IA - werkcolleges
Werkcollege 1 – Aangeboren afweer
First line of defence is een van de mechanismen die het lichaam
beschermd.
Huid: - tight junctions in de epitheelcellen;
- verliezen van buitenste huidlaag;
- natuurlijke bacteriën;
- lage pH (die lager wordt met zweet);
- haren
Longen: - cilia brengen de bacteriën naar buiten;
- hoesten
- collectines: eiwitten en peptiden die meteen bacteriën en
virussen aanvallen.
Maag en darm: - slijm; Ogen: - traanvocht;
- enzymen (in elk deel andere); - hoornvlies;
- eigen bacteriën; - knipperen.
- peristaltiek;
- lage pH.
Na het doorbreken van de first line of defence komen er andere
verdedigingsmechanismen aan te pas: cellulaire respons en humorale
respons.
Cellulaire respons - macrofagen (fagocyteren), dendritische cellen en
mastcellen.|
Humorale respons
Complement systeem (2.12) blz 51 – geeft een cascade van activaties
van enzymen
klassiek pad: antilichamen binden aan de antigeen en vormt een complex
(C1, C4 en C2). Daarnaast vormt elk pad C3 door de gevormde C te knippen
en een C3 convertase die C3 splitst in C3b op de bacterie oppervlakte en
C3a los.
- De C3b gaat op het membraan zitten en vormt een receptor coating
(opsonigatie), zodat de
bacterie aan de fagocyt bindt en kan worden opgenomen.
- De C3a en C5a zorgen voor het uitscheiden van stoffen die fagocyten
(macrofagen)
aantrekken en zorgen dus voor de infectie en ontstekingsfactoren.
- Complete cascade leid tot het vormen van een membraan-attack complex
(MAC) dat een
porie vormt en zo de cel dood.
Dit is snel en aspecifiek.
Het aangeboren afweersysteem is aspecifiek, maar kan wel onderscheid
maken in pathogenen en lichaamseigen cellen door verschillende
receptoren.
Aangeboren afweercellen hebben: chemotaxische receptoren
(wegwijzers), mannose receptoren en complement receptoren die de
9
,IA - werkcolleges
fagocytose stimuleren.
Om de pathogenen te herkennen hebben ze:
PRR (pattern recognition receptors) vb. de mannose receptor die het
mannose patroon van de bacterie herkend en zo de fagocytose verhoogt.
TRL-4 die LPS van de Gramnegatieve bacteriën herkend;
TRL-2 die de peptridoglycaanlaag van Grampositieve bacteriën herkend.
Als dit mechanisme niet werkt en de bacterie niet gedood wordt zorgen cel
migratie, antilichamen, het complement systeem en mastcellen voor
opruiming. De C3a, C5a en C4a beïnvloeden het bloedvat en zorgen voor
vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit van de celadhesie moleculen. Er
kan meer vocht en antilichamen het vat uit en de migratie van afweercellen
wordt groter.
Verdere infectie
Als de infectie niet opgeruimd is worden granulocyten (neutrofielen)
aangetrokken die voor fagocytose zorgen. Ook komen er extra macrofagen
en NK-cellen (natural-killer).
De NK-cellen zijn toxisch en zorgen voor afweer tegen virussen, deze gaan
in lichaamscellen zitten en dus moet deze cel gedood worden. Ze
herkennen de cel door verminderde expressie van MAC1, waardoor het voor
de aangeboren afweer niet gevonden wordt.
De cellen komen van de circulatie naar de geïnfecteerde plek door:
1. Rolling – eselectine en chemokines trekken ze naar de endotheelwand
van het vat;
2. Adhesie – ICAM en LPA zijn integrines die ze hechten aan de vatwand;
3. Diapedese – gat wordt geknipt in de tight junctions;
4. Migratie – cellen aangetrokken naar d chemokine.
Er worden stoffen geproduceerd voor de afweer:
Cytokines – die een ontstekingsreactie vormen en bv. koorts veroorzaken
door hoog set.
IL1, TNPα, IL6, (IL8/CXCL8), IL12 en IFNα/β (type 1 IFN) speelt op virussen
in.
Acute fase eiwitten – op bacteriën en antilichamen presenteren en zo
zorgen voor een ontstekingsreactie.
TNFα afgifte zorgt voor een goede lokale afweer, maar als er een
systematische afweer optreedt en TNFα in het bloed komt wordt het
bloedvolume verkleind, waardoor er geen bloeddruk meer is en er dood tot
gevolg komt. Al het vocht en eiwit is uit het bloed.
Specifieke afweer
De aspecifieke afweer kan de specifieke afweer activeren door dendritische
cellen. Deze nemen antistoffen op en presenteren ze aan T-cellen en B-
cellen die dan specialiseren en activeren. Zo ontstaan er afweercellen die
10
,IA - werkcolleges
op een specifieke agens reageren.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------
Werkcollege 2 – T-cel: antigeen presentatie en herkenning
MHC (Major Histoncompatibility Complex), zorgt voor de presentatie van
antigenen. Nadat een virus in een cel is gedrongen, neemt de cel de
eiwitproductie over en is deze niet meer zichtbaar voor antilichamen, omdat
deze de cel niet in kunnen komen.
Toch worden virussen herkend door T-cellen, doordat de cel een peptide
presenteert in het MHC klasse I. Hierin zitten zowel lichaamseigen als
pathogene peptiden.
MHC restrictie – er is alleen herkenning door de T-cel als de peptide op de
MHC bind, dus moet de juiste MHC met de juiste peptide binden.
Bij transplantaties zijn er geen lichaamseigen MHC’s, waardoor er een foute
combinatie ontstaat.
MHC klasse I – voor endogene stoffen. Deze komt tot expressie in alle
cellen van het lichaam, zodat lichaamseigen cellen herkend worden
(intracellulair). Klasse I bind met de T-helper cellen en heeft CD4.
MHC klasse II – voor exogene antigenen. Deze werkt met cellen die
antigenen van buitenaf op kunnen nemen en presenteren. B-cel,
dendritische cel, macrofaag en epitheelcellen van de thymus die T-cellen
maakt
(extracellulair). Klasse II
bind met
cytotoxische T- cellen en
heeft CD8.
MHC – Polymorfisme
MHC locus is de plek waar het gen ligt, α op chromosoom 6 en β op 15.
Een allel is een andere versie van hetzelfde MHC gen.
11
, IA - werkcolleges
Het MHC klasse I molecule heeft α-helixen en β-sheets. De rode vlekken zijn
bindingsplaatsen voor de peptide (blauw), deze zorgen
voor variatie.
Voorwaarden voor de peptide
- lengte: klasse I (8-10 az) en klasse II (15 of meer az)
- polariteit
- anker residuen, anders kan het niet binden.
Polymorfisme – wordt veroorzaakt door de verschillende
allelen, deze hebben verschillende bindingsplaatsen en dus kunnen er
verschillende peptiden gepresenteerd worden.
Polygeen – meerdere genen coderen voor het MHC systeem, waardoor er
verschillende varianten gevormd worden, dus meerdere genen voor
hetzelfde eiwit.
Elk individu kan 6 varianten van MHC klasse I maken, omdat er drie genen
voor coderen en er twee allelen voor zijn, maar bij homozygoot zijn het er
maar 3.
Er moet een verscheidenheid aan peptiden op een MHC klasse getoond
kunnen worden, omdat er max. 6 varianten zijn en veel meer pathogenen.
Inteelt zorgt ervoor dat de afweer minder goed is, maar dat transplantaten
beter werken.
T-cel receptor – variatie door genherschikking
Polymorfisme en polygenie samen zorgen voor een grote variatie
mogelijkheid.
FAB = variant en constant deel.
De overeenkomst tussen verschillende ketens die de gen specificiteit
bepalen is de α-keten die gelijk is aan de lichte keten en de β keten die
gelijk is met de zware keten.
Biologische betekenis van gen herschikking is dat meerdere genen
combineren en zo variatie geven in het variabele deel van het antigen.
Mechanismen die bijdragen aan de variabiliteit:
- random genherschikking;
- variatie in lichte en zware keten;
- variatie in het te kiezen α en β deel;
- (B-cellen ook nog somatiche hypermutatie).
Co-receptoren: CD4 en CD8
- negatief geselecteerd als je bind met lichaamseigen
- positief als er geen reactie op lichaamseigen is en moet MHC kunnen
herkennen.
T-cel heeft CD4 en CD8, moet dan een signaal krijgen om te blijven leven,
dus MHC moet herkend worden. Als er teveel MHC (met lichaamseigen)
reacties is gaat hij ook dood.
12
Werkcollege 1 – Aangeboren afweer
First line of defence is een van de mechanismen die het lichaam
beschermd.
Huid: - tight junctions in de epitheelcellen;
- verliezen van buitenste huidlaag;
- natuurlijke bacteriën;
- lage pH (die lager wordt met zweet);
- haren
Longen: - cilia brengen de bacteriën naar buiten;
- hoesten
- collectines: eiwitten en peptiden die meteen bacteriën en
virussen aanvallen.
Maag en darm: - slijm; Ogen: - traanvocht;
- enzymen (in elk deel andere); - hoornvlies;
- eigen bacteriën; - knipperen.
- peristaltiek;
- lage pH.
Na het doorbreken van de first line of defence komen er andere
verdedigingsmechanismen aan te pas: cellulaire respons en humorale
respons.
Cellulaire respons - macrofagen (fagocyteren), dendritische cellen en
mastcellen.|
Humorale respons
Complement systeem (2.12) blz 51 – geeft een cascade van activaties
van enzymen
klassiek pad: antilichamen binden aan de antigeen en vormt een complex
(C1, C4 en C2). Daarnaast vormt elk pad C3 door de gevormde C te knippen
en een C3 convertase die C3 splitst in C3b op de bacterie oppervlakte en
C3a los.
- De C3b gaat op het membraan zitten en vormt een receptor coating
(opsonigatie), zodat de
bacterie aan de fagocyt bindt en kan worden opgenomen.
- De C3a en C5a zorgen voor het uitscheiden van stoffen die fagocyten
(macrofagen)
aantrekken en zorgen dus voor de infectie en ontstekingsfactoren.
- Complete cascade leid tot het vormen van een membraan-attack complex
(MAC) dat een
porie vormt en zo de cel dood.
Dit is snel en aspecifiek.
Het aangeboren afweersysteem is aspecifiek, maar kan wel onderscheid
maken in pathogenen en lichaamseigen cellen door verschillende
receptoren.
Aangeboren afweercellen hebben: chemotaxische receptoren
(wegwijzers), mannose receptoren en complement receptoren die de
9
,IA - werkcolleges
fagocytose stimuleren.
Om de pathogenen te herkennen hebben ze:
PRR (pattern recognition receptors) vb. de mannose receptor die het
mannose patroon van de bacterie herkend en zo de fagocytose verhoogt.
TRL-4 die LPS van de Gramnegatieve bacteriën herkend;
TRL-2 die de peptridoglycaanlaag van Grampositieve bacteriën herkend.
Als dit mechanisme niet werkt en de bacterie niet gedood wordt zorgen cel
migratie, antilichamen, het complement systeem en mastcellen voor
opruiming. De C3a, C5a en C4a beïnvloeden het bloedvat en zorgen voor
vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit van de celadhesie moleculen. Er
kan meer vocht en antilichamen het vat uit en de migratie van afweercellen
wordt groter.
Verdere infectie
Als de infectie niet opgeruimd is worden granulocyten (neutrofielen)
aangetrokken die voor fagocytose zorgen. Ook komen er extra macrofagen
en NK-cellen (natural-killer).
De NK-cellen zijn toxisch en zorgen voor afweer tegen virussen, deze gaan
in lichaamscellen zitten en dus moet deze cel gedood worden. Ze
herkennen de cel door verminderde expressie van MAC1, waardoor het voor
de aangeboren afweer niet gevonden wordt.
De cellen komen van de circulatie naar de geïnfecteerde plek door:
1. Rolling – eselectine en chemokines trekken ze naar de endotheelwand
van het vat;
2. Adhesie – ICAM en LPA zijn integrines die ze hechten aan de vatwand;
3. Diapedese – gat wordt geknipt in de tight junctions;
4. Migratie – cellen aangetrokken naar d chemokine.
Er worden stoffen geproduceerd voor de afweer:
Cytokines – die een ontstekingsreactie vormen en bv. koorts veroorzaken
door hoog set.
IL1, TNPα, IL6, (IL8/CXCL8), IL12 en IFNα/β (type 1 IFN) speelt op virussen
in.
Acute fase eiwitten – op bacteriën en antilichamen presenteren en zo
zorgen voor een ontstekingsreactie.
TNFα afgifte zorgt voor een goede lokale afweer, maar als er een
systematische afweer optreedt en TNFα in het bloed komt wordt het
bloedvolume verkleind, waardoor er geen bloeddruk meer is en er dood tot
gevolg komt. Al het vocht en eiwit is uit het bloed.
Specifieke afweer
De aspecifieke afweer kan de specifieke afweer activeren door dendritische
cellen. Deze nemen antistoffen op en presenteren ze aan T-cellen en B-
cellen die dan specialiseren en activeren. Zo ontstaan er afweercellen die
10
,IA - werkcolleges
op een specifieke agens reageren.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------
Werkcollege 2 – T-cel: antigeen presentatie en herkenning
MHC (Major Histoncompatibility Complex), zorgt voor de presentatie van
antigenen. Nadat een virus in een cel is gedrongen, neemt de cel de
eiwitproductie over en is deze niet meer zichtbaar voor antilichamen, omdat
deze de cel niet in kunnen komen.
Toch worden virussen herkend door T-cellen, doordat de cel een peptide
presenteert in het MHC klasse I. Hierin zitten zowel lichaamseigen als
pathogene peptiden.
MHC restrictie – er is alleen herkenning door de T-cel als de peptide op de
MHC bind, dus moet de juiste MHC met de juiste peptide binden.
Bij transplantaties zijn er geen lichaamseigen MHC’s, waardoor er een foute
combinatie ontstaat.
MHC klasse I – voor endogene stoffen. Deze komt tot expressie in alle
cellen van het lichaam, zodat lichaamseigen cellen herkend worden
(intracellulair). Klasse I bind met de T-helper cellen en heeft CD4.
MHC klasse II – voor exogene antigenen. Deze werkt met cellen die
antigenen van buitenaf op kunnen nemen en presenteren. B-cel,
dendritische cel, macrofaag en epitheelcellen van de thymus die T-cellen
maakt
(extracellulair). Klasse II
bind met
cytotoxische T- cellen en
heeft CD8.
MHC – Polymorfisme
MHC locus is de plek waar het gen ligt, α op chromosoom 6 en β op 15.
Een allel is een andere versie van hetzelfde MHC gen.
11
, IA - werkcolleges
Het MHC klasse I molecule heeft α-helixen en β-sheets. De rode vlekken zijn
bindingsplaatsen voor de peptide (blauw), deze zorgen
voor variatie.
Voorwaarden voor de peptide
- lengte: klasse I (8-10 az) en klasse II (15 of meer az)
- polariteit
- anker residuen, anders kan het niet binden.
Polymorfisme – wordt veroorzaakt door de verschillende
allelen, deze hebben verschillende bindingsplaatsen en dus kunnen er
verschillende peptiden gepresenteerd worden.
Polygeen – meerdere genen coderen voor het MHC systeem, waardoor er
verschillende varianten gevormd worden, dus meerdere genen voor
hetzelfde eiwit.
Elk individu kan 6 varianten van MHC klasse I maken, omdat er drie genen
voor coderen en er twee allelen voor zijn, maar bij homozygoot zijn het er
maar 3.
Er moet een verscheidenheid aan peptiden op een MHC klasse getoond
kunnen worden, omdat er max. 6 varianten zijn en veel meer pathogenen.
Inteelt zorgt ervoor dat de afweer minder goed is, maar dat transplantaten
beter werken.
T-cel receptor – variatie door genherschikking
Polymorfisme en polygenie samen zorgen voor een grote variatie
mogelijkheid.
FAB = variant en constant deel.
De overeenkomst tussen verschillende ketens die de gen specificiteit
bepalen is de α-keten die gelijk is aan de lichte keten en de β keten die
gelijk is met de zware keten.
Biologische betekenis van gen herschikking is dat meerdere genen
combineren en zo variatie geven in het variabele deel van het antigen.
Mechanismen die bijdragen aan de variabiliteit:
- random genherschikking;
- variatie in lichte en zware keten;
- variatie in het te kiezen α en β deel;
- (B-cellen ook nog somatiche hypermutatie).
Co-receptoren: CD4 en CD8
- negatief geselecteerd als je bind met lichaamseigen
- positief als er geen reactie op lichaamseigen is en moet MHC kunnen
herkennen.
T-cel heeft CD4 en CD8, moet dan een signaal krijgen om te blijven leven,
dus MHC moet herkend worden. Als er teveel MHC (met lichaamseigen)
reacties is gaat hij ook dood.
12
