Geneesmiddel => intraveneus/oraal (oral bioavailibility = F, bepaalde door absorptie en metabolisme)
Volume of distribution (Vd) = D/C0, dosis/plasmaconcentratie
Biotransformatie = chemische omzetting van een stof (mbv enzymen)
in beter wateroplosbare producten die met urine/gal worden
uitgescheiden
Excretie = verwijdering van een stof of zijn biotransformatieproducten
uit het lichaam
Eliminatie is een exponentieel proces => t 1/2 = (ln2 * Vd) / CL (klaring)
Repeated dosing: F * D / (delta)t = CL * Css
,Processen die biotransformatie beinvloeden:
- Enzyminductie
- Genetische variatie
E-learning
ADME;
- Absorptie
- Distribution
- Metabolisme
- Excretie
Absorptie =
proces waarbij geneesmiddel vanuit plek van toediening in
bloedbaan terecht komt -> meestal oraal,
geneesmiddel opgelost in drankje verloopt
doorgaans sneller dan een tablet. Snelle absorptie
is vaak wenselijk, soms juist liever een langzame,
gereguleerde afgifte. => prakken van zo’n tablet
kan tot snelle afgifte van veel medicatie leiden en
ernstige bijwerkingen (dose-dumping). Ook;
maagsapresistente coating => tabletten die
stabiel zijn met maagzuur, zodat opname in
dunne darm kan plaatsvinden.
Half-waardetijd is voor elke drug hetzelfde,
ongeacht de manier van toedienen.
Hoe goed een geneesmiddel wordt geabsorbeerd
hangt af van verschillende factoren:
Bijvoorbeeld de manier van celmembraan
passeren (polariteit, wateroplosbaar, lipofiel etc), maar ook biologische factoren zoals verminderde absorptie
na resectie van darm
Biologische beschikbaarheid vermindert door biotransformatie in dunne darm en lever = first-pass effect
Distributie = verdeling van
geneesmiddel naar weefsels.
Belangrijkste eiwit
verantwoordelijk voor binding van
geneesmiddelen in plasma:
albumine. Vooral lipofiele
geneesmiddelen binden veel aan
plasmaeiwitten
Ongebonden vs gebonden
geneesmiddel => vrije fractie van
een stof is fu; => belangrijk voor:
- Alleen ongebonden geneesmiddel
kan diffusie aan
- Alleen ongebonden fractie is beschikbaar voor effectreceptoren
- Fu werkt in evenwicht
In hersenen => efflux transporters => verwijderen lichaamsvreemde stoffen uit cellen naar bloed. Mate van
verdeling hangt af van VD
In het onderdeel farmacokinetisch rekenen gaan we daar verder op in. Maar uit voorgaande dia volgt dat de
, relatie tussen gemeten plasmaconcentratie (vlak na toediening) is gerelateerd aan dosis en verdelingsvolume:
C0 = F* D/Vd.
F is de biologische beschikbaarheid. Is de gift intraveneus, dan is F=1. Geef je het geneesmiddel niet direct in de
bloedbaan dan is F vaak kleiner dan 1.
Je ziet dat wanneer het geneesmiddel heel erg lipofiel is, het sterk naar het vetweefsel zal verdelen en daar een
veel hogere concentratie kan bereiken dan in het waterige plasma. Hetzelfde geldt wanneer het geneesmiddel
sterk bindt aan eiwitten in bepaalde weefsels. Ook dan kan het zich concentreren in een bepaald weefsel
waardoor de concentratie die overblijft in plasma zeer laag kan worden.
Biotransformatie/metabolisme = omzetting van xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) in het lichaam.
Aspirine is een prodrug => moet eerst omgezet worden in zijn werkende stof salicylzuur.
Biotransformatiereacties kunnen worden onderverdeeld in fase 1 en fase 2 reacties. Fase 1 reacties worden in
de regel gekatalyseerd door enzymen van het cytochroom P450-complex. De reacties zijn oxidaties, reducties
of hydrolyses. De producten die ontstaan zijn in de regel meer polair dan de uitgangsstof door introductie of
het beschikbaar maken van een functionele groep in het molecuul.
Met een functionele groep wordt een atoom of een groep atomen bedoeld die een goed aangrijpingspunt
vormen voor verdere chemische reacties.
De producten uit fase 1 zijn in de regel goede substraten voor de fase 2 reacties. Dit zijn reacties waarbij
lichaamseigen, veelal wateroplosbare, moleculen worden geconjugeerd met de lichaamsvreemde stof.
Belangrijke reacties zijn sulfatering, glucuronidering, conjugatie met glutathion etc. De producten van fase II
reacties zijn in de regel goed wateroplosbaar. Biotransformatieproducten hebben een kleiner
verdelingsvolume en worden sneller door de nieren in de urine uitgescheiden. Verschillende CYP-enzymen voor
metabolisme van verschillende geneesmiddelen; substraatspecificiteit van CYP-enzymen is vrij breed.
Biotransformatie is dus een belangrijk onderwerp zowel in de farmacologie als in de toxicologie, omdat hierbij
de farmacologische activiteit en/of toxiciteit van het substraat kan veranderen. Er zijn veel voorbeelden van
stoffen die door biotransformatie veel giftiger worden gemaakt (getoxificeerd, geactiveerd). Daarnaast speelt
biotransformatie ook een rol bij de zogenaamde ontgifting (detoxificatie). Sommige patiënten zijn gevoeliger
voor bepaalde medicatie dan anderen (bv. Codeïne), door:
- ‘ultra-rapid CYP2D6 metabolisme’; Er zijn verschillende CYP450 iso-enzymen waarvan een aantal
Volume of distribution (Vd) = D/C0, dosis/plasmaconcentratie
Biotransformatie = chemische omzetting van een stof (mbv enzymen)
in beter wateroplosbare producten die met urine/gal worden
uitgescheiden
Excretie = verwijdering van een stof of zijn biotransformatieproducten
uit het lichaam
Eliminatie is een exponentieel proces => t 1/2 = (ln2 * Vd) / CL (klaring)
Repeated dosing: F * D / (delta)t = CL * Css
,Processen die biotransformatie beinvloeden:
- Enzyminductie
- Genetische variatie
E-learning
ADME;
- Absorptie
- Distribution
- Metabolisme
- Excretie
Absorptie =
proces waarbij geneesmiddel vanuit plek van toediening in
bloedbaan terecht komt -> meestal oraal,
geneesmiddel opgelost in drankje verloopt
doorgaans sneller dan een tablet. Snelle absorptie
is vaak wenselijk, soms juist liever een langzame,
gereguleerde afgifte. => prakken van zo’n tablet
kan tot snelle afgifte van veel medicatie leiden en
ernstige bijwerkingen (dose-dumping). Ook;
maagsapresistente coating => tabletten die
stabiel zijn met maagzuur, zodat opname in
dunne darm kan plaatsvinden.
Half-waardetijd is voor elke drug hetzelfde,
ongeacht de manier van toedienen.
Hoe goed een geneesmiddel wordt geabsorbeerd
hangt af van verschillende factoren:
Bijvoorbeeld de manier van celmembraan
passeren (polariteit, wateroplosbaar, lipofiel etc), maar ook biologische factoren zoals verminderde absorptie
na resectie van darm
Biologische beschikbaarheid vermindert door biotransformatie in dunne darm en lever = first-pass effect
Distributie = verdeling van
geneesmiddel naar weefsels.
Belangrijkste eiwit
verantwoordelijk voor binding van
geneesmiddelen in plasma:
albumine. Vooral lipofiele
geneesmiddelen binden veel aan
plasmaeiwitten
Ongebonden vs gebonden
geneesmiddel => vrije fractie van
een stof is fu; => belangrijk voor:
- Alleen ongebonden geneesmiddel
kan diffusie aan
- Alleen ongebonden fractie is beschikbaar voor effectreceptoren
- Fu werkt in evenwicht
In hersenen => efflux transporters => verwijderen lichaamsvreemde stoffen uit cellen naar bloed. Mate van
verdeling hangt af van VD
In het onderdeel farmacokinetisch rekenen gaan we daar verder op in. Maar uit voorgaande dia volgt dat de
, relatie tussen gemeten plasmaconcentratie (vlak na toediening) is gerelateerd aan dosis en verdelingsvolume:
C0 = F* D/Vd.
F is de biologische beschikbaarheid. Is de gift intraveneus, dan is F=1. Geef je het geneesmiddel niet direct in de
bloedbaan dan is F vaak kleiner dan 1.
Je ziet dat wanneer het geneesmiddel heel erg lipofiel is, het sterk naar het vetweefsel zal verdelen en daar een
veel hogere concentratie kan bereiken dan in het waterige plasma. Hetzelfde geldt wanneer het geneesmiddel
sterk bindt aan eiwitten in bepaalde weefsels. Ook dan kan het zich concentreren in een bepaald weefsel
waardoor de concentratie die overblijft in plasma zeer laag kan worden.
Biotransformatie/metabolisme = omzetting van xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) in het lichaam.
Aspirine is een prodrug => moet eerst omgezet worden in zijn werkende stof salicylzuur.
Biotransformatiereacties kunnen worden onderverdeeld in fase 1 en fase 2 reacties. Fase 1 reacties worden in
de regel gekatalyseerd door enzymen van het cytochroom P450-complex. De reacties zijn oxidaties, reducties
of hydrolyses. De producten die ontstaan zijn in de regel meer polair dan de uitgangsstof door introductie of
het beschikbaar maken van een functionele groep in het molecuul.
Met een functionele groep wordt een atoom of een groep atomen bedoeld die een goed aangrijpingspunt
vormen voor verdere chemische reacties.
De producten uit fase 1 zijn in de regel goede substraten voor de fase 2 reacties. Dit zijn reacties waarbij
lichaamseigen, veelal wateroplosbare, moleculen worden geconjugeerd met de lichaamsvreemde stof.
Belangrijke reacties zijn sulfatering, glucuronidering, conjugatie met glutathion etc. De producten van fase II
reacties zijn in de regel goed wateroplosbaar. Biotransformatieproducten hebben een kleiner
verdelingsvolume en worden sneller door de nieren in de urine uitgescheiden. Verschillende CYP-enzymen voor
metabolisme van verschillende geneesmiddelen; substraatspecificiteit van CYP-enzymen is vrij breed.
Biotransformatie is dus een belangrijk onderwerp zowel in de farmacologie als in de toxicologie, omdat hierbij
de farmacologische activiteit en/of toxiciteit van het substraat kan veranderen. Er zijn veel voorbeelden van
stoffen die door biotransformatie veel giftiger worden gemaakt (getoxificeerd, geactiveerd). Daarnaast speelt
biotransformatie ook een rol bij de zogenaamde ontgifting (detoxificatie). Sommige patiënten zijn gevoeliger
voor bepaalde medicatie dan anderen (bv. Codeïne), door:
- ‘ultra-rapid CYP2D6 metabolisme’; Er zijn verschillende CYP450 iso-enzymen waarvan een aantal
