HCO14, toxicologie van het reproductieve systeem (hfst 20)
Humane vruchtbaarheid, we zijn erg geïnteresseerd in het reproductieve systeem omdat er een
afname in fertility & fecundity te zien is. Met fertility hebben we het over de capaciteit om een
conceptie te bereiken en dus nakomelingen te genereren. Verder is fecundity een maat voor
vruchtbaarheid, zoals het aantal sperma-/eicellen of het aantal levende nakomelingen. Er zijn
tegenwoordig steeds meer assisted reproductieve technieken nodig, zoals IVF.
Spermakwaliteit, samen met het feit dat we steeds meer moeite hebben om kinderen te krijgen,
zien we dat de spermakwaliteit erg naar beneden is gegaan. We weten niet of dit de oorzaak of een
gevolg is. Spermakwaliteit is een voorbeeld van fecundity.
Leeftijd, we zien in de Westerse landen ook dat vrouwen op steeds latere leeftijd een kind krijgen.
Dat komt o.a. omdat daarvoor gekozen wordt, maar ook omdat het soms niet lukt. Dit is een
voorbeeld van fertility.
Xenobioten, de vraag is of toxische stoffen een rol spelen bij bovenstaande verschijnselen. Er wordt
wel degelijk gedacht dat dit invloed heeft op de terugname in vruchtbaarheid.
Reproductieve toxicologie, houdt zich bezig met de effecten van chemicaliën op reproductie. Er
wordt gekeken naar de oorzaak, het mechanisme, het effect en hoe we het kunnen voorkomen.
Segmenten, we kunnen reproductie in meerdere segmenten
opdelen:
1. Fertility, heeft te maken met de bevruchting van het
ei, ontwikkelen van de zygote en implantatie.
2. Embryotoxiciteit/teratogenicity, na implantatie komt
segment 2 waarbij de embryo middels een placenta
verbonden is met de moeder.
3. Postnatal toxicity, na de geboorte van het kind vindt
nog heel veel ontwikkeling en ook snelle groei plaats.
Onder andere de hersenen zijn volop aan het
ontwikkelen en in deze periode vindt ook lactatie
plaats.
Timing, bij ontwikkelen is niet alleen de dosis van belang,
maar ook de timing. Hier kan je dus zeggen ‘it is the timing of
the dose that makes the poison’.
Seksuele differentiatie, tot aan de 6e week is de embryo seksueel
indifferent en is het niet te zien of het een jongen of meisje is.
Daarna zal de seksuele differentiatie plaatsvinden die voor
vrouwen niet echt hormoon afhankelijk is, maar bij mannen wel. Bij
mannen is de aanwezigheid van androgenen heel erg belangrijk.
Rond week 7-8 vindt de ontwikkeling van de testis plaats en dan
komen ook de mannelijke hormonen op gang. Dit is voor de
mannen een gevoelige periode voor stoffen die de
hormoonhuishouding beïnvloeden. De androgenen die door Leydig
cellen in de testis gevormd worden, zorgen voor de vorming van de
mannelijke geslachtsorganen. In de afbeelding is te zien dat rond
week 15 de mannelijk genitaliën gevormd worden en de hersenen
‘vermannelijkt’ worden. Het komt er dus op neer dat de foetale
testiculaire androgeen productie van belang is voor goede ontwikkeling van de testis en normale
mannelijke seksuele differentiatie.
Proefdieren, stoffen moeten worden getest op reproductie toxiciteit en dat gebeurt vaak met de rat
of andere knaagdieren. Er zijn echter nogal een paar verschillen tussen de knaagdieren en de mens.
Niet alleen de lengte en ontwikkeling na de geboorte verschilt heel erg, maar ook het kritische
window van androgeenproductie verschilt. In de rat gebeurt het van dag 15 tot 19, terwijl het bij de
, mens van week 8 tot 15 plaatsvindt. Daarbij zijn de
Leydig cellen in de mens heel belangrijk voor
testosteron productie, maar die piek vindt minder heftig
plaats in de rat. Er zijn ook andere enzymen betrokken
bij de afbraak in de rat dan bij de mens. Er zitten dus
belangrijke verschillen tussen onze proefdieren en
wijzelf waar we rekening mee moeten houden. In de
afbeelding zie je o.a. de testosteronpiek die ontzettende
belangrijk is bij de mannelijke
geslachtsorgaanontwikkeling van de mens.
Androgeentekort, als er tijdens de ontwikkeling niet
genoeg androgenen aanwezig zijn in utero. Kan dat
meerdere effecten hebben:
- Hypospadias, hierbij zit de opening van de
plasbuis (urethra) niet op de juiste plek. Dit kan
gebeuren bij de jongens die niet genoeg
androgenen bezaten tijdens de ontwikkelen of
bij jongens waarvan de moeder blootgesteld is
aan de fungicide Vinclozolin. Deze interfereert
namelijk met de hormoonhuishouding.
- Cryptorchidism, hierbij dalen beide of een van
de testis niet goed uit in de balzak. Bij jongens
die te vroeg worden geboren heeft 30% hier last
van en bij de jongens die wel een volledige zwangerschap hebben ervaren 3-
9%.
We zien dit over de hele wereld plaatsvinden, maar in sommige landen wel vaker dan andere. We
weten alleen nog niet waarom en vragen ons af of dit komt door het milieu en blootstelling aan
bepaalde stoffen.
Anti-androgeen, er zijn meerdere manier waarop een stof als anti-androgeen kan werken:
- Stimulatie van enzymen die androgenen afbreken.
- Inhibitie van enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van androgenen.
- Hij kan ook op de receptor gaan zitten waar androgenen normaal gesproken aan binden. Dit
soort stoffen noem je antagonisten en zij competeren voor de receptoren.
Ano-genital distance (AGD), er zijn bepaalde kenmerken aan het uiterlijk van
een jongen waaraan je kan zien of er iets is misgegaan met de
androgeenspiegel tijdens de ontwikkeling, zoals uitdaling van de testis en
locatie van de plasbuis. Een ander uiterlijk kenmerk is de afstand van de anus
tot de testes. Deze afstand is geslachtsspecifiek en is bij de vrouw veel korter
(zie afbeelding). Er is een verband tussen een verlaagde hoeveelheid
androgenen tijdens de zwangerschap en een kortere AGD.
Phthalates, zijn weekmakers in plastic waarvan we weten dat het anti-androgene stoffen zijn. Ze
mogen dan ook niet in kinderspeelgoed zitten, omdat kinderen er veel op kauwen. Middels
experiment met proefdieren is achterhaald dat blootstelling aan o.a. DEHP en DBP in utero resulteert
in een gereduceerde foetale hoeveelheid testosteron productie. Dit leverde ook een kortere AGD in
ratten.
Urine, de hoeveelheid weekmakers in de urine van de moeder is een soort maat voor de hoeveelheid
weekmakers waar de embryo aan blootgesteld wordt. Ftalaten kunnen over de placenta naar de
baby toe en daar hun effect uitvoeren. In een onderzoek hebben ze gekeken naar de hoeveelheid
ftalaat in de urine en de AGD van hun baby’s. Hieruit bleek dat er een 10 keer zo grote kans is dat
een jongen geboren wordt met een te korte AGD als de moeder tijdens de zwangerschap aan grote
hoeveelheden ftalaten wordt blootgesteld. Dit is een sterke correlatie, maar het is moeilijk om over
causatie te spreken, aangezien er bij human studies ook andere factoren kunnen zijn.
Humane vruchtbaarheid, we zijn erg geïnteresseerd in het reproductieve systeem omdat er een
afname in fertility & fecundity te zien is. Met fertility hebben we het over de capaciteit om een
conceptie te bereiken en dus nakomelingen te genereren. Verder is fecundity een maat voor
vruchtbaarheid, zoals het aantal sperma-/eicellen of het aantal levende nakomelingen. Er zijn
tegenwoordig steeds meer assisted reproductieve technieken nodig, zoals IVF.
Spermakwaliteit, samen met het feit dat we steeds meer moeite hebben om kinderen te krijgen,
zien we dat de spermakwaliteit erg naar beneden is gegaan. We weten niet of dit de oorzaak of een
gevolg is. Spermakwaliteit is een voorbeeld van fecundity.
Leeftijd, we zien in de Westerse landen ook dat vrouwen op steeds latere leeftijd een kind krijgen.
Dat komt o.a. omdat daarvoor gekozen wordt, maar ook omdat het soms niet lukt. Dit is een
voorbeeld van fertility.
Xenobioten, de vraag is of toxische stoffen een rol spelen bij bovenstaande verschijnselen. Er wordt
wel degelijk gedacht dat dit invloed heeft op de terugname in vruchtbaarheid.
Reproductieve toxicologie, houdt zich bezig met de effecten van chemicaliën op reproductie. Er
wordt gekeken naar de oorzaak, het mechanisme, het effect en hoe we het kunnen voorkomen.
Segmenten, we kunnen reproductie in meerdere segmenten
opdelen:
1. Fertility, heeft te maken met de bevruchting van het
ei, ontwikkelen van de zygote en implantatie.
2. Embryotoxiciteit/teratogenicity, na implantatie komt
segment 2 waarbij de embryo middels een placenta
verbonden is met de moeder.
3. Postnatal toxicity, na de geboorte van het kind vindt
nog heel veel ontwikkeling en ook snelle groei plaats.
Onder andere de hersenen zijn volop aan het
ontwikkelen en in deze periode vindt ook lactatie
plaats.
Timing, bij ontwikkelen is niet alleen de dosis van belang,
maar ook de timing. Hier kan je dus zeggen ‘it is the timing of
the dose that makes the poison’.
Seksuele differentiatie, tot aan de 6e week is de embryo seksueel
indifferent en is het niet te zien of het een jongen of meisje is.
Daarna zal de seksuele differentiatie plaatsvinden die voor
vrouwen niet echt hormoon afhankelijk is, maar bij mannen wel. Bij
mannen is de aanwezigheid van androgenen heel erg belangrijk.
Rond week 7-8 vindt de ontwikkeling van de testis plaats en dan
komen ook de mannelijke hormonen op gang. Dit is voor de
mannen een gevoelige periode voor stoffen die de
hormoonhuishouding beïnvloeden. De androgenen die door Leydig
cellen in de testis gevormd worden, zorgen voor de vorming van de
mannelijke geslachtsorganen. In de afbeelding is te zien dat rond
week 15 de mannelijk genitaliën gevormd worden en de hersenen
‘vermannelijkt’ worden. Het komt er dus op neer dat de foetale
testiculaire androgeen productie van belang is voor goede ontwikkeling van de testis en normale
mannelijke seksuele differentiatie.
Proefdieren, stoffen moeten worden getest op reproductie toxiciteit en dat gebeurt vaak met de rat
of andere knaagdieren. Er zijn echter nogal een paar verschillen tussen de knaagdieren en de mens.
Niet alleen de lengte en ontwikkeling na de geboorte verschilt heel erg, maar ook het kritische
window van androgeenproductie verschilt. In de rat gebeurt het van dag 15 tot 19, terwijl het bij de
, mens van week 8 tot 15 plaatsvindt. Daarbij zijn de
Leydig cellen in de mens heel belangrijk voor
testosteron productie, maar die piek vindt minder heftig
plaats in de rat. Er zijn ook andere enzymen betrokken
bij de afbraak in de rat dan bij de mens. Er zitten dus
belangrijke verschillen tussen onze proefdieren en
wijzelf waar we rekening mee moeten houden. In de
afbeelding zie je o.a. de testosteronpiek die ontzettende
belangrijk is bij de mannelijke
geslachtsorgaanontwikkeling van de mens.
Androgeentekort, als er tijdens de ontwikkeling niet
genoeg androgenen aanwezig zijn in utero. Kan dat
meerdere effecten hebben:
- Hypospadias, hierbij zit de opening van de
plasbuis (urethra) niet op de juiste plek. Dit kan
gebeuren bij de jongens die niet genoeg
androgenen bezaten tijdens de ontwikkelen of
bij jongens waarvan de moeder blootgesteld is
aan de fungicide Vinclozolin. Deze interfereert
namelijk met de hormoonhuishouding.
- Cryptorchidism, hierbij dalen beide of een van
de testis niet goed uit in de balzak. Bij jongens
die te vroeg worden geboren heeft 30% hier last
van en bij de jongens die wel een volledige zwangerschap hebben ervaren 3-
9%.
We zien dit over de hele wereld plaatsvinden, maar in sommige landen wel vaker dan andere. We
weten alleen nog niet waarom en vragen ons af of dit komt door het milieu en blootstelling aan
bepaalde stoffen.
Anti-androgeen, er zijn meerdere manier waarop een stof als anti-androgeen kan werken:
- Stimulatie van enzymen die androgenen afbreken.
- Inhibitie van enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van androgenen.
- Hij kan ook op de receptor gaan zitten waar androgenen normaal gesproken aan binden. Dit
soort stoffen noem je antagonisten en zij competeren voor de receptoren.
Ano-genital distance (AGD), er zijn bepaalde kenmerken aan het uiterlijk van
een jongen waaraan je kan zien of er iets is misgegaan met de
androgeenspiegel tijdens de ontwikkeling, zoals uitdaling van de testis en
locatie van de plasbuis. Een ander uiterlijk kenmerk is de afstand van de anus
tot de testes. Deze afstand is geslachtsspecifiek en is bij de vrouw veel korter
(zie afbeelding). Er is een verband tussen een verlaagde hoeveelheid
androgenen tijdens de zwangerschap en een kortere AGD.
Phthalates, zijn weekmakers in plastic waarvan we weten dat het anti-androgene stoffen zijn. Ze
mogen dan ook niet in kinderspeelgoed zitten, omdat kinderen er veel op kauwen. Middels
experiment met proefdieren is achterhaald dat blootstelling aan o.a. DEHP en DBP in utero resulteert
in een gereduceerde foetale hoeveelheid testosteron productie. Dit leverde ook een kortere AGD in
ratten.
Urine, de hoeveelheid weekmakers in de urine van de moeder is een soort maat voor de hoeveelheid
weekmakers waar de embryo aan blootgesteld wordt. Ftalaten kunnen over de placenta naar de
baby toe en daar hun effect uitvoeren. In een onderzoek hebben ze gekeken naar de hoeveelheid
ftalaat in de urine en de AGD van hun baby’s. Hieruit bleek dat er een 10 keer zo grote kans is dat
een jongen geboren wordt met een te korte AGD als de moeder tijdens de zwangerschap aan grote
hoeveelheden ftalaten wordt blootgesteld. Dit is een sterke correlatie, maar het is moeilijk om over
causatie te spreken, aangezien er bij human studies ook andere factoren kunnen zijn.
