Farmacologie 2023-2024
M. Casteels
DEEL 4: GENEESMIDDELEN IN VERBAND MET HET CARDIOVASCULAIR STELSEL
1. DIURETICA
- verhogen urinevolume
- verhogen nettoverlies van solutes/H2O (negatieve vochtbalans: out > in)
- alle diuretica, behalve spironolactone, bereiken de luminale transportlocaties via de tubulaire vloeistof
(filtratie en secretie)
- alle diuretica, behalve osmotische diuretica, worden actief gesecreteerd door de proximale tubulus in
de tubulaire vloeistof
1.1 KOOLZUURANHYDRASE-INHIBITOREN
1.1.1 Werking
Koolzuuranhydrase:
- Speelt sleutelrol in absorptie van NaHCO3
- Overvloedig aanwezig in: nefron (luminale membraan, basolaterale membraan, cytoplasma van
tubulaire epitheelcellen), oog, CZS, pancreas en rode bloedcellen
- De hoogste concentratie thv luminale membraan in proximale tubulus
- De Na+-gradiënt die door de basolaterale Na+-pomp wordt gegenereerd à gebruikt door de
luminale Na+/H+- uitwisselaar om Na+ uit te wisselen tegen H+
1
, - Gesecreteerde H+ (naar lumen) + gefilterde HCO3- à H2CO3 à H2O en CO2 wordt omgezet door
KZA
- Het lipofiele CO2 diffundeert naar de cel en wordt daar oiv. KZA gehydrateerd tot H2CO3
- Na dissociatie tot HCO3- en H+ à proton beschikbaar voor de Na+/H+uitwisselaar +
HCO3- door specifiek transportsysteem naar het interstitium
=> Koolzuuranhydrase = essentieel voor bicarbonaatreabsorptie in proximale tubulus
- Netto-effect van koolzuuranhydrase-inhibitor: minder transport van NaHCO3 van lumen naar
interstitium (daling totale lichaamsbicarbonaat) door minder beweging van H2O naar interstitium
(= isotonische reabsorptie)
- Leidt tot systemische acidose bij lang gebruik en tot een meer alkalisch worden van de urine
De diuretische efficiëntie neemt na enkele dagen duidelijk af
1.1.2 Product: acetozolamide
1.1.3 Farmacokinetiek
Goede absorptie na perorale opname, al na 30 min stijgt urinaire pH, maximaal effect na 2 uur; effect blijft
12 uur duren; renale excretie dus dosisaanpassing nodig bij nierinsufficiëntie
1.1.4 Klinisch gebruik
Koolzuuranhydrase-inhibitoren = sulfonamidederivaten, worden niet meer frequent als diuretiva gebruikt
maar hebben nog aantal specifieke indicaties:
1. Openhoek-glaucoom
o Minder productie van oogvocht → daling van de oogdruk
o Zowel acute als onderhoudsbehandeling
o toediening van oogdruppels(dorzolamide)
2. Patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen
o Toevoegen van acetazolamide aan lisdiuretica à frequentere succesvolle de-congestie
3. Metabole alkalose tgv diureticagebruik bij iemand met ernstig hartfalen
o Vooral tgv contractie van ECV door verlies van relatief HCO3-vrij vocht
o Bij deze patiënten kan geen zout worden toegediend ter correctie van de alkalose
o Bij dergelijke patiënten kan acetazolamide zowel de alkalose corrigeren als een geringe
bijkomende diurese induceren
4. Alkalinisatie van de urine:
o Zuren lossen beter op in alkalische urine vb. cystine, urinezuur, aspirine
o Bij langdurig gebruik moet bicarbonaat per os worden genomen
5. "Acute mountain sickness":
o door de productie en de pH van het cerebrospinaal vocht te verlagen kan acetazolamide
de symptomen verminderen
1.1.5 Toxiciteit
De meeste bijwerkingen zijn gevolg van de alkalinisatie van de urine en van metabole acidose:
- Verergeren van metabole of respiratoire acidose (als pt deze al heeft)
- Nierstenen: vb. calciumzouten zijn minder oplosbaar in alkalische urine
- Verlies van kalium via de nier en dus hypokaliëmie
- Meer ammoniak in systeemcirculatie (vanuit urine) waardoor meer kans op encefalopathie
(levercirrose = contra-indicatie)
- Zelden overgevoeligheidsreacties (afgeleid van sulfonamiden)
- Bij hoge dosis: slaperigheid en paresthesieën
2
, 1.2 THIAZIDEN
1.2.1 Werking
Thiaziden werken op het zouttransport in het distale kronkelbuisje:
- Redes 90% van het gefilterd Na+ gereabsorbeerd
- Blokkeren van elektroneutrale Na/Cl-symporter (NCC) aan luminale zijde van epitheelcellen
- Effect treedt onafhankelijk van hun koolzuuranhydrase-inhiberend effect op
- De nefronsegmenten, verantwoordelijk voor de K+-secretie, liggen distaal van werkingsplaats van
thiaziden
- Toename van luminale Na+-belasting gaat gepaard met toename in vochtbelasting van de distale
nefronsegmenten: hogere vochtbelasting à verhoging van K+-secretie
- Verband tussen alkalose en hypokaliëmie tgv diuretica is niet volledig opgehelderd à bij ernstige
K+-depletie à K+ verlaat de cel en uitwisselt met Na+ en H+ om de elektroneutraliteit te bewaren
=> Als gevolg van de beweging van protonen in de cel ontstaat extracellulaire alkalose
- Anderzijds is er een “contractie-alkalose”
- Bij chronische toediening van thiaziden vermindert de Ca2+-excretie
o Enerzijds door toegenomen proximale Ca-reabsorptie (tgv volumedepletie)
o Anderzijds door toegenomen Ca-reabsorptie in DCT tgv rechtstreeks effect van thiazide)
1.2.2 Farmacokinetiek
Perorale inname
à Alle thiaziden worden gesecreteerd door het secretiemechanisme voor organische zuren thv de renale
tubulus en staan hiervoor in competitie met urinezuur
Het is een typische onderhoudstherapie en niet gebruikt in acute fase
1.2.3 Indicaties
1. Eerste lijnsbehandeling van hypertensie (wanneer GFR > 30 ml/min),
o Thiaziden zijn diuretisch en zwak vasodilaterend
o Voldoende effectief bij 2/3 van patiënten met matige essentiële hypertensie
o Wanneer tegelijk zoutbeperking per os wordt ingevoerd is er meer effect en minder K+-verlies
o Studies: morbiditeit/mortaliteit verminderen wanneer hypertensie met thiaziden behandeld
Dit werd in de ALLHAT-trial nogmaals duidelijk aangetoond
2. Onderhoudsbehandeling van congestief hartfalen (niet meer effectief wanneer GFR < 30 ml/min)
3. Ernstig resistent oedeem
4. Nefrolithiase (= nierstenen) tgv idiopathische hypercalciurie:
o Chronische inname van thiaziden vermindert de calciurie, tegelijk is echter zoutbeperking
nodig om dit effect te bekomen
5. Nefrogene (niet ADH-gevoelige) diabetes insipidus: PARADOXAAL EFFECT
o Thiaziden verminderen de polyurie en polydipsie bij dergelijke patiënten
3
, Chloorthalidon: tablet 50 mg (dagdosis 12,5 à 25 mg)
Hydrochloorthiazide “in fixed combination medicinal products” (= containing 2 of more active
substances within a single paharmaceutical form) met oa sartanen, ACE-I
indapamide
! bij GFR < 30 ml/min hebben ze geen effect, per os, onderhoudstherapie en in combinatie met
zoutbeperking, diuretisch en zwak vasodilaterend
Thiaziden, KZA-inhibitoren, lisdiuretica verhogen het aanbod van Na+ in laatste stuk vna distale tubulus en
verzamelbuisje, en dit is geassocieerd met verhoogd K+- en H+-verlies
1.2.4 Bijwerkingen
o.a. aantal metabole bijwerkingen:
- Hypokaliëmische metabole alkalose
- Hyperuricemie en uitlokken van jichtaanval (alle thiaziden worden gesecreteerd door
secretiemechanisme voor organische zuren en staan dus in competitie met urinezuur)
- Hyperglycemie (￬ insulinevrijzetting uit pancreas en ￬ perifeer gebruik van glucose), maar lage
dosis thiaziden is niet tegenaangewezen bij patiënten met diabetes mellitus
- Meestal transiënte hyperlipidemie: cholesterol ￪ en LDL ￪
- Hyponatriëmie door:
o Hypovolemie => ADH ￪
o Nier kan urine minder goed verdunnen
o Dorst ￪ => grotere vochtinname
=> Behandeling: vochtinname beperken, dosisreductie
- Allergische reacties (thiaziden zijn sulfonamiden): zelden fotosensitiviteit, zeer zelden
hemolytische anemie, thrombocytopenie, acute necrotiserende pancreatitis
- Moeheid, paresthesieën
- Erectiele dysfunctie
4
M. Casteels
DEEL 4: GENEESMIDDELEN IN VERBAND MET HET CARDIOVASCULAIR STELSEL
1. DIURETICA
- verhogen urinevolume
- verhogen nettoverlies van solutes/H2O (negatieve vochtbalans: out > in)
- alle diuretica, behalve spironolactone, bereiken de luminale transportlocaties via de tubulaire vloeistof
(filtratie en secretie)
- alle diuretica, behalve osmotische diuretica, worden actief gesecreteerd door de proximale tubulus in
de tubulaire vloeistof
1.1 KOOLZUURANHYDRASE-INHIBITOREN
1.1.1 Werking
Koolzuuranhydrase:
- Speelt sleutelrol in absorptie van NaHCO3
- Overvloedig aanwezig in: nefron (luminale membraan, basolaterale membraan, cytoplasma van
tubulaire epitheelcellen), oog, CZS, pancreas en rode bloedcellen
- De hoogste concentratie thv luminale membraan in proximale tubulus
- De Na+-gradiënt die door de basolaterale Na+-pomp wordt gegenereerd à gebruikt door de
luminale Na+/H+- uitwisselaar om Na+ uit te wisselen tegen H+
1
, - Gesecreteerde H+ (naar lumen) + gefilterde HCO3- à H2CO3 à H2O en CO2 wordt omgezet door
KZA
- Het lipofiele CO2 diffundeert naar de cel en wordt daar oiv. KZA gehydrateerd tot H2CO3
- Na dissociatie tot HCO3- en H+ à proton beschikbaar voor de Na+/H+uitwisselaar +
HCO3- door specifiek transportsysteem naar het interstitium
=> Koolzuuranhydrase = essentieel voor bicarbonaatreabsorptie in proximale tubulus
- Netto-effect van koolzuuranhydrase-inhibitor: minder transport van NaHCO3 van lumen naar
interstitium (daling totale lichaamsbicarbonaat) door minder beweging van H2O naar interstitium
(= isotonische reabsorptie)
- Leidt tot systemische acidose bij lang gebruik en tot een meer alkalisch worden van de urine
De diuretische efficiëntie neemt na enkele dagen duidelijk af
1.1.2 Product: acetozolamide
1.1.3 Farmacokinetiek
Goede absorptie na perorale opname, al na 30 min stijgt urinaire pH, maximaal effect na 2 uur; effect blijft
12 uur duren; renale excretie dus dosisaanpassing nodig bij nierinsufficiëntie
1.1.4 Klinisch gebruik
Koolzuuranhydrase-inhibitoren = sulfonamidederivaten, worden niet meer frequent als diuretiva gebruikt
maar hebben nog aantal specifieke indicaties:
1. Openhoek-glaucoom
o Minder productie van oogvocht → daling van de oogdruk
o Zowel acute als onderhoudsbehandeling
o toediening van oogdruppels(dorzolamide)
2. Patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen
o Toevoegen van acetazolamide aan lisdiuretica à frequentere succesvolle de-congestie
3. Metabole alkalose tgv diureticagebruik bij iemand met ernstig hartfalen
o Vooral tgv contractie van ECV door verlies van relatief HCO3-vrij vocht
o Bij deze patiënten kan geen zout worden toegediend ter correctie van de alkalose
o Bij dergelijke patiënten kan acetazolamide zowel de alkalose corrigeren als een geringe
bijkomende diurese induceren
4. Alkalinisatie van de urine:
o Zuren lossen beter op in alkalische urine vb. cystine, urinezuur, aspirine
o Bij langdurig gebruik moet bicarbonaat per os worden genomen
5. "Acute mountain sickness":
o door de productie en de pH van het cerebrospinaal vocht te verlagen kan acetazolamide
de symptomen verminderen
1.1.5 Toxiciteit
De meeste bijwerkingen zijn gevolg van de alkalinisatie van de urine en van metabole acidose:
- Verergeren van metabole of respiratoire acidose (als pt deze al heeft)
- Nierstenen: vb. calciumzouten zijn minder oplosbaar in alkalische urine
- Verlies van kalium via de nier en dus hypokaliëmie
- Meer ammoniak in systeemcirculatie (vanuit urine) waardoor meer kans op encefalopathie
(levercirrose = contra-indicatie)
- Zelden overgevoeligheidsreacties (afgeleid van sulfonamiden)
- Bij hoge dosis: slaperigheid en paresthesieën
2
, 1.2 THIAZIDEN
1.2.1 Werking
Thiaziden werken op het zouttransport in het distale kronkelbuisje:
- Redes 90% van het gefilterd Na+ gereabsorbeerd
- Blokkeren van elektroneutrale Na/Cl-symporter (NCC) aan luminale zijde van epitheelcellen
- Effect treedt onafhankelijk van hun koolzuuranhydrase-inhiberend effect op
- De nefronsegmenten, verantwoordelijk voor de K+-secretie, liggen distaal van werkingsplaats van
thiaziden
- Toename van luminale Na+-belasting gaat gepaard met toename in vochtbelasting van de distale
nefronsegmenten: hogere vochtbelasting à verhoging van K+-secretie
- Verband tussen alkalose en hypokaliëmie tgv diuretica is niet volledig opgehelderd à bij ernstige
K+-depletie à K+ verlaat de cel en uitwisselt met Na+ en H+ om de elektroneutraliteit te bewaren
=> Als gevolg van de beweging van protonen in de cel ontstaat extracellulaire alkalose
- Anderzijds is er een “contractie-alkalose”
- Bij chronische toediening van thiaziden vermindert de Ca2+-excretie
o Enerzijds door toegenomen proximale Ca-reabsorptie (tgv volumedepletie)
o Anderzijds door toegenomen Ca-reabsorptie in DCT tgv rechtstreeks effect van thiazide)
1.2.2 Farmacokinetiek
Perorale inname
à Alle thiaziden worden gesecreteerd door het secretiemechanisme voor organische zuren thv de renale
tubulus en staan hiervoor in competitie met urinezuur
Het is een typische onderhoudstherapie en niet gebruikt in acute fase
1.2.3 Indicaties
1. Eerste lijnsbehandeling van hypertensie (wanneer GFR > 30 ml/min),
o Thiaziden zijn diuretisch en zwak vasodilaterend
o Voldoende effectief bij 2/3 van patiënten met matige essentiële hypertensie
o Wanneer tegelijk zoutbeperking per os wordt ingevoerd is er meer effect en minder K+-verlies
o Studies: morbiditeit/mortaliteit verminderen wanneer hypertensie met thiaziden behandeld
Dit werd in de ALLHAT-trial nogmaals duidelijk aangetoond
2. Onderhoudsbehandeling van congestief hartfalen (niet meer effectief wanneer GFR < 30 ml/min)
3. Ernstig resistent oedeem
4. Nefrolithiase (= nierstenen) tgv idiopathische hypercalciurie:
o Chronische inname van thiaziden vermindert de calciurie, tegelijk is echter zoutbeperking
nodig om dit effect te bekomen
5. Nefrogene (niet ADH-gevoelige) diabetes insipidus: PARADOXAAL EFFECT
o Thiaziden verminderen de polyurie en polydipsie bij dergelijke patiënten
3
, Chloorthalidon: tablet 50 mg (dagdosis 12,5 à 25 mg)
Hydrochloorthiazide “in fixed combination medicinal products” (= containing 2 of more active
substances within a single paharmaceutical form) met oa sartanen, ACE-I
indapamide
! bij GFR < 30 ml/min hebben ze geen effect, per os, onderhoudstherapie en in combinatie met
zoutbeperking, diuretisch en zwak vasodilaterend
Thiaziden, KZA-inhibitoren, lisdiuretica verhogen het aanbod van Na+ in laatste stuk vna distale tubulus en
verzamelbuisje, en dit is geassocieerd met verhoogd K+- en H+-verlies
1.2.4 Bijwerkingen
o.a. aantal metabole bijwerkingen:
- Hypokaliëmische metabole alkalose
- Hyperuricemie en uitlokken van jichtaanval (alle thiaziden worden gesecreteerd door
secretiemechanisme voor organische zuren en staan dus in competitie met urinezuur)
- Hyperglycemie (￬ insulinevrijzetting uit pancreas en ￬ perifeer gebruik van glucose), maar lage
dosis thiaziden is niet tegenaangewezen bij patiënten met diabetes mellitus
- Meestal transiënte hyperlipidemie: cholesterol ￪ en LDL ￪
- Hyponatriëmie door:
o Hypovolemie => ADH ￪
o Nier kan urine minder goed verdunnen
o Dorst ￪ => grotere vochtinname
=> Behandeling: vochtinname beperken, dosisreductie
- Allergische reacties (thiaziden zijn sulfonamiden): zelden fotosensitiviteit, zeer zelden
hemolytische anemie, thrombocytopenie, acute necrotiserende pancreatitis
- Moeheid, paresthesieën
- Erectiele dysfunctie
4
