FA-BA 201 – Infectie en afweer
Week 1
Werkcollege 1 - Aangeboren immuunsysteem
Voorbereiding
1. Inleiding
Lees het eerste hoofdstuk in het studieboek. Dit hoofdstuk geeft een kort overzicht van de onderwerpen die in de
komende vier werkcolleges aan bod zullen komen.
H1 – Properties and Overviews of Immune Responses (Abbas)
Immuniteit: bescherming van (besmettelijke) ziekten.
Immuunsysteem: de cellen en moleculen die verantwoordelijk zijn voor immuniteit.
Immuunrespons: de collectieve en gecoördineerde respons wanneer er een vreemde substantie het lichaam
binnentreedt. Dit gebeurt bij besmettelijke microben, maar ook niet-besmettelijke vreemde substanties en
producten van beschadigde cellen kunnen leiden tot een immuunrespons.
Auto-immuunrespons: het beschadigen/opruimen van endogene cellen omdat ze de reactie uitlokken (omdat de
cel bijvoorbeeld het lichaam ziek maakt).
Vaccinatie: het inbrengen van een dood of verzwakt (besmettelijk) pathogeen om de immuunrespons uit te
lokken en daarmee het krijgen van de ziekte te voorkomen maar wel immuniteit te creëren.
Antigenen: een stof die in staat is het afweersysteem op te wekken. Lichaamseigen antigene zullen geen
respons uitlokken.
Immuniteit is systemisch omdat lymfocyten en andere immuuncellen door de bloedbaan kunnen circuleren en
daarmee een immuunreactie kan uitlokken waar nodig maar op andere plekken voor bescherming kan zorgen.
Hierdoor is een vaccin bv. over het gehele lichaam effectief.
Positieve feedback: er is sprake van dit omdat de activatie van lymfocyten ervoor zorgt dat de immuun
mechanismen verder worden gestimuleerd tot afgeven van een respons. Er wordt een kleine hoeveelheid
lymfocyten geactiveerd die specifiek zijn voor alle ziekten, zij activeren een grote respons die benodigd is om de
specifieke infectie in te dammen.
Controle mechanismen: worden geactiveerd tijdens de immuunrespons zodat er niet te veel lymfocyten worden
gevormd die normaal weefsel kunnen gaan beschadigen en het voorkomt respons tegen eigen antigenen.
Aangeboren immuniteit: is essentieel voor de bescherming tegen microben in de eerste uren of dagen na infectie.
Dit is de bescherming voordat de adaptieve immuniteit geactiveerd wordt. Het zorgt voor vroege signalen die de
adaptieve immuunrespons stimuleert.
- Reageert vrijwel direct op microben en beschadigde cellen. De receptoren van de aangeboren immuniteit zijn
specifiek voor structuren gemeenschappelijke zijn voor groepen van gerelateerde microben. Hierdoor maken ze
geen onderscheid tussen verschillende microben. De componenten van de aangeboren immuniteit zijn:
1. Fysieke en chemische barrières: zoals epitheel en antimicrobe chemicaliën in epitheeloppervlakten.
2. Fagocyte cellen (neutrofielen, macrofagen), dendrietcellen (DC), mestcellen en NK-cellen (Neutrale
Killers). Deze cellen bevinden zich meestal al in het lichaam om de wacht te staan voor invasieve microben.
3. Bloedproteïnen en andere ontstekingsmediatoren.
- Werkingsmechanismen:
1. Ontsteking: het inschakelen van fagocyten en leukocyten die de microben vernielen.
2. Zonder ontsteking: Remmen van replicatie of doden van geïnfecteerde cellen.
2. First line of defense
Als een pathogeen een lichaam binnendringt, komt het een aantal barrières tegen, ook wel de eerste verdedigingslinie
genoemd.
Maak een schema met daarin de belangrijkste kenmerken van de verschillende barrières (o.a. in hoofdstuk 4,
paragraaf ‘epithelial barriers’, Abbas et al.)
1. Fysieke barrière: wordt gevormd door huid aan de buitenkant en
mucus aan de binnenkant (MDK). De epitheelcellen vormen tight
junctions met elkaar, waardoor ze microben ervan weerhouden om
tussen de cellen door te passeren.
- Extern: Op de huid blijft er een laagje keratine achter wanneer
keratinocyten erin afsterven, deze vormen een barrière waardoor
microben niet de huid kunnen penetreren.
- Intern: Slijm wordt geproduceerd in het MDK en de luchtwegen
zodat microben er niet doorheen kunnen (worden erdoor
afgevoerd, net zoals in de neus. In de maag worden deze
microben dan afgebroken. Darmperistaltiek zorgt ervoor dat het
slijm wordt voortbewogen en in de longen zitten trilhaartjes die de
mucus naar boven duwt (naar de slokdarm), waardoor het naar
MDK wordt gebracht.
1
,FA-BA 201 – Infectie en afweer
2. Mechanische barrière:
Antimicrobiële stoffen: Epitheelcellen en een paar leukocyten produceren peptiden die antimicrobiële
eigenschappen hebben:
~ Defensins: kleine peptiden, 29 tot 34 aminozuren lang, die katione en hydrofobe regio’s bevatten en drie
disulfide bindingen in de keten. De plek van deze bindingen bepaalt of het een α- of β-defensin is. De
leukocyten die dit ook afgeven zijn: neutrofielen, NK-cellen en cytotoxische T-lymfocyten. Ze zijn direct toxisch
voor microben en ze activeren cellen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie erop.
~ Cathelicidin: wordt geproduceerd door neutrofielen en barrière epitheelcellen in de huid, MDK en
luchtwegen. Ze zijn direct toxisch voor microben en activeren diverse responsen in leukocyten en andere
celtypen waardoor ze de uitroeiing van microben bevorderen.
Intraepithele lymfocyten: T-lymfocyten die aanwezig zijn in epidermis van huid en mucosaal epitheel. Ze hebben
maar een beperkt aantal antigeenreceptoren en verschillen daarom van T-cellen van het adaptieve
immuunsysteem. De intra-epithele lymfocyten herkennen een aantal microben, scheiden cytokines uit, activeren
fagocyten en doden geïnfecteerde cellen.
3. Second line of defense
Zodra een pathogeen een lichaam is binnengedrongen (voorbij de first line of defense), zal het onder andere
fagocyten tegenkomen, deze cellen vormen een onderdeel van de second line of defense.
a. Lees in hoofdstuk 2 in het boek de informatie over fagocyten en bekijk het volgende filmpje:
b. De drie celtypen in onderstaande figuur zijn in de staat tot fagocytose: macrofaag, dendritische cel en neutrofiel.
Zet de juist naam bij de juiste fagocyt.
Neutrofiel Macrofaag Dendritische cel
Informatie uit filmpje: Immune System Part 1: Crash Course A&P #45
Fagocyt: betekent letterlijk to eat. Ze sporen microben op, nemen deze op en breken ze af.
Neutrofiel: nemen microbe op, en breekt zichzelf daarna af. Hier wordt pus uit gevormd. (1, 4, 7, 8).
- Wordt als eerste gerekruteerd bij pathogenen en/of weefselschade. Want kan het snelste reageren en dat is
erg belangrijk voor de eerste respons.
- Opruimen van pathogenen/dode celen d.m.v. lysosomale enzymen.
- Het is bolvormig met een nucleus die is verdeeld in 3-5 segmenten.
- Ze circuleren in het bloed.
- Migreren snel naar de plek van infectie.
Macrofaag: zijn afgeleid van monocyte bloedcellen die uit de bloedstroom zijn gegaan om weefsels op te eisen
en te beschermen. Je hebt het vrije type die patrouilleren in weefsels, op zoek naar indringers, en anderen die
een vaste plaats hebben, vastzittend aan vezels in specifieke organen terwijl ze alles opnemen wat voorbij komt.
Dit gebeurt doordat een macrofaag met behulp van ‘tentakels’ van cytoplasma de microben kan pakken en
opneemt. De macrofaag verteert de microbe volledig en spuugt het daarna uit. Hierdoor kan een macrofaag dit
vaker herhalen. Het is monocyt in bloed en in het weefsel een macrofaag. Het kan wel een APC zijn maar gaat
niet naar de lymfeklieren om het te presenteren aan T-cellen. (2, 3, 4, 6, 8, 9). Een macrofaag herkent een non-
humane cel doordat deze mannose bevat. Humane cellen bevatten geen mannose.
- Ze zijn bolvormig (1 boonvormige nuclei en granulair cytoplasma).
- Migreren snel naar de plek van infectie.
- Ze scheiden cytokines uit die zorgen voor activatie van het bloedvaten endotheel.
- Ze scheiden cytokines die fagocyten aantrekken naar het beschadigde weefsel/de plek van infectie.
- Ze ruimen op en vernietigen pathogene/dode cellen d.m.v. lysosomale enzymen.
- Activeren T-lymfocyten.
- Zitten ook in het weefsel als er geen infectie is.
Dendritische cel: ook wel antigeen-presenterende cel (APC). (2, 5, 6, 8, 9).
- Lijkt alsof het dendrieten heeft.
- Uitscheiden van cytokinen die neutrofielen, macrofagen en dendritische cellen aantrekken naar het
beschadigde weefsel of plek van infectie.
- Uitscheiden van cytokines die zorgen voor activatie van het bloedvat.
- Presenteren van gevonden materiaal aan lymfocyten in de lymfeklieren.
- Activatie van (naïeve) T-lymfocyten.
2
,FA-BA 201 – Infectie en afweer
- Migreren naar het weefsel bij infectie.
- Zitten ook in het weefsel als er geen infectie is.
NK-cellen: is geen fagocyt. De cellen patrouilleren in je bloed en lymfe op zoek naar abnormale cellen. Normale
cellen produceren het eiwit op hun oppervlak: MHC1 (histocompatibiliteitscomplex), maar als het geïnfecteerd is
stopt het met het maken van dat eiwit. De NK-cel detecteert hierdoor zo’n cel en stopt er een enzym in dat
apoptose veroorzaakt.
Verschil macrofagen en neutrofielen: macrofagen worden niet direct afgebroken na het opnemen van een
microbe en ze kunnen differentiatie ondergaan op de ontstekingsplek, terwijl neutrofielen na één of twee dagen
doodgaan.
Verschil macrofagen en dendritische cellen: DC’s zijn vooral gericht op de secretie van ontstekings cytokinen
en de activatie van T-cellen, terwijl macrofagen vooral fagocyteren.
d. Op onderstaande figuur zijn PRRs te zien in en op de verschillende typen fagocyten. Lees over PRRs in
hoofdstuk 4 paragraaf ‘Recognition of microbes and damaged self by the innate immune system’ (p. 59 – 62).
Verdere informatie over de verschillende PRRs op p. 63-72.
- PRR (Pattern Recognition Receptor): een cellulaire receptor die zich op fagocyten of in het cytosol van een
cel bevindt, die pathogenen of beschadigde cellen herkent (door PAMP’s en DAMP’s), dit zijn kleine stukjes
aan een pathogeen om te kunnen herkennen dat die moet worden opgeruimd.
- PAMP (Pathogen-associated moleculair patterns): eigenschappen aan de buitenkant van een pathogeen,
die past op een PRR en die het aangeboren immuunsysteem stimuleren en die voor komen bij bepaalde
klassen microben.
- DAMP (Damage-associated moleculair patterns): endogene (lichaamseigen) moleculen die geproduceerd
worden door beschadigde of doodgaande cellen, het aangeboren immuunsysteem herkent deze moleculen
ook. De moleculen horen in zo’n cel en als een PRR die toch tegenkomt buiten de cel dan is dat een signaal
dat de cel kapot is.
- Soorten PRR’s:
TLR (Toll-like receptor): dit is een membraaneiwit die micro-organismen herkent en daardoor zorgen
voor het vrijkomen van cytokines en de productie van witte bloedcellen waardoor de aangeboren
immuniteit wordt geïnduceerd om de ziekteverwekker op te ruimen.
TLR4: herkent lipopolysacchariden (LPS), structuren die op heel veel verschillende bacteriën zitten.
TLR1/2: peptidocyclanen herkennen (suikers met een eiwit eraan).
Andere kunnen nucleotiden herkennen.
CR (Complement receptor): een membraaneiwit die onderdeel is van het complementaire systeem
(verhoogt de effectiviteit van het aangeboren immuunsysteem). Het bindt aan effectorproteïne fragmenten
die zijn geproduceerd in respons aan antistof-antigeencomplexen of beschadigde moleculen. Activatie
zorgt voor regulatie van inflammatie, cytokine afgifte en fagocytose.
Dectin 1: onderdeel van de C-type lectine superfamilie. Het fungeert als een PRR voor β-glucanen van
schimmels en planten. Bij activatie worden cytokinen en chemokinen productie geactiveerd die fagocytose
stimuleren.
MR (Mannose receptor): binding met een mannosestructuur op oppervlak van infectueuze agentia
resulteert in endocytose en fagocytose van de microbe.
DC-SIGN: binding met mannose type koolhydraten resulteert in fagocytose. De receptor fungeert ook als
receptor voor bepaalde virussen zoals HIV en Hepatitis C.
Galectin 3: heeft een affiniteit voor β-galactosiden en vertoont
antimicrobiële activiteit tegen bacteriën en schimmels. Het activeert
macrofagen en induceert apoptose van de beschadigde cellen.
e. Hoe worden pathogenen door fagocyten gedood?
- Fagocytose: Neutrofielen en macrofagen nemen microben op door
endocytose (vormen van vesikels uit het celmembraan van de cellen). Zo’n
vesikel heet een fagosoom. De vesikels versmelten met lysosomen waar de
opgenomen micro-organisme wordt vernietigd door aanwezige lysosomale
enzymen (proteolyse enzymen), ROS (reactive oxygen species) en NO (nitric
oxide).
f. Behalve doden van een pathogeen, hebben fagocyten ook andere functies nadat
ze geactiveerd zijn. Die functies voeren ze onder andere uit door het uitscheiden
van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF, IL-1 en IL-6.
- Door welke cellen worden deze cytokines geproduceerd?
~ Ze worden geproduceerd door weefsel macrofagen en DC’s, hoewel
mestcellen, endotheelcellen en sommige epitheelcellen ze ook kunnen
produceren.
~ TNF: macrofagen en T-cellen.
~ IL-1: macrofagen, endotheelcellen en sommige epitheelcellen.
~ IL-6: macrodagen, T-cellen en endotheelcellen.
3
, FA-BA 201 – Infectie en afweer
- Welke van de onderstaande functies hoort bij welke cytokine?
~ TNF: activatie van het endotheel, activatie van neutrofielen, koorts en apoptose.
~ IL-1: activatie van het endotheel, koorts en productie van acute fase eiwitten door de lever.
~ IL-6: productie van acute fase eiwitten door de lever en proliferatie van B-cellen.
g. Als er geen sprake is van een infectie, maar alleen van weefselschade, hoe worden de fagocyten dan
geactiveerd?
- Ze reageren op inflammatoire cytokines die worden gevormd door beschadigde cellen en herkennen ze dan
door DAMP’s (dit zijn cytokinen die door de beschadigde cel worden afgegeven) die aan de PRR’s van
fagocyten binden.
h. Wat is in het geval van weefselschade de functie van fagocyten?
- Fagocyten zorgen bij weefselschade voor apoptose van de beschadigde cellen, hierdoor wordt infectie
voorkomen.
4. Endotheel-activatie leidt tot ontsteking.
a. Al in de Romeinse tijd zijn de klassieke symptomen van een ontsteking beschreven. Wat zijn de Nederlandse
benamingen voor deze vijf symptomen?
- Calor: Warmte.
- Rubor: Roodheid.
- Tumor: Zwelling.
- Dolor: Pijn.
- Functiolaesa: Functieverlies.
b. Beschrijf voor elk kenmerk kort waardoor het veroorzaakt wordt.
- Calor: wordt veroorzaakt door verhoogde metabolische activiteit en hyperaemie.
- Rubor: wordt veroorzaakt door hyperaemie (verhoogde bloed circulatie).
- Tumor: wordt veroorzaakt door washout van bloedserum.
- Dolor: wordt veroorzaakt door weefselspanning, druk op zenuwuiteinden en inflammatieproducten.
- Functio laesa: wordt veroorzaakt door pijn of zwelling.
Activatie van het bloedvat-endotheel speelt bij en groot
deel van de ontstekingssymptomen een belangrijke rol.
c. Hoe wordt endotheel geactiveerd? Welke rol spelen
mestcellen hierbij?
- Het endotheel wordt door cytokinen geactiveerd.
Macrofagen produceren TNF en IL-1 cytokinen.
Mestcellen zijn in staat om met behulp van
histamine een selectin type te vormen (P-
selectin). Histamine leidt tot verhoogde
cappillaire permeabiliteit, wat de toevoer van
immuuncellen naar de plek van infectie
bevordert.
d. Wat is/zijn het/de verschil(en) met niet-geactiveerd endotheel?
- Het verschil tussen een geactiveerde en niet-geactiveerd endotheel is dat het geactiveerde endotheel twee
klassen moleculen, selectinen en integrinen, en de liganden daarvan bevat, het niet-geactiveerde endotheel
bevat dit niet.
e. Welke celtypen gaan een interactie aan met het geactiveerde endotheel? Hoe gebeurt deze interactie?
- Leukocyten, neutrofielen en monocyten gaan reacties aan met het geactiveerde endotheel.
- Proces:
1. Macrofagen scheiden de cytokinen TNF en IL-6 uit, die endotheelcellen van het bloedvat activeren.
2. Hierdoor komen er selectine-bindingsplaatsen op de endotheelcellen die de leukocyten/monocyten die zich in
de bloedbaan bevinden als het ware vangen. De leukocyten binden aan die bindingsplaats en dit vormt een
zwakke binding.
3. Doordat de binding zwak is rollen de leukocyten over deze bindingsplaatsen.
4. Door deze binding worden chemokinen afgegeven die ervoor zorgen dat de leukocyten stevig binden aan de
selectine-bindingsplaatsen.
5. Wanneer de leukocyten sterk binden, gaan de tightjunctions tussen de endotheelcellen meer open (cellen
gaan losser tegen elkaar aan liggen).
6. De leukocyt/monocyt kan door de tightjunction, m.b.v. paracellulaire migratie het weefsel binnentreden.
f. Hoe verlaten deze cellen vervolgens het bloedvat?
- Door paracellulaire transmigratie, ze gaan door de tightjunctions in het bloedvat heen. RAAS-activiteit wordt
door een van de stoffen (opzoeken) geactiveerd en daardoor gaan de endotheelcellen losser op elkaar zitten.
g. Wat doen deze cellen nadat ze vanuit het bloedvat in het weefsel terecht zijn gekomen?
- Er vindt fagocytose plaats en de opruiming van dode weefselcellen.
4
Week 1
Werkcollege 1 - Aangeboren immuunsysteem
Voorbereiding
1. Inleiding
Lees het eerste hoofdstuk in het studieboek. Dit hoofdstuk geeft een kort overzicht van de onderwerpen die in de
komende vier werkcolleges aan bod zullen komen.
H1 – Properties and Overviews of Immune Responses (Abbas)
Immuniteit: bescherming van (besmettelijke) ziekten.
Immuunsysteem: de cellen en moleculen die verantwoordelijk zijn voor immuniteit.
Immuunrespons: de collectieve en gecoördineerde respons wanneer er een vreemde substantie het lichaam
binnentreedt. Dit gebeurt bij besmettelijke microben, maar ook niet-besmettelijke vreemde substanties en
producten van beschadigde cellen kunnen leiden tot een immuunrespons.
Auto-immuunrespons: het beschadigen/opruimen van endogene cellen omdat ze de reactie uitlokken (omdat de
cel bijvoorbeeld het lichaam ziek maakt).
Vaccinatie: het inbrengen van een dood of verzwakt (besmettelijk) pathogeen om de immuunrespons uit te
lokken en daarmee het krijgen van de ziekte te voorkomen maar wel immuniteit te creëren.
Antigenen: een stof die in staat is het afweersysteem op te wekken. Lichaamseigen antigene zullen geen
respons uitlokken.
Immuniteit is systemisch omdat lymfocyten en andere immuuncellen door de bloedbaan kunnen circuleren en
daarmee een immuunreactie kan uitlokken waar nodig maar op andere plekken voor bescherming kan zorgen.
Hierdoor is een vaccin bv. over het gehele lichaam effectief.
Positieve feedback: er is sprake van dit omdat de activatie van lymfocyten ervoor zorgt dat de immuun
mechanismen verder worden gestimuleerd tot afgeven van een respons. Er wordt een kleine hoeveelheid
lymfocyten geactiveerd die specifiek zijn voor alle ziekten, zij activeren een grote respons die benodigd is om de
specifieke infectie in te dammen.
Controle mechanismen: worden geactiveerd tijdens de immuunrespons zodat er niet te veel lymfocyten worden
gevormd die normaal weefsel kunnen gaan beschadigen en het voorkomt respons tegen eigen antigenen.
Aangeboren immuniteit: is essentieel voor de bescherming tegen microben in de eerste uren of dagen na infectie.
Dit is de bescherming voordat de adaptieve immuniteit geactiveerd wordt. Het zorgt voor vroege signalen die de
adaptieve immuunrespons stimuleert.
- Reageert vrijwel direct op microben en beschadigde cellen. De receptoren van de aangeboren immuniteit zijn
specifiek voor structuren gemeenschappelijke zijn voor groepen van gerelateerde microben. Hierdoor maken ze
geen onderscheid tussen verschillende microben. De componenten van de aangeboren immuniteit zijn:
1. Fysieke en chemische barrières: zoals epitheel en antimicrobe chemicaliën in epitheeloppervlakten.
2. Fagocyte cellen (neutrofielen, macrofagen), dendrietcellen (DC), mestcellen en NK-cellen (Neutrale
Killers). Deze cellen bevinden zich meestal al in het lichaam om de wacht te staan voor invasieve microben.
3. Bloedproteïnen en andere ontstekingsmediatoren.
- Werkingsmechanismen:
1. Ontsteking: het inschakelen van fagocyten en leukocyten die de microben vernielen.
2. Zonder ontsteking: Remmen van replicatie of doden van geïnfecteerde cellen.
2. First line of defense
Als een pathogeen een lichaam binnendringt, komt het een aantal barrières tegen, ook wel de eerste verdedigingslinie
genoemd.
Maak een schema met daarin de belangrijkste kenmerken van de verschillende barrières (o.a. in hoofdstuk 4,
paragraaf ‘epithelial barriers’, Abbas et al.)
1. Fysieke barrière: wordt gevormd door huid aan de buitenkant en
mucus aan de binnenkant (MDK). De epitheelcellen vormen tight
junctions met elkaar, waardoor ze microben ervan weerhouden om
tussen de cellen door te passeren.
- Extern: Op de huid blijft er een laagje keratine achter wanneer
keratinocyten erin afsterven, deze vormen een barrière waardoor
microben niet de huid kunnen penetreren.
- Intern: Slijm wordt geproduceerd in het MDK en de luchtwegen
zodat microben er niet doorheen kunnen (worden erdoor
afgevoerd, net zoals in de neus. In de maag worden deze
microben dan afgebroken. Darmperistaltiek zorgt ervoor dat het
slijm wordt voortbewogen en in de longen zitten trilhaartjes die de
mucus naar boven duwt (naar de slokdarm), waardoor het naar
MDK wordt gebracht.
1
,FA-BA 201 – Infectie en afweer
2. Mechanische barrière:
Antimicrobiële stoffen: Epitheelcellen en een paar leukocyten produceren peptiden die antimicrobiële
eigenschappen hebben:
~ Defensins: kleine peptiden, 29 tot 34 aminozuren lang, die katione en hydrofobe regio’s bevatten en drie
disulfide bindingen in de keten. De plek van deze bindingen bepaalt of het een α- of β-defensin is. De
leukocyten die dit ook afgeven zijn: neutrofielen, NK-cellen en cytotoxische T-lymfocyten. Ze zijn direct toxisch
voor microben en ze activeren cellen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie erop.
~ Cathelicidin: wordt geproduceerd door neutrofielen en barrière epitheelcellen in de huid, MDK en
luchtwegen. Ze zijn direct toxisch voor microben en activeren diverse responsen in leukocyten en andere
celtypen waardoor ze de uitroeiing van microben bevorderen.
Intraepithele lymfocyten: T-lymfocyten die aanwezig zijn in epidermis van huid en mucosaal epitheel. Ze hebben
maar een beperkt aantal antigeenreceptoren en verschillen daarom van T-cellen van het adaptieve
immuunsysteem. De intra-epithele lymfocyten herkennen een aantal microben, scheiden cytokines uit, activeren
fagocyten en doden geïnfecteerde cellen.
3. Second line of defense
Zodra een pathogeen een lichaam is binnengedrongen (voorbij de first line of defense), zal het onder andere
fagocyten tegenkomen, deze cellen vormen een onderdeel van de second line of defense.
a. Lees in hoofdstuk 2 in het boek de informatie over fagocyten en bekijk het volgende filmpje:
b. De drie celtypen in onderstaande figuur zijn in de staat tot fagocytose: macrofaag, dendritische cel en neutrofiel.
Zet de juist naam bij de juiste fagocyt.
Neutrofiel Macrofaag Dendritische cel
Informatie uit filmpje: Immune System Part 1: Crash Course A&P #45
Fagocyt: betekent letterlijk to eat. Ze sporen microben op, nemen deze op en breken ze af.
Neutrofiel: nemen microbe op, en breekt zichzelf daarna af. Hier wordt pus uit gevormd. (1, 4, 7, 8).
- Wordt als eerste gerekruteerd bij pathogenen en/of weefselschade. Want kan het snelste reageren en dat is
erg belangrijk voor de eerste respons.
- Opruimen van pathogenen/dode celen d.m.v. lysosomale enzymen.
- Het is bolvormig met een nucleus die is verdeeld in 3-5 segmenten.
- Ze circuleren in het bloed.
- Migreren snel naar de plek van infectie.
Macrofaag: zijn afgeleid van monocyte bloedcellen die uit de bloedstroom zijn gegaan om weefsels op te eisen
en te beschermen. Je hebt het vrije type die patrouilleren in weefsels, op zoek naar indringers, en anderen die
een vaste plaats hebben, vastzittend aan vezels in specifieke organen terwijl ze alles opnemen wat voorbij komt.
Dit gebeurt doordat een macrofaag met behulp van ‘tentakels’ van cytoplasma de microben kan pakken en
opneemt. De macrofaag verteert de microbe volledig en spuugt het daarna uit. Hierdoor kan een macrofaag dit
vaker herhalen. Het is monocyt in bloed en in het weefsel een macrofaag. Het kan wel een APC zijn maar gaat
niet naar de lymfeklieren om het te presenteren aan T-cellen. (2, 3, 4, 6, 8, 9). Een macrofaag herkent een non-
humane cel doordat deze mannose bevat. Humane cellen bevatten geen mannose.
- Ze zijn bolvormig (1 boonvormige nuclei en granulair cytoplasma).
- Migreren snel naar de plek van infectie.
- Ze scheiden cytokines uit die zorgen voor activatie van het bloedvaten endotheel.
- Ze scheiden cytokines die fagocyten aantrekken naar het beschadigde weefsel/de plek van infectie.
- Ze ruimen op en vernietigen pathogene/dode cellen d.m.v. lysosomale enzymen.
- Activeren T-lymfocyten.
- Zitten ook in het weefsel als er geen infectie is.
Dendritische cel: ook wel antigeen-presenterende cel (APC). (2, 5, 6, 8, 9).
- Lijkt alsof het dendrieten heeft.
- Uitscheiden van cytokinen die neutrofielen, macrofagen en dendritische cellen aantrekken naar het
beschadigde weefsel of plek van infectie.
- Uitscheiden van cytokines die zorgen voor activatie van het bloedvat.
- Presenteren van gevonden materiaal aan lymfocyten in de lymfeklieren.
- Activatie van (naïeve) T-lymfocyten.
2
,FA-BA 201 – Infectie en afweer
- Migreren naar het weefsel bij infectie.
- Zitten ook in het weefsel als er geen infectie is.
NK-cellen: is geen fagocyt. De cellen patrouilleren in je bloed en lymfe op zoek naar abnormale cellen. Normale
cellen produceren het eiwit op hun oppervlak: MHC1 (histocompatibiliteitscomplex), maar als het geïnfecteerd is
stopt het met het maken van dat eiwit. De NK-cel detecteert hierdoor zo’n cel en stopt er een enzym in dat
apoptose veroorzaakt.
Verschil macrofagen en neutrofielen: macrofagen worden niet direct afgebroken na het opnemen van een
microbe en ze kunnen differentiatie ondergaan op de ontstekingsplek, terwijl neutrofielen na één of twee dagen
doodgaan.
Verschil macrofagen en dendritische cellen: DC’s zijn vooral gericht op de secretie van ontstekings cytokinen
en de activatie van T-cellen, terwijl macrofagen vooral fagocyteren.
d. Op onderstaande figuur zijn PRRs te zien in en op de verschillende typen fagocyten. Lees over PRRs in
hoofdstuk 4 paragraaf ‘Recognition of microbes and damaged self by the innate immune system’ (p. 59 – 62).
Verdere informatie over de verschillende PRRs op p. 63-72.
- PRR (Pattern Recognition Receptor): een cellulaire receptor die zich op fagocyten of in het cytosol van een
cel bevindt, die pathogenen of beschadigde cellen herkent (door PAMP’s en DAMP’s), dit zijn kleine stukjes
aan een pathogeen om te kunnen herkennen dat die moet worden opgeruimd.
- PAMP (Pathogen-associated moleculair patterns): eigenschappen aan de buitenkant van een pathogeen,
die past op een PRR en die het aangeboren immuunsysteem stimuleren en die voor komen bij bepaalde
klassen microben.
- DAMP (Damage-associated moleculair patterns): endogene (lichaamseigen) moleculen die geproduceerd
worden door beschadigde of doodgaande cellen, het aangeboren immuunsysteem herkent deze moleculen
ook. De moleculen horen in zo’n cel en als een PRR die toch tegenkomt buiten de cel dan is dat een signaal
dat de cel kapot is.
- Soorten PRR’s:
TLR (Toll-like receptor): dit is een membraaneiwit die micro-organismen herkent en daardoor zorgen
voor het vrijkomen van cytokines en de productie van witte bloedcellen waardoor de aangeboren
immuniteit wordt geïnduceerd om de ziekteverwekker op te ruimen.
TLR4: herkent lipopolysacchariden (LPS), structuren die op heel veel verschillende bacteriën zitten.
TLR1/2: peptidocyclanen herkennen (suikers met een eiwit eraan).
Andere kunnen nucleotiden herkennen.
CR (Complement receptor): een membraaneiwit die onderdeel is van het complementaire systeem
(verhoogt de effectiviteit van het aangeboren immuunsysteem). Het bindt aan effectorproteïne fragmenten
die zijn geproduceerd in respons aan antistof-antigeencomplexen of beschadigde moleculen. Activatie
zorgt voor regulatie van inflammatie, cytokine afgifte en fagocytose.
Dectin 1: onderdeel van de C-type lectine superfamilie. Het fungeert als een PRR voor β-glucanen van
schimmels en planten. Bij activatie worden cytokinen en chemokinen productie geactiveerd die fagocytose
stimuleren.
MR (Mannose receptor): binding met een mannosestructuur op oppervlak van infectueuze agentia
resulteert in endocytose en fagocytose van de microbe.
DC-SIGN: binding met mannose type koolhydraten resulteert in fagocytose. De receptor fungeert ook als
receptor voor bepaalde virussen zoals HIV en Hepatitis C.
Galectin 3: heeft een affiniteit voor β-galactosiden en vertoont
antimicrobiële activiteit tegen bacteriën en schimmels. Het activeert
macrofagen en induceert apoptose van de beschadigde cellen.
e. Hoe worden pathogenen door fagocyten gedood?
- Fagocytose: Neutrofielen en macrofagen nemen microben op door
endocytose (vormen van vesikels uit het celmembraan van de cellen). Zo’n
vesikel heet een fagosoom. De vesikels versmelten met lysosomen waar de
opgenomen micro-organisme wordt vernietigd door aanwezige lysosomale
enzymen (proteolyse enzymen), ROS (reactive oxygen species) en NO (nitric
oxide).
f. Behalve doden van een pathogeen, hebben fagocyten ook andere functies nadat
ze geactiveerd zijn. Die functies voeren ze onder andere uit door het uitscheiden
van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF, IL-1 en IL-6.
- Door welke cellen worden deze cytokines geproduceerd?
~ Ze worden geproduceerd door weefsel macrofagen en DC’s, hoewel
mestcellen, endotheelcellen en sommige epitheelcellen ze ook kunnen
produceren.
~ TNF: macrofagen en T-cellen.
~ IL-1: macrofagen, endotheelcellen en sommige epitheelcellen.
~ IL-6: macrodagen, T-cellen en endotheelcellen.
3
, FA-BA 201 – Infectie en afweer
- Welke van de onderstaande functies hoort bij welke cytokine?
~ TNF: activatie van het endotheel, activatie van neutrofielen, koorts en apoptose.
~ IL-1: activatie van het endotheel, koorts en productie van acute fase eiwitten door de lever.
~ IL-6: productie van acute fase eiwitten door de lever en proliferatie van B-cellen.
g. Als er geen sprake is van een infectie, maar alleen van weefselschade, hoe worden de fagocyten dan
geactiveerd?
- Ze reageren op inflammatoire cytokines die worden gevormd door beschadigde cellen en herkennen ze dan
door DAMP’s (dit zijn cytokinen die door de beschadigde cel worden afgegeven) die aan de PRR’s van
fagocyten binden.
h. Wat is in het geval van weefselschade de functie van fagocyten?
- Fagocyten zorgen bij weefselschade voor apoptose van de beschadigde cellen, hierdoor wordt infectie
voorkomen.
4. Endotheel-activatie leidt tot ontsteking.
a. Al in de Romeinse tijd zijn de klassieke symptomen van een ontsteking beschreven. Wat zijn de Nederlandse
benamingen voor deze vijf symptomen?
- Calor: Warmte.
- Rubor: Roodheid.
- Tumor: Zwelling.
- Dolor: Pijn.
- Functiolaesa: Functieverlies.
b. Beschrijf voor elk kenmerk kort waardoor het veroorzaakt wordt.
- Calor: wordt veroorzaakt door verhoogde metabolische activiteit en hyperaemie.
- Rubor: wordt veroorzaakt door hyperaemie (verhoogde bloed circulatie).
- Tumor: wordt veroorzaakt door washout van bloedserum.
- Dolor: wordt veroorzaakt door weefselspanning, druk op zenuwuiteinden en inflammatieproducten.
- Functio laesa: wordt veroorzaakt door pijn of zwelling.
Activatie van het bloedvat-endotheel speelt bij en groot
deel van de ontstekingssymptomen een belangrijke rol.
c. Hoe wordt endotheel geactiveerd? Welke rol spelen
mestcellen hierbij?
- Het endotheel wordt door cytokinen geactiveerd.
Macrofagen produceren TNF en IL-1 cytokinen.
Mestcellen zijn in staat om met behulp van
histamine een selectin type te vormen (P-
selectin). Histamine leidt tot verhoogde
cappillaire permeabiliteit, wat de toevoer van
immuuncellen naar de plek van infectie
bevordert.
d. Wat is/zijn het/de verschil(en) met niet-geactiveerd endotheel?
- Het verschil tussen een geactiveerde en niet-geactiveerd endotheel is dat het geactiveerde endotheel twee
klassen moleculen, selectinen en integrinen, en de liganden daarvan bevat, het niet-geactiveerde endotheel
bevat dit niet.
e. Welke celtypen gaan een interactie aan met het geactiveerde endotheel? Hoe gebeurt deze interactie?
- Leukocyten, neutrofielen en monocyten gaan reacties aan met het geactiveerde endotheel.
- Proces:
1. Macrofagen scheiden de cytokinen TNF en IL-6 uit, die endotheelcellen van het bloedvat activeren.
2. Hierdoor komen er selectine-bindingsplaatsen op de endotheelcellen die de leukocyten/monocyten die zich in
de bloedbaan bevinden als het ware vangen. De leukocyten binden aan die bindingsplaats en dit vormt een
zwakke binding.
3. Doordat de binding zwak is rollen de leukocyten over deze bindingsplaatsen.
4. Door deze binding worden chemokinen afgegeven die ervoor zorgen dat de leukocyten stevig binden aan de
selectine-bindingsplaatsen.
5. Wanneer de leukocyten sterk binden, gaan de tightjunctions tussen de endotheelcellen meer open (cellen
gaan losser tegen elkaar aan liggen).
6. De leukocyt/monocyt kan door de tightjunction, m.b.v. paracellulaire migratie het weefsel binnentreden.
f. Hoe verlaten deze cellen vervolgens het bloedvat?
- Door paracellulaire transmigratie, ze gaan door de tightjunctions in het bloedvat heen. RAAS-activiteit wordt
door een van de stoffen (opzoeken) geactiveerd en daardoor gaan de endotheelcellen losser op elkaar zitten.
g. Wat doen deze cellen nadat ze vanuit het bloedvat in het weefsel terecht zijn gekomen?
- Er vindt fagocytose plaats en de opruiming van dode weefselcellen.
4
