ ziektestadia: (over)detectie → (over)behandeling
Evolutie:
· Toenemend gebruik van levothyroxine (T4)
· Toenemende incidentie schildklierkanker, met name papillaire vorm, vnl bij vrouwen (RR x 2 à3 )
· Toenemende schildklierbijwerking door nieuwere klassen GM: bv immunecheckpoint inhibitoren
2 Fysiologie
2.1 Schildklier
- grootte: niet groot (10-20g), mag je niet zien/voelen zitten
o groter dan 20g = goiter, krop
- locatie: voor thrachea, onder strottenhoofd, 2 lobben en een isthmus
- dwarsdoorsnede:
o bolvormige structuren (follikels), afgelijnd door 1-lagig epitheel: thyrocyten/follikelcellen
(basolaterale en apicale pool die grenst aan lumen (colloid)): maken T4 (thyroxine) en T3
(trijodothyronine)
o daartussen rijke vascularisatie
o daartussen parafolliculaire cel/ C-cel: maken calcitonine
2.2 Schildklierhormoon
2.2.1 Bouw
Aminozuur (tyrosine) afgeleid hormoon (hydrofoob)
- thyroxine (T4): 4 jodiumatomen, pro-hormoon
- triiodothyronine (T3): 3 jodiumatomen, actief hormoon
- reversed T: 3 jodiumatomen, inactief = geen effect
2.2.2 Synthese
(* Thyroglobuline: giga eiwit, énkel door schildklier aangemaakt, 120-tal tyrosines)
- Aanmaak in follikelcel: thyroglobuline (TG)* → colloïd
- Jodide via Na/I symporter uit bloed → schildklier, dan → colloïd
ð TPO thyroperoxidase:
1. Oxidatie jodide I- tot Io
2. Enkele tyrosines van thyroglobuline covalent binden met elk 2 I’s = joderen
3. Conjugeren van 2 gejodeerd tyrosines = tetraiodothyronineresidue’s op TG
↓
Endocytose → lysosomale cathepsine hydrolyseert T4 (en T3) hieruit → exocytose naar bloedbaan
2.2.3 Regulatie
• EXTRATHYROIDAAL: hypothalamo-hypofysaire schildklieras = thyrotrope as = HPT as
· Externe stimuli via zenuwbanen ⇢ hypothalamus: TRH ⇢ hypofyse: TSH ⇢ bloedbaan ⇢
schildklier: schildklierhormoon (T4)
1
, · zenuw- én hormonaalstelsel
· Feedback: T4 remt secretie TRH en THS
• INTRATHYROIDAAL: o.b.v. jodiumaanbod
· bij veel J (bijv. CM): thyrocyt aanpassen door minder opname
via pomp, minder reageren op TSH → geen T4 stijging = geen
plotse hyperthyroidie (Wolff-Chaikoff effect)
· bij jodium tekort: thyrocyt aanpassen door meer opname via
pomp, sterker reageren op TSH → geen T4 daling
• LOKAAL: thv doelwit cel zelf
o transporters die schildklierhormoon in cel brengen
o dejodinasen: in perifere weefsels (kan in alle, maar vnl. in lever en nier)
§ Activatie door DIO1/2 (de-jodase meer externe I) tot T3
§ Inactivatie door DIO3 (de-jodase meer interne I) tot reverse T3 (rT3)
merk op:
§ dagelijkse T3 productie = 25% T4
§ T1/2 T3 = 1 d vs. T1/2 T4 = 1 w
→ T3 60-70x lagere serumconcentratie dan T4
(moeilijk exact te meten, dus T3 enkel meten als het echt nodig is*)
• Sulfatatie en glucuronidatie schildklierhormoon (vnl. lever en nier)
• Regulatie bindingseiwitten: lever (o.i.v. oestrogenen)
2.2.4 Circulatie
hydrofoob dus ↱ thyroidhormone binding globuline
- 99% eiwitgebonden (TBG, prealbumine, albumine < lever) = ‘totaal’ T4/T3
o minder affiniteit voor R
- 1% vrij = fysiologisch actief = ‘vrij’ T4/T3 (moeilijk exacte meting*)
o hoogste affiniteit voor R
2.2.5 Inwerking op doelwitcel
1. doorheen transporters naar intracellulair
2. evt. cytoplasmatische modificatie: zie boven door dejodinasen
3. T3 → bindt nucleaire schildklierreceptor → veranderde transcriptie
- predominant alfa R: hersenen, bot, hart
- predominant beta R: lever, hypothalamus, hypofyse
- vnl. ß-R regelt HTP-as → toep: zz pt geboren met inactiverende mutatie vd ß
receptor geetft schildklierhormoonresistentie
2.2.6 Effecten van veranderde transcriptie
Stimuleert transcriptie mRNA coderend voor: Vermindert transcriptie mRNA
- 𝛽1-adrenerge receptor → non-shivering coderend voor:
- UCP1 thermogenese - TRH en TSH = neg. feedback
- GH en oxytocine → anabole effecten (groei)
- Neuronale genen → ontwikkeling CNS
▫ Rol in
- basaal metabolisme: calorigenese, thermogenese
- intermediair metabolisme: KH, eiwitten, vetten
- groei en ontwikkeling: skelet, tanden, synaptogenese
- andere functies: gonadale functie, β adrenerge receptoren
2
, 2.3 Zwangerschap
Vanaf conceptie stress test voor schilklier
- ß-hCG (door verhoogd oestradiol) door placenta ook affiniteit voor TSH-receptor (stimulatie
thyrocyten) → meer schildklierhormoon aangemaakt
- lever maakt meer TBG (door verhoogd oestradiol) → meer schildklierhormoon in circulatie
→ is nodig want foetus heeft in 1e TR geen eigen schildklier (100% moeder-dependent) maar wel
nodig voor groei (neurotrofe factor)
- vanaf 2e helft kan foetus zelf aanmaken
- na geboorte: piek in TSH bij foetus → stijging vrij T3 en T4 = nodig
Conclusie: meer materneel Jodium in dieet (of supplement) vereist want
- meer schildklierhormoon prodcutie
- foetus zal ook productie opstarten
- verhoogde renale klaring van jodium (30-50%)
3 Exploratie
3.1 KO
• Inspectie: pt laten slikken, schildklier gaat mee bewegen
• palpatie: langs achteren (gewoon + vragen om te slikken)
– grootte (duikend: niet voelbaar bij slikken)
– diffuus/nodulair
– consistentie (week/hard)
– wel/niet pijnlijk: denk virale subacute thyroiditis
– druk op/vergroeiing met omliggende structuren
– adenopathieën = klieren (pijnlijk/pijnloos, week/hard)
3.2 Technische onderzoeken
3.2.1 Functionele onderzoeken
– bloedonderzoek: work-up
1. TSH = 1e lijn screening
o (bij sterk bij sterk vermoeden centrale schildklierfunctie ook al = T4)
o Rationale: omgekeerd log-linear verband TSH en T4: minste verandering T4 geeft
exponentiele verandering TSH
o Voorwaarde: normale HPT-as (meestal zo), niet zwanger (HCG), geen ernstige ziekte (zie
verder)
o Cut-offs: afhankelijk van doel (want individueel eigen setpoint*, waarrond minimale
fluctuaties; meestal 0,4-2,5 maar outliers tot 4,5 (niet-Gausiaanse curve)
§ onderste limiet: consensus: 0.4 mU/L (zowel statistische als klinische waarde)
· betekenis: als <0.4 kans op hyperthyroidie zeer groot
§ bovenste limiet: geen consensus: 2.5 mU/L of 4.5 mU/L
· voor screening schildklierfunctie: bovengrens = 4.5 mU/L
· voor behandeling van hypothyroïdie: bovengrens = 2.5 mU/L
o < studie: dan 20y later meer kans op effectieve hyperthyroidie
· TSH 4.5-10 mIU/L: grijze zone
· TSH >10 mIU/L: consensus = vrijwel zeker abnormaal verhoogd
3
1 Intro
Prevalentie ooit, in BE:
- functiestoornis: 1/20
- volume; knobbel en/of goiter: 1/2
- aard; maligniteit bij knobbel: 5-10% (gelukkig zz, maar niet te missen)
reden:
· bij ons milde jodiumdeficiëntie: voorbeschikkende factor
· toenemende detectie ‘subklinische’ ziektestadia: (over)detectie → (over)behandeling
Evolutie:
· Toenemend gebruik van levothyroxine (T4)
· Toenemende incidentie schildklierkanker, met name papillaire vorm, vnl bij vrouwen (RR x 2 à3 )
· Toenemende schildklierbijwerking door nieuwere klassen GM: bv immunecheckpoint inhibitoren
2 Fysiologie
2.1 Schildklier
- grootte: niet groot (10-20g), mag je niet zien/voelen zitten
o groter dan 20g = goiter, krop
- locatie: voor thrachea, onder strottenhoofd, 2 lobben en een isthmus
- dwarsdoorsnede:
o bolvormige structuren (follikels), afgelijnd door 1-lagig epitheel: thyrocyten/follikelcellen
(basolaterale en apicale pool die grenst aan lumen (colloid)): maken T4 (thyroxine) en T3
(trijodothyronine)
o daartussen rijke vascularisatie
o daartussen parafolliculaire cel/ C-cel: maken calcitonine
2.2 Schildklierhormoon
2.2.1 Bouw
Aminozuur (tyrosine) afgeleid hormoon (hydrofoob)
- thyroxine (T4): 4 jodiumatomen, pro-hormoon
- triiodothyronine (T3): 3 jodiumatomen, actief hormoon
- reversed T: 3 jodiumatomen, inactief = geen effect
2.2.2 Synthese
(* Thyroglobuline: giga eiwit, énkel door schildklier aangemaakt, 120-tal tyrosines)
- Aanmaak in follikelcel: thyroglobuline (TG)* → colloïd
- Jodide via Na/I symporter uit bloed → schildklier, dan → colloïd
ð TPO thyroperoxidase:
1. Oxidatie jodide I- tot Io
2. Enkele tyrosines van thyroglobuline covalent binden met elk 2 I’s = joderen
3. Conjugeren van 2 gejodeerd tyrosines = tetraiodothyronineresidue’s op TG
↓
Endocytose → lysosomale cathepsine hydrolyseert T4 (en T3) hieruit → exocytose naar bloedbaan
2.2.3 Regulatie
• EXTRATHYROIDAAL: hypothalamo-hypofysaire schildklieras = thyrotrope as = HPT as
· Externe stimuli via zenuwbanen ⇢ hypothalamus: TRH ⇢ hypofyse: TSH ⇢ bloedbaan ⇢
schildklier: schildklierhormoon (T4)
1
, · zenuw- én hormonaalstelsel
· Feedback: T4 remt secretie TRH en THS
• INTRATHYROIDAAL: o.b.v. jodiumaanbod
· bij veel J (bijv. CM): thyrocyt aanpassen door minder opname
via pomp, minder reageren op TSH → geen T4 stijging = geen
plotse hyperthyroidie (Wolff-Chaikoff effect)
· bij jodium tekort: thyrocyt aanpassen door meer opname via
pomp, sterker reageren op TSH → geen T4 daling
• LOKAAL: thv doelwit cel zelf
o transporters die schildklierhormoon in cel brengen
o dejodinasen: in perifere weefsels (kan in alle, maar vnl. in lever en nier)
§ Activatie door DIO1/2 (de-jodase meer externe I) tot T3
§ Inactivatie door DIO3 (de-jodase meer interne I) tot reverse T3 (rT3)
merk op:
§ dagelijkse T3 productie = 25% T4
§ T1/2 T3 = 1 d vs. T1/2 T4 = 1 w
→ T3 60-70x lagere serumconcentratie dan T4
(moeilijk exact te meten, dus T3 enkel meten als het echt nodig is*)
• Sulfatatie en glucuronidatie schildklierhormoon (vnl. lever en nier)
• Regulatie bindingseiwitten: lever (o.i.v. oestrogenen)
2.2.4 Circulatie
hydrofoob dus ↱ thyroidhormone binding globuline
- 99% eiwitgebonden (TBG, prealbumine, albumine < lever) = ‘totaal’ T4/T3
o minder affiniteit voor R
- 1% vrij = fysiologisch actief = ‘vrij’ T4/T3 (moeilijk exacte meting*)
o hoogste affiniteit voor R
2.2.5 Inwerking op doelwitcel
1. doorheen transporters naar intracellulair
2. evt. cytoplasmatische modificatie: zie boven door dejodinasen
3. T3 → bindt nucleaire schildklierreceptor → veranderde transcriptie
- predominant alfa R: hersenen, bot, hart
- predominant beta R: lever, hypothalamus, hypofyse
- vnl. ß-R regelt HTP-as → toep: zz pt geboren met inactiverende mutatie vd ß
receptor geetft schildklierhormoonresistentie
2.2.6 Effecten van veranderde transcriptie
Stimuleert transcriptie mRNA coderend voor: Vermindert transcriptie mRNA
- 𝛽1-adrenerge receptor → non-shivering coderend voor:
- UCP1 thermogenese - TRH en TSH = neg. feedback
- GH en oxytocine → anabole effecten (groei)
- Neuronale genen → ontwikkeling CNS
▫ Rol in
- basaal metabolisme: calorigenese, thermogenese
- intermediair metabolisme: KH, eiwitten, vetten
- groei en ontwikkeling: skelet, tanden, synaptogenese
- andere functies: gonadale functie, β adrenerge receptoren
2
, 2.3 Zwangerschap
Vanaf conceptie stress test voor schilklier
- ß-hCG (door verhoogd oestradiol) door placenta ook affiniteit voor TSH-receptor (stimulatie
thyrocyten) → meer schildklierhormoon aangemaakt
- lever maakt meer TBG (door verhoogd oestradiol) → meer schildklierhormoon in circulatie
→ is nodig want foetus heeft in 1e TR geen eigen schildklier (100% moeder-dependent) maar wel
nodig voor groei (neurotrofe factor)
- vanaf 2e helft kan foetus zelf aanmaken
- na geboorte: piek in TSH bij foetus → stijging vrij T3 en T4 = nodig
Conclusie: meer materneel Jodium in dieet (of supplement) vereist want
- meer schildklierhormoon prodcutie
- foetus zal ook productie opstarten
- verhoogde renale klaring van jodium (30-50%)
3 Exploratie
3.1 KO
• Inspectie: pt laten slikken, schildklier gaat mee bewegen
• palpatie: langs achteren (gewoon + vragen om te slikken)
– grootte (duikend: niet voelbaar bij slikken)
– diffuus/nodulair
– consistentie (week/hard)
– wel/niet pijnlijk: denk virale subacute thyroiditis
– druk op/vergroeiing met omliggende structuren
– adenopathieën = klieren (pijnlijk/pijnloos, week/hard)
3.2 Technische onderzoeken
3.2.1 Functionele onderzoeken
– bloedonderzoek: work-up
1. TSH = 1e lijn screening
o (bij sterk bij sterk vermoeden centrale schildklierfunctie ook al = T4)
o Rationale: omgekeerd log-linear verband TSH en T4: minste verandering T4 geeft
exponentiele verandering TSH
o Voorwaarde: normale HPT-as (meestal zo), niet zwanger (HCG), geen ernstige ziekte (zie
verder)
o Cut-offs: afhankelijk van doel (want individueel eigen setpoint*, waarrond minimale
fluctuaties; meestal 0,4-2,5 maar outliers tot 4,5 (niet-Gausiaanse curve)
§ onderste limiet: consensus: 0.4 mU/L (zowel statistische als klinische waarde)
· betekenis: als <0.4 kans op hyperthyroidie zeer groot
§ bovenste limiet: geen consensus: 2.5 mU/L of 4.5 mU/L
· voor screening schildklierfunctie: bovengrens = 4.5 mU/L
· voor behandeling van hypothyroïdie: bovengrens = 2.5 mU/L
o < studie: dan 20y later meer kans op effectieve hyperthyroidie
· TSH 4.5-10 mIU/L: grijze zone
· TSH >10 mIU/L: consensus = vrijwel zeker abnormaal verhoogd
3
