College 1: Introductie
- Leerdoelen:
1.) Begrip van de lotgevallen van een farmacon in het lichaam
2.) Begrip van de concepten van absorptie, distributie en eliminatie
3.) Begrip van de primaire farmacokinetische parameters klaring en
distributievolume die volstrekt onafhankelijk van elkaar zijn, maar samen de
halfwaardetijd van een farmacon bepalen
4.) Kennis van het begrip biobeschikbaarheid en beïnvloeding daarvan
5.) Begrip van fysiologische processen die tussen mens en dier, en tussen personen
kunnen variëren en die onderlinge verschillen in farmacokinetiek tussen
personen kunnen veroorzaken
6.) Begrip van het feit dat variatie in lichaamsprocessen niet voor alle
geneesmiddelen dezelfde invloed hebben op hun farmacokinetiek
- Geneesmiddelen gaan naar target organen via bloed, maar gaan ook weer vanuit
target organen terug het bloed in, als de concentratie van het middel in een target
orgaan laag genoeg is, heeft het geen effect meer. En wordt het medicijn uiteindelijk
uitgescheiden.
Farmacokinetiek = Houdt zich bezig met absorptie, verdeling en uitscheiding van een
geneesmiddel, dus de “route” door het lichaam (concentratie drug over tijd)
Farmacodynamiek = Wat het geneesmiddel met het lichaam doet (effect drug over
tijd)
- Absorptie: Overdracht van ongewijzigd medicijn van de plek van toename/indiening
naar de plek van de meting (vaak bloed of plasma)
Dispositie: Alle processen die plaatsvinden na de absorptie van het medicijn
Distributie: Omkeerbare overdracht van het medicijn van en naar de meetplaats
Eliminatie: Onomkeerbaar verlies van het geneesmiddel op de plaats van meting
Excretie: Verlies van het onveranderde medicijn uit het lichaam
Metabolisme: Biotransformatie van het medicijn, metabolieten gaan verloren uit het
lichaam.
,- Mass balanace
➔ Altijd totale dosis (100%), ongeacht de conditie ervan (excretie of metabolisme),
de dosis blijft altijd hetzelfde.
- PK – Primaire parameters
➔ Zijn direct gelinkt aan lichaamsprocessen, maar je kunt ze alleen berekenen via
concentratie-tijd data; dus via grafieken
• Distributievolume en klaring
- Secundaire parameters:
➔ Kun je aflezen/berekenen uit grafieken. De waarden van de 2nd PK parameters
hangen af van de 1st PK parameters
• Eliminatie rate constante en eliminatie half-life
- Distributievolume [L]
➔ Wordt gedefinieerd als de totale hoeveelheid stof in het lichaam gedeeld door op
dat moment geldende plasmaconcentratie. Dit is dan het totale lichaamswater
o Bolus = hele dosis in 1x toedienen
Dus bij I.V. bolus op t = 0, is Ab = dose, omdat alles in 1x in het bloed
terecht komt. Bij een tablet wordt alles nog geabsorbeerd, waardoor A b
dose op t = 0.
o Plasmaconcentratie (CP) [mg/L] na toediening van een drug is een functie
van de dosis en van de verdeling (distributievolume) van de drug in
weefsels in de tijd.
o Eigenlijk: V is het plasmavolume bij CP dat je zou hebben om de
hoeveelheid stof in het lichaam Ab te bevatten -> een rekenkundig volume,
dus niet altijd fysiologisch volgens totale hoeveelheid plasma of
extracellulaire of totale hoeveelheid water in lichaam!
o Drug kan binden aan eiwitten in plasma of zich verdelen in weefsels (bijv.
lipofiele drugs in vetweefsels) -> distributie (in plasma, extracellulaire
water, vetweefsel etc.) hangt af van eigenschappen van de drug.
V is drug dependent. Je kan niet aan distributievolume zien waar de drug
zich bevindt, het zegt alleen iets over de dosis ten opzichte van de
plasmaconcentratie.
,- Waarom zien we verschillen in distributievolume?
➔ In bloed zitten heel veel eiwitten, waardoor je geneesmiddel aan het eiwit kan
binden, met als gevolg dat je niks aan het geneesmiddel hebt die bindt aan het
eiwit (Cbound). Alleen ongebonden fracties (Cunbound) kunnen zich verdelen over de
compartimenten (weefsels).
o Funbound = fractie van de totale concentratie wat unbound is.
o Funbound, tissue = zelfde als Funbound, maar dan in weefsel.
𝐹𝑢𝑛𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑
o In de formule: 𝑉 = 𝑉plasma + 𝐹𝑢𝑛𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑,𝑡𝑖𝑠𝑠𝑢𝑒 × 𝑉𝑡𝑖𝑠𝑠𝑢𝑒
Is de bepalende factor Funbound, tissue, want zodra Funbound, tissue 0 is, dan is Vtissue
ook = 0, en zit alles dan in Vplasma.
o CP = Cplasma, unbound + Cplasma, bound
Totale plasmaconcentratie in bloed meten is makkelijker dan vrije fractie
(Cplasma, unbound) meten -> in PK-grafieken zie je daarom de totale CP.
!!! Realiseer je wel: alleen de ongebonden fractie kan binden aan receptor,
door membranen diffunderen/worden getransporteerd etc. en resulteren in
een farmacologisch effect.
o Er is ook een evenwicht tussen gebonden en ongebonden fractie:
Law of Mass Action (chemisch evenwicht) (D = drug; P = protein)
[D] + [P] ↔ [DP]
- Wrap-up: Distributievolume (V of Vd)
Vd verdeling van drug in de weefsels
Rekenkundig volume
Verdeling van drug in plasma en weefsels hang af van de (o.a. fysisch-
chemische eigenschappen van een drug
Idem voor eiwitbinding van een drug (evenwicht tussen gebonden en
ongebonden fractie
Alleen ongebonden fractie van drug is beschikbaar voor een
farmacologische respons
, - Klaring & Eliminatie (Extraction and Clearance)
o Clearance (Klaring) [volume/tijd]
Vast volume bloed dat per tijdseenheid volledig wordt ontdaan van de
stof -> is dus onafhankelijk van concentratie in plasma (CP) (maar wel
proportioneel aan de concentratie!)
▪ Afname van concentratie CP is dus exponentieel -> 1e orde proces
De afname in CP is elke keer minder, want omdat er drug uit het
lichaam verdwijnt, kan er daarna per tijdseenheid minder drug
uit het lichaam verdwijnen. De fractie is echter constant (bijv.
elk uur 50%)
- Q = Bloodflow [mL/tijdseenheid]
CA = Bepaalde concentratie van een geneesmiddel wat door een orgaan gaat
CV = Bepaalde concentratie van een geneesmiddel wat uit een orgaan gaat
E = Extractie ratio = geen eenheid, want het is een fractie wat wordt geëxtraheerd.
CL = Klaring [mL/tijdseenheid]
Om de rate of extraction [mg/tijdseenheid] te berekenen:
➔ Q x (CA - CV)
- Zero order PK
➔ Hoeveelheid drug dat wordt geëlimineerd per tijdseenheid is constant
(Heeft niks te maken met klaringsorganen)
o Constante concentratie drug dat wordt geëlimineerd.
o Lineaire afname in concentratie
- Leerdoelen:
1.) Begrip van de lotgevallen van een farmacon in het lichaam
2.) Begrip van de concepten van absorptie, distributie en eliminatie
3.) Begrip van de primaire farmacokinetische parameters klaring en
distributievolume die volstrekt onafhankelijk van elkaar zijn, maar samen de
halfwaardetijd van een farmacon bepalen
4.) Kennis van het begrip biobeschikbaarheid en beïnvloeding daarvan
5.) Begrip van fysiologische processen die tussen mens en dier, en tussen personen
kunnen variëren en die onderlinge verschillen in farmacokinetiek tussen
personen kunnen veroorzaken
6.) Begrip van het feit dat variatie in lichaamsprocessen niet voor alle
geneesmiddelen dezelfde invloed hebben op hun farmacokinetiek
- Geneesmiddelen gaan naar target organen via bloed, maar gaan ook weer vanuit
target organen terug het bloed in, als de concentratie van het middel in een target
orgaan laag genoeg is, heeft het geen effect meer. En wordt het medicijn uiteindelijk
uitgescheiden.
Farmacokinetiek = Houdt zich bezig met absorptie, verdeling en uitscheiding van een
geneesmiddel, dus de “route” door het lichaam (concentratie drug over tijd)
Farmacodynamiek = Wat het geneesmiddel met het lichaam doet (effect drug over
tijd)
- Absorptie: Overdracht van ongewijzigd medicijn van de plek van toename/indiening
naar de plek van de meting (vaak bloed of plasma)
Dispositie: Alle processen die plaatsvinden na de absorptie van het medicijn
Distributie: Omkeerbare overdracht van het medicijn van en naar de meetplaats
Eliminatie: Onomkeerbaar verlies van het geneesmiddel op de plaats van meting
Excretie: Verlies van het onveranderde medicijn uit het lichaam
Metabolisme: Biotransformatie van het medicijn, metabolieten gaan verloren uit het
lichaam.
,- Mass balanace
➔ Altijd totale dosis (100%), ongeacht de conditie ervan (excretie of metabolisme),
de dosis blijft altijd hetzelfde.
- PK – Primaire parameters
➔ Zijn direct gelinkt aan lichaamsprocessen, maar je kunt ze alleen berekenen via
concentratie-tijd data; dus via grafieken
• Distributievolume en klaring
- Secundaire parameters:
➔ Kun je aflezen/berekenen uit grafieken. De waarden van de 2nd PK parameters
hangen af van de 1st PK parameters
• Eliminatie rate constante en eliminatie half-life
- Distributievolume [L]
➔ Wordt gedefinieerd als de totale hoeveelheid stof in het lichaam gedeeld door op
dat moment geldende plasmaconcentratie. Dit is dan het totale lichaamswater
o Bolus = hele dosis in 1x toedienen
Dus bij I.V. bolus op t = 0, is Ab = dose, omdat alles in 1x in het bloed
terecht komt. Bij een tablet wordt alles nog geabsorbeerd, waardoor A b
dose op t = 0.
o Plasmaconcentratie (CP) [mg/L] na toediening van een drug is een functie
van de dosis en van de verdeling (distributievolume) van de drug in
weefsels in de tijd.
o Eigenlijk: V is het plasmavolume bij CP dat je zou hebben om de
hoeveelheid stof in het lichaam Ab te bevatten -> een rekenkundig volume,
dus niet altijd fysiologisch volgens totale hoeveelheid plasma of
extracellulaire of totale hoeveelheid water in lichaam!
o Drug kan binden aan eiwitten in plasma of zich verdelen in weefsels (bijv.
lipofiele drugs in vetweefsels) -> distributie (in plasma, extracellulaire
water, vetweefsel etc.) hangt af van eigenschappen van de drug.
V is drug dependent. Je kan niet aan distributievolume zien waar de drug
zich bevindt, het zegt alleen iets over de dosis ten opzichte van de
plasmaconcentratie.
,- Waarom zien we verschillen in distributievolume?
➔ In bloed zitten heel veel eiwitten, waardoor je geneesmiddel aan het eiwit kan
binden, met als gevolg dat je niks aan het geneesmiddel hebt die bindt aan het
eiwit (Cbound). Alleen ongebonden fracties (Cunbound) kunnen zich verdelen over de
compartimenten (weefsels).
o Funbound = fractie van de totale concentratie wat unbound is.
o Funbound, tissue = zelfde als Funbound, maar dan in weefsel.
𝐹𝑢𝑛𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑
o In de formule: 𝑉 = 𝑉plasma + 𝐹𝑢𝑛𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑,𝑡𝑖𝑠𝑠𝑢𝑒 × 𝑉𝑡𝑖𝑠𝑠𝑢𝑒
Is de bepalende factor Funbound, tissue, want zodra Funbound, tissue 0 is, dan is Vtissue
ook = 0, en zit alles dan in Vplasma.
o CP = Cplasma, unbound + Cplasma, bound
Totale plasmaconcentratie in bloed meten is makkelijker dan vrije fractie
(Cplasma, unbound) meten -> in PK-grafieken zie je daarom de totale CP.
!!! Realiseer je wel: alleen de ongebonden fractie kan binden aan receptor,
door membranen diffunderen/worden getransporteerd etc. en resulteren in
een farmacologisch effect.
o Er is ook een evenwicht tussen gebonden en ongebonden fractie:
Law of Mass Action (chemisch evenwicht) (D = drug; P = protein)
[D] + [P] ↔ [DP]
- Wrap-up: Distributievolume (V of Vd)
Vd verdeling van drug in de weefsels
Rekenkundig volume
Verdeling van drug in plasma en weefsels hang af van de (o.a. fysisch-
chemische eigenschappen van een drug
Idem voor eiwitbinding van een drug (evenwicht tussen gebonden en
ongebonden fractie
Alleen ongebonden fractie van drug is beschikbaar voor een
farmacologische respons
, - Klaring & Eliminatie (Extraction and Clearance)
o Clearance (Klaring) [volume/tijd]
Vast volume bloed dat per tijdseenheid volledig wordt ontdaan van de
stof -> is dus onafhankelijk van concentratie in plasma (CP) (maar wel
proportioneel aan de concentratie!)
▪ Afname van concentratie CP is dus exponentieel -> 1e orde proces
De afname in CP is elke keer minder, want omdat er drug uit het
lichaam verdwijnt, kan er daarna per tijdseenheid minder drug
uit het lichaam verdwijnen. De fractie is echter constant (bijv.
elk uur 50%)
- Q = Bloodflow [mL/tijdseenheid]
CA = Bepaalde concentratie van een geneesmiddel wat door een orgaan gaat
CV = Bepaalde concentratie van een geneesmiddel wat uit een orgaan gaat
E = Extractie ratio = geen eenheid, want het is een fractie wat wordt geëxtraheerd.
CL = Klaring [mL/tijdseenheid]
Om de rate of extraction [mg/tijdseenheid] te berekenen:
➔ Q x (CA - CV)
- Zero order PK
➔ Hoeveelheid drug dat wordt geëlimineerd per tijdseenheid is constant
(Heeft niks te maken met klaringsorganen)
o Constante concentratie drug dat wordt geëlimineerd.
o Lineaire afname in concentratie
