H9 Cellular signaling
9.1 External signals are converted to responses within the cell
evolutie van celsignalering
communicatie bij bacteriën
1. populatiedichtheid
● quorum sensing: genexpressie aanpassen
op populatiedichtheid van de cel
○ signaalmoleculen van andere
bacteriële cellen detecteren →
bacteriën kunnen hun eigen lokale
celdichtheid controleren
2. nutriënten beschikbaarheid
eencellige eukaryote communicatie
● gist kan haploïd (1 set chromosomen) zijn
○ a en α (seksuele reproductie)
○ scheiden mating factors (signaalmoleculen) (korte peptide) uit
○ fuseren tot diploïd organisme → verder als haploid organisme
● vanuit eencelligen is celcommunicatie verder geëvolueerd naar signalering in
meercelligen
cel-cel communicatie
1. communicatie door direct contact
1) cell junctions
○ stoffen diffunderen door kanaaltjes
■ gap junction (dierlijke cellen)
■ plasmodesmata (plantencellen)
2) cell-cell recognition
○ moleculen op de celoppervlaktes binden aan elkaar
○ signaal wordt doorgegeven aan binnenkant cel
2. communicatie door uitgescheiden moleculen
1) lokaal
● paracrien (paracriene signalering)
● autocrien (autocriene signalering)
● synaptisch
2) lange afstand
● endocrien
● signaalstof is hormoon
● lange afstand → specifiek
3 stappen van celsignalering
1. ontvangst: signaalmolecuul bindt aan receptor op de signaalontvangende cel
2. transductie: receptor geeft signaal door aan eiwitten (relay moleculen) in de cel
3. respons: signaal komt aan bij molecuul → respons
,H9 Cellular signaling
9.2 Reception: a signaling molecule binds to a receptor protein, causing it to change shape
receptoren
● binding signaalmolecuul (ligand) en receptor zeer specifiek
● receptor verandert van conformatie (vorm) na binden ligand
● meestal zitten receptoren in het plasmamembraan
moleculaire schakelaars
1. schakelaar 1 – G-eiwit
● uit: GDP gebonden
● aanzetten: GDP loslaten en GTP binden
○ door GEF (guanine exchange factor)
● aan: GTP gebonden
● uitzetten: GTP hydrolyse naar GDP + Pi
○ door G-eiwit zelf na verloop van tijd
2. schakelaar 2 – fosforylering
● uit: niet-gefosforyleerd
● aanzetten: P overdragen van ATP naar eiwit
○ door kinase
● aan: P covalent gekoppeld
● uitzetten: P verwijderen
○ door fosfatase
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
● meer dan 800 verschillende GPCR’s
● betrokken bij veel processen (geur, gevoel, zicht)
● 60% van de medicijnen grijpen aan op een GPCR
● 7 transmembraan α-helices
werking G-eiwit gekoppelde receptor
● systeem bestaat uit receptor + G-eiwit + effector (enzym)
1. ligand bindt aan G-eiwit gekoppelde receptor
→ G-eiwit bindt receptor
→ wisselen GDP naar GTP
2. receptor wordt inactief
→ G-eiwit activeert enzym
3. G-eiwit hydrolyseert GTP (naar GDP) → systeem uit
,H9 Cellular signaling
Tyrosine kinase receptoren (RTK)
● tyrosine zijn aminozuren
● receptor is een kinase (enzym dat een P kan verplaatsen)
● 1 receptor kan meerdere routes in de cel aanzetten
● veel groeifactoren werken via deze receptoren (betrokken bij kanker)
werking tyrosine kinase receptoren
● systeem bestaat uit 2 receptoren
1. ligand bindt aan RTK → brengt 2 receptoren samen (dimeer)
2. receptoren fosforyleren elkaar (cross-fosforylatie) op tyrosine-residue
● receptoren zijn kinases voor elkaar
3. gefosforyleerde receptoren binden relay moleculen die het signaal doorgeven
ionkanaal receptoren
● ligand geactiveerd ionkanaal – soms ionkanalen door elektrisch signaal geactiveerd
● na binding ligand gaat kanaal open voor 1 specifiek ion
● neurotransmitters binden aan dit soort kanalen
● kanalen zitten ook intracellulair
intracellulaire receptoren
● receptoren in cytosol of kern
● liganden passeren de membraan
○ klein en hydrofoob
● receptor kan als transcriptiefactor werken
○ specifieke genen aan/uit
● bijv. steroïdhormonen
, H9 Cellular signaling
9.3 Transduction: cascades of molecular interactions relay signals from receptors to target
molecules in the cell
transductie
● van signaal naar reactie is een miltistep process: signaal doorgeven van molecuul
naar molecuul
○ voordeel
■ op veel plekken vindt regulatie plaats
■ mogelijkheid tot amplificatie (versterking) van het signaal
eiwit (de)fosforylatie in transductie
● fosforylatie en defosforylatie worden veel gebruikt om eiwitactiviteit te reguleren
● kinases brengen fosfaat van ATP naar eiwit
● veel relay moleculen in signaaltransductie route zijn kinases (fosforylatie cascade)
● fosfatases (PP) kunnen geactiveerd eiwit inactiveren (verwijderen fosfaat)
○ exergone reactie
second messengers in transductie
● in veel signaaltransductieroutes geven ook second messengers een signaal door
● second messenger is
○ klein
○ geen eiwit
○ wateroplosbaar
○ molecuul / ion
○ verspreidt zich door de cel via diffusie
○ bijv. Ca2+ / IP3 / DAG / cAMP
9.1 External signals are converted to responses within the cell
evolutie van celsignalering
communicatie bij bacteriën
1. populatiedichtheid
● quorum sensing: genexpressie aanpassen
op populatiedichtheid van de cel
○ signaalmoleculen van andere
bacteriële cellen detecteren →
bacteriën kunnen hun eigen lokale
celdichtheid controleren
2. nutriënten beschikbaarheid
eencellige eukaryote communicatie
● gist kan haploïd (1 set chromosomen) zijn
○ a en α (seksuele reproductie)
○ scheiden mating factors (signaalmoleculen) (korte peptide) uit
○ fuseren tot diploïd organisme → verder als haploid organisme
● vanuit eencelligen is celcommunicatie verder geëvolueerd naar signalering in
meercelligen
cel-cel communicatie
1. communicatie door direct contact
1) cell junctions
○ stoffen diffunderen door kanaaltjes
■ gap junction (dierlijke cellen)
■ plasmodesmata (plantencellen)
2) cell-cell recognition
○ moleculen op de celoppervlaktes binden aan elkaar
○ signaal wordt doorgegeven aan binnenkant cel
2. communicatie door uitgescheiden moleculen
1) lokaal
● paracrien (paracriene signalering)
● autocrien (autocriene signalering)
● synaptisch
2) lange afstand
● endocrien
● signaalstof is hormoon
● lange afstand → specifiek
3 stappen van celsignalering
1. ontvangst: signaalmolecuul bindt aan receptor op de signaalontvangende cel
2. transductie: receptor geeft signaal door aan eiwitten (relay moleculen) in de cel
3. respons: signaal komt aan bij molecuul → respons
,H9 Cellular signaling
9.2 Reception: a signaling molecule binds to a receptor protein, causing it to change shape
receptoren
● binding signaalmolecuul (ligand) en receptor zeer specifiek
● receptor verandert van conformatie (vorm) na binden ligand
● meestal zitten receptoren in het plasmamembraan
moleculaire schakelaars
1. schakelaar 1 – G-eiwit
● uit: GDP gebonden
● aanzetten: GDP loslaten en GTP binden
○ door GEF (guanine exchange factor)
● aan: GTP gebonden
● uitzetten: GTP hydrolyse naar GDP + Pi
○ door G-eiwit zelf na verloop van tijd
2. schakelaar 2 – fosforylering
● uit: niet-gefosforyleerd
● aanzetten: P overdragen van ATP naar eiwit
○ door kinase
● aan: P covalent gekoppeld
● uitzetten: P verwijderen
○ door fosfatase
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
● meer dan 800 verschillende GPCR’s
● betrokken bij veel processen (geur, gevoel, zicht)
● 60% van de medicijnen grijpen aan op een GPCR
● 7 transmembraan α-helices
werking G-eiwit gekoppelde receptor
● systeem bestaat uit receptor + G-eiwit + effector (enzym)
1. ligand bindt aan G-eiwit gekoppelde receptor
→ G-eiwit bindt receptor
→ wisselen GDP naar GTP
2. receptor wordt inactief
→ G-eiwit activeert enzym
3. G-eiwit hydrolyseert GTP (naar GDP) → systeem uit
,H9 Cellular signaling
Tyrosine kinase receptoren (RTK)
● tyrosine zijn aminozuren
● receptor is een kinase (enzym dat een P kan verplaatsen)
● 1 receptor kan meerdere routes in de cel aanzetten
● veel groeifactoren werken via deze receptoren (betrokken bij kanker)
werking tyrosine kinase receptoren
● systeem bestaat uit 2 receptoren
1. ligand bindt aan RTK → brengt 2 receptoren samen (dimeer)
2. receptoren fosforyleren elkaar (cross-fosforylatie) op tyrosine-residue
● receptoren zijn kinases voor elkaar
3. gefosforyleerde receptoren binden relay moleculen die het signaal doorgeven
ionkanaal receptoren
● ligand geactiveerd ionkanaal – soms ionkanalen door elektrisch signaal geactiveerd
● na binding ligand gaat kanaal open voor 1 specifiek ion
● neurotransmitters binden aan dit soort kanalen
● kanalen zitten ook intracellulair
intracellulaire receptoren
● receptoren in cytosol of kern
● liganden passeren de membraan
○ klein en hydrofoob
● receptor kan als transcriptiefactor werken
○ specifieke genen aan/uit
● bijv. steroïdhormonen
, H9 Cellular signaling
9.3 Transduction: cascades of molecular interactions relay signals from receptors to target
molecules in the cell
transductie
● van signaal naar reactie is een miltistep process: signaal doorgeven van molecuul
naar molecuul
○ voordeel
■ op veel plekken vindt regulatie plaats
■ mogelijkheid tot amplificatie (versterking) van het signaal
eiwit (de)fosforylatie in transductie
● fosforylatie en defosforylatie worden veel gebruikt om eiwitactiviteit te reguleren
● kinases brengen fosfaat van ATP naar eiwit
● veel relay moleculen in signaaltransductie route zijn kinases (fosforylatie cascade)
● fosfatases (PP) kunnen geactiveerd eiwit inactiveren (verwijderen fosfaat)
○ exergone reactie
second messengers in transductie
● in veel signaaltransductieroutes geven ook second messengers een signaal door
● second messenger is
○ klein
○ geen eiwit
○ wateroplosbaar
○ molecuul / ion
○ verspreidt zich door de cel via diffusie
○ bijv. Ca2+ / IP3 / DAG / cAMP
