Leerdoelen taak 4
A.
1. Hoe werkt positieve en negatieve selectie van T-cellen in de thymus?
Er zijn enorm veel verschillende lymfocyten met verschillende specifiteiten en deze ontstaan
al voordat ze in aanraking komen met antigenen. Er zijn niet genoeg genen in het menselijke
genoom om te coderen voor elke mogelijke receptor. Daarom heeft het immuunsysteem
mechanismen bedacht om extreem diverse antigen receptoren te kunnen maken van een
gelimiteerd aantal genen. De generatie van de diverse receptoren is direct gelinkt aan het
proces van B en T lymfocyt maturatie.
Het proces van lymfocyt maturatie berust op het idee van het aanmaken van een enorm
grote hoeveelheid cellen met verschillende antigen receptoren en het dan behouden van
cellen met bruikbare receptoren. Het gaat om een selectie proces die de cellen met
receptoren die microbiële antigenen herkennen behouden en de cellen met receptoren die
antigenen herkennen van het individu te elimineren om te voorkomen dat er schade
ontstaat. Er zijn verschillende stappen die gelden voor zowel B als T lymfocyten, het verschil
is dat B lymfocyten rijpen in het beenmerg en T lymfocyten rijpen in de thymus.
- De rijping van lymfoïde voorlopers in het beenmerg
Resulteert uiteindelijk in het veranderen in een B cel of een T cel, dit is afhankelijk van de
activering van verschillende transcriptie factoren en een verhoogde toegang tot Ig- en
TCR genen.
- Proliferatie gedurende maturatie
Proliferatie van ontwikkelende lymfocyten is belangrijk om ervoor te zorgen dat er een
juist aantal cellen ontstaat met antigen receptoren zodat ze functionele lymfocyten
kunnen worden. De overleving en proliferatie van de vroege lymfocyt voorlopers is
gestimuleerd door IL-7, dit wordt gemaakt door cellen in het beenmerg en de thymus. Il-
7 behoud en vergroot het aantal lymfocyt voorlopers voordat ze antigen receptoren
bezitten, er ontstaat dus een grote groep van cellen waar diverse antigen receptoren op
kunnen komen te staan. Nog meer proliferatie van B en T cellen gebeurt pas nadat de
cellen hun eerste pre-antigen receptor hebben geassembleerd, deze stap is een
kwaliteitscontrole checkpoint om ervoor te zorgen dat enkel cellen met functionele
receptoren behouden blijven.
- Lymfocyten selecteren
Selectie is gebaseerd op de expressie van intacte antigeenreceptoren en wat ze
herkennen. Er zijn namelijk heel veel pogingen tot het maken van receptoren die falen
door fouten tijdens een genrecombinatie proces. Daarom zijn checkpoints nodig die
alleen de juiste cellen met de juiste receptoren selecteren om te overleven en
prolifereren. Pre-lymfocyten en onvolwassen lymfocyten die falen gaan dood door
apoptose. De gen herverdelingen in de ontwikkelende lymfocyten zorgen er voor dat er
random antigen receptoren ontstaan met verschillende specifiteiten.
Positieve selectie = sommige lymfocyten zijn niet in staat om antigenen te
herkennen in het individu zelf, bijvoorbeeld als een TCR specifiek is voor een
MHC-receptoren dat helemaal niet aanwezig is in het individu. Daarom worden
onrijpe T-cellen alleen maar geselecteerd als ze de MHC-receptoren in de thymus
kunnen herkennen. Hierdoor kan een lymfocyt wel in staat zijn om antigenen te
herkennen die op dezelfde MHC-receptoren verschijnen op APCs. MHC cellen op
epitheelcellen thymus.
, Negatieve selectie = andere antigeenreceptoren kunnen peptiden van eigen
eiwitten herkennen, deze lymfocyten kunnen erg gevaarlijk zijn! Ze zouden
namelijk kunnen zorgen voor auto-immuunziekten. MHC op dendritische cellen
T cel voorlopers migreren van het beenmerg naar de thymus waar het gehele rijpingsproces
plaatsvind. De minst ontwikkelde T-cellen in thymus zijn pro-T cellen / dubbel-negatieve T cellen.
Ze heten zo omdat geen CD4 zijn en ook geen CD8. De cellen nemen toe in aantal onder invloed van
IL-7 geproduceerd in de thymus.
- Pre T-cellen: VDJ recombinase stimuleert de TCR B gen recombinatie. Als het succesvol is
dan kan er een TCR B-keten eiwit worden gesynthetiseerd, het wordt op het
celoppervlak geplaatst samen met een invariant eiwit genaamd pre-Ta, het vormt dan
samen het pre-TCR complex.
- Als de recombinatie faalt en de complete TCR B chain wordt niet gevormd, dan gaat de
pro-T cel dood.
- Het pre-TCR complex levert intracellulaire signalen zodra het is gemaakt, de signalen
stimuleren overleving, proliferatie en TCR a recombinatie. Verder remt het ook de VDJ
recombinatie op de tweede TCR B-chain.
- Als er wordt gefaald in het uiten van een TCR a chain en dus de complete TCR zorgt voor
celdood.
- Dubbelpositieve immature T cellen: de overlevende cellen hebben de complete aB TCR
en zowel de CD4 als CD8 co-receptoren.
, Verschillende klonen van dubbelpositieve T-cellen hebben verschillende aB TCRs. De MHC moleculen
in de thymus laten een eigen peptide zien en als de TCR moleculen (positieve selectie)…
- Herkennen met lage / matige affiniteit: de geselecteerde T cel kan overleven
- Niet herkennen: dood door apoptose
Enkel positieve T cellen: De T cellen met TCRs die klasse 1 MHC herkennen ontwikkelen zich tot CD8,
ze behouden de nodige co-receptor. Ze verliezen de co-receptoren die specifiek zijn voor klasse 2
MHC-moleculen. Omgekeerd als een T cel MHC 2 klasse herkent dan wordt hij een CD 4 cel en dan
kan hij geen CD8 meer worden. Termen dubbel en enkel positieve cellen hoef je niet echt te kennen.
Negatieve selectie: immature dubbel positieve T cellen waarvan de receptoren de MHC-peptide
complexen sterk herkennen en binden ondergaan apoptose. Op deze manier worden lymofcyten
geëlimineerd die mogelijk schadelijk kunnen zijn tegen eigen eiwitten in de thymus. Sommige van
deze eiwitten zijn aanwezig in het hele lichaam en andere zijn weefsel eiwitten die alleen in de
thymus voorkomen. CD4 cellen die intermedieer binden met MHC peptiden die worden uiteindelijk
geselecteerd dat worden dan regulatoire cellen.
2. Waarom zijn er zo weinig T-cellen die slagen?
Omdat er super veel verschillende lymfocyten worden gemaakt met behulp van het recombineren
van genen, het is puur het lot wat bepaald of er gunstige receptoren ontstaan. De kans dat de juiste
cellen ontstaan is niet zo groot, de meeste receptoren zullen niet juist zijn. Daarom gaat ongeveer
95% van de voorloper cellen uiteindelijk in apoptose.
B.
1. Hoe worden T-helpercellen geactiveerd?
Naïeve T cellen herkennen antigenen in perifere lymfoïde organen, dit start proliferatie van T
cellen en de differentiatie in helpercellen of geheugencellen.
A.
1. Hoe werkt positieve en negatieve selectie van T-cellen in de thymus?
Er zijn enorm veel verschillende lymfocyten met verschillende specifiteiten en deze ontstaan
al voordat ze in aanraking komen met antigenen. Er zijn niet genoeg genen in het menselijke
genoom om te coderen voor elke mogelijke receptor. Daarom heeft het immuunsysteem
mechanismen bedacht om extreem diverse antigen receptoren te kunnen maken van een
gelimiteerd aantal genen. De generatie van de diverse receptoren is direct gelinkt aan het
proces van B en T lymfocyt maturatie.
Het proces van lymfocyt maturatie berust op het idee van het aanmaken van een enorm
grote hoeveelheid cellen met verschillende antigen receptoren en het dan behouden van
cellen met bruikbare receptoren. Het gaat om een selectie proces die de cellen met
receptoren die microbiële antigenen herkennen behouden en de cellen met receptoren die
antigenen herkennen van het individu te elimineren om te voorkomen dat er schade
ontstaat. Er zijn verschillende stappen die gelden voor zowel B als T lymfocyten, het verschil
is dat B lymfocyten rijpen in het beenmerg en T lymfocyten rijpen in de thymus.
- De rijping van lymfoïde voorlopers in het beenmerg
Resulteert uiteindelijk in het veranderen in een B cel of een T cel, dit is afhankelijk van de
activering van verschillende transcriptie factoren en een verhoogde toegang tot Ig- en
TCR genen.
- Proliferatie gedurende maturatie
Proliferatie van ontwikkelende lymfocyten is belangrijk om ervoor te zorgen dat er een
juist aantal cellen ontstaat met antigen receptoren zodat ze functionele lymfocyten
kunnen worden. De overleving en proliferatie van de vroege lymfocyt voorlopers is
gestimuleerd door IL-7, dit wordt gemaakt door cellen in het beenmerg en de thymus. Il-
7 behoud en vergroot het aantal lymfocyt voorlopers voordat ze antigen receptoren
bezitten, er ontstaat dus een grote groep van cellen waar diverse antigen receptoren op
kunnen komen te staan. Nog meer proliferatie van B en T cellen gebeurt pas nadat de
cellen hun eerste pre-antigen receptor hebben geassembleerd, deze stap is een
kwaliteitscontrole checkpoint om ervoor te zorgen dat enkel cellen met functionele
receptoren behouden blijven.
- Lymfocyten selecteren
Selectie is gebaseerd op de expressie van intacte antigeenreceptoren en wat ze
herkennen. Er zijn namelijk heel veel pogingen tot het maken van receptoren die falen
door fouten tijdens een genrecombinatie proces. Daarom zijn checkpoints nodig die
alleen de juiste cellen met de juiste receptoren selecteren om te overleven en
prolifereren. Pre-lymfocyten en onvolwassen lymfocyten die falen gaan dood door
apoptose. De gen herverdelingen in de ontwikkelende lymfocyten zorgen er voor dat er
random antigen receptoren ontstaan met verschillende specifiteiten.
Positieve selectie = sommige lymfocyten zijn niet in staat om antigenen te
herkennen in het individu zelf, bijvoorbeeld als een TCR specifiek is voor een
MHC-receptoren dat helemaal niet aanwezig is in het individu. Daarom worden
onrijpe T-cellen alleen maar geselecteerd als ze de MHC-receptoren in de thymus
kunnen herkennen. Hierdoor kan een lymfocyt wel in staat zijn om antigenen te
herkennen die op dezelfde MHC-receptoren verschijnen op APCs. MHC cellen op
epitheelcellen thymus.
, Negatieve selectie = andere antigeenreceptoren kunnen peptiden van eigen
eiwitten herkennen, deze lymfocyten kunnen erg gevaarlijk zijn! Ze zouden
namelijk kunnen zorgen voor auto-immuunziekten. MHC op dendritische cellen
T cel voorlopers migreren van het beenmerg naar de thymus waar het gehele rijpingsproces
plaatsvind. De minst ontwikkelde T-cellen in thymus zijn pro-T cellen / dubbel-negatieve T cellen.
Ze heten zo omdat geen CD4 zijn en ook geen CD8. De cellen nemen toe in aantal onder invloed van
IL-7 geproduceerd in de thymus.
- Pre T-cellen: VDJ recombinase stimuleert de TCR B gen recombinatie. Als het succesvol is
dan kan er een TCR B-keten eiwit worden gesynthetiseerd, het wordt op het
celoppervlak geplaatst samen met een invariant eiwit genaamd pre-Ta, het vormt dan
samen het pre-TCR complex.
- Als de recombinatie faalt en de complete TCR B chain wordt niet gevormd, dan gaat de
pro-T cel dood.
- Het pre-TCR complex levert intracellulaire signalen zodra het is gemaakt, de signalen
stimuleren overleving, proliferatie en TCR a recombinatie. Verder remt het ook de VDJ
recombinatie op de tweede TCR B-chain.
- Als er wordt gefaald in het uiten van een TCR a chain en dus de complete TCR zorgt voor
celdood.
- Dubbelpositieve immature T cellen: de overlevende cellen hebben de complete aB TCR
en zowel de CD4 als CD8 co-receptoren.
, Verschillende klonen van dubbelpositieve T-cellen hebben verschillende aB TCRs. De MHC moleculen
in de thymus laten een eigen peptide zien en als de TCR moleculen (positieve selectie)…
- Herkennen met lage / matige affiniteit: de geselecteerde T cel kan overleven
- Niet herkennen: dood door apoptose
Enkel positieve T cellen: De T cellen met TCRs die klasse 1 MHC herkennen ontwikkelen zich tot CD8,
ze behouden de nodige co-receptor. Ze verliezen de co-receptoren die specifiek zijn voor klasse 2
MHC-moleculen. Omgekeerd als een T cel MHC 2 klasse herkent dan wordt hij een CD 4 cel en dan
kan hij geen CD8 meer worden. Termen dubbel en enkel positieve cellen hoef je niet echt te kennen.
Negatieve selectie: immature dubbel positieve T cellen waarvan de receptoren de MHC-peptide
complexen sterk herkennen en binden ondergaan apoptose. Op deze manier worden lymofcyten
geëlimineerd die mogelijk schadelijk kunnen zijn tegen eigen eiwitten in de thymus. Sommige van
deze eiwitten zijn aanwezig in het hele lichaam en andere zijn weefsel eiwitten die alleen in de
thymus voorkomen. CD4 cellen die intermedieer binden met MHC peptiden die worden uiteindelijk
geselecteerd dat worden dan regulatoire cellen.
2. Waarom zijn er zo weinig T-cellen die slagen?
Omdat er super veel verschillende lymfocyten worden gemaakt met behulp van het recombineren
van genen, het is puur het lot wat bepaald of er gunstige receptoren ontstaan. De kans dat de juiste
cellen ontstaan is niet zo groot, de meeste receptoren zullen niet juist zijn. Daarom gaat ongeveer
95% van de voorloper cellen uiteindelijk in apoptose.
B.
1. Hoe worden T-helpercellen geactiveerd?
Naïeve T cellen herkennen antigenen in perifere lymfoïde organen, dit start proliferatie van T
cellen en de differentiatie in helpercellen of geheugencellen.
