Note: Staat literatuur niet als losse titel
(Vb. Cartwright H…) in dit document
bevatte deze literatuur geen nieuwe info
die niet is genoemd in het hoorcollege
,Ontwikkeling deeltentamen 2
Kennisclips over depressie:
Wat is depressie?
- Psychoneurotische of psychotische ziekte worden gekenmerkt door:
o Verdriet
o Inactiviteit
o Moeite met nadenken en concentratie
o Een significante toename of afname in eetlust en nachtrust
o Gevoel van afwijzing en hopeloosheid
o Soms zelfmoord neigingen
- Het wordt meestal gediagnostiseerd tussen de 20-30 jaar
- Hoeveel t voorkomt hangt af per land
- Komt meer voor bij vrouwen dan mannen
Nu worden de SSRI (serotonine reuptake) wordt nog veel voorgeschreven als medicijn.
Moleculaire mechanisme van depressie:
- Vooral transmitters van neuroamine systeem:
o Serotonine
o Dopamine
o Noradrenaline
▪ De meest gebruikte manier om dit te verbeteren of stimuleren zijn
monoamine stimulantia.
• Cocaïne -> Blokkeert re-uptake van dopamine. Intensiteit post-
synaptisch neemt toe
• Amphetamines -> De vescicles worden niet goed geladen, krijg je
vrije dopamine in de terminal en dat lekt naar buiten. Hier heb je een
continu verhoogde dopamine hoeveelheid in de synaps. Blokkeert
VMAT en dat is een enzym wat dopamine in de vesicles ‘stopt’
• Mono amine oxidase inhibitors (MAO) -> Dopamine wordt niet
afgebroken in de synaps
• Catechol-O-methyl transferase inhibitors (COMT) -> Dopamine wordt
niet afgebroken in de synaps
• SSRI -> Blokkeren serotonine re-uptake transporter.
,Die neurotransmitters verspreiden door je hele hersenen. Het functioneren van die antidepressiva
hebben meerdere weken nodig om te werken. Het lijkt er dus op dat er een balansverschuiving in de
hersenen moet plaatsvinden.
Andere mechanisme:
Elektrische stimulatie
- Nucleus accumbus (ventrale striatum) -> Geven daar dus elektrische
stimulatie en dus analoog aan het verhogen van de dopamine output van dat
systeem. Dit is dus een acute manier op dopamine te verhogen. Het lijkt dus
heel erg op de werking van drugs, maar dit is veel specifieker op één plek.
Neurogenese hippocampus & BNDF
- Langdurige behandeling met antidepressiva stimuleert de neurogenese in de
hippocampus. Dit proces zou de vertraagde werking van SSRI’s verklaren.
Hoe dit verbonden is, is onbekend dus het hoeft geen causaal verband te
hebben. De blokkade van de hippocampale neurogenese remt het therapeutische effect van
de meeste antidepressiva in dier modellen.
o Neurogenese = Waar stamcellen neuronen vormen
- Langdurige stress verhoogt cortisol en dat heeft een negatief effect op de hippocampale
neurogenese. Hierbij dus nog een keer dat die neurogenese waarschijnlijk belangrijk is voor
het voorkomen van depressie. Maar cortisol doet veel in de hersenen en periferie dus dat is
lastig welk effect het heeft. Cortisol heeft wel een negatief effect op de BDNF en dat is
belangrijk voor de connectiviteit en synaps efficiëntie, hierbij is die dus verminderd. BDNF
heeft ook andere effecten in het dopamine systeem waarbij het vrij kan komen en gekoppeld
wordt aan TRkB receptoren. Die hebben effect op CREB en die beïnvloeden mechanisme van
genexpressie. Dit zou ook een langzaam werkend effect kunnen zijn van dit soort middelen.
- Neurotrophines (BDNF) reguleren celaanmaak, celstabiliteit, efficiëntie etc. Een muis heeft
een mutatie in dit BDNF eiwit en je ziet er minder secretie is van BDNF. De gedragsresponsen
in dit dier is dat hij er beter tegen kan om te verliezen in een sociale situatie. Het lijkt dus dat
deze muis minder gevoelig is voor stress en sociale situaties.
Epigenetische regulatie van depressie
- Histon en DNA methylatie is belangrijk in de modulatie van volwassen emotionele processen
beïnvloed door gedrag van de moeder tijdens de ontwikkeling. Laag moeder gedrag leidt tot
verhoogde angst bij de nakomelingen en vica versa. Dit is inverse gecorreleerd aan de
expressie van GR’s in de hippocampus. HDAC remmers werken als antidepressiva doordat
het ervoor zorgt dat DNA inactief wordt. Bij bijv. chronische stress kan er een verandering
van de methylering komen waardoor het genoom ‘aan’ gaat en deze zorgen dat de
transcriptie niet door gaat.
o Ook early life stress kan invloed hebben
o Nadeel aan HDAC is dat het dus in het hele brein dingen gaat remmen
Drugs
- Ketamine -> Geeft een snel maar transient anti-depressief effect. Dit is vooral voor mensen
die resistent zijn tegen andere anti depressiva. Dit werkt rechtstreeks op de NMDA receptor.
NDMA receptorblokkade door ketamine veroorzaakt een toename in spontane neuronale
activiteit. In een bepaalde frequency reeks van de cortex en kan ketamine zorgen voor een
grotere response op een stimulus. Het is wel maar een kort effect.
Honger hormoon
- Verlaging in MCH (melanin-concentrating hormone) waardoor je geen hongersignaal krijgt.
Die projecteren naar de nucleus accumbus en dit werkt als anti depressiva
Mindfullness schijnt net zo goed als pillen tegen depressie.
, SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors)
Ontwikkeling van de monoaminerge systemen ontwikkelen zich in het gehele
brein. Deze systemen zijn vrij vroeg in de ontwikkeling actief (prenataal
stadium) en kunnen invloed uitoefenen op de opbouw van de hersenen en het
netwerk. Het systeem zelf wordt ook weer beïnvloed door het systeem zelf. Als
de moeder bijvoorbeeld SSRI neemt beïnvloed dat de ontwikkeling van het
kind.
TPH mutanten -> Verlaagde hoeveelheid serotonine en dit is gelinkt aan
angststoornissen en depressie. Hierbij heb je dus genetisch een probleem met
de aanmaak van serotonine.
Humane placenta bevat via deze route en dus ook een bron is voor serotonine. Zo heb je niet aan de
kant van de genetica maar ook bij het placenta waarbij de ontwikkeling van serotonine belangrijk is
voor het brein.
Varianten van SERT (serotonine transporter) heb je in
verschillende varianten waardoor het expressie niveau kan
veranderen. Hogere niveaus van SERT zijn geassocieerd met
angststoornissen, doordat er minder effectieve concentratie
serotonine aanwezig is in de synaps.
Als de SSRI’s afwezig zijn bij de ontwikkeling van het brein is
de concentratie van serotonine continu hoger. Daarmee kan
het hele systeem moduleren. Fluoxetine van die SSRI’s gaan
over de placenta, maar sommige ook niet.
- Prenatale blootstelling aan SSRI zorgt zelfs voor het
overlijden van een deel van de muizen. Bij fluoxetine
overleeft maar 20%.
Ze overlijden doordat die serotonine ook belangrijk is voor de
ontwikkeling van de hartwand. Storing van de serotonine
geeft een dillated cardiomyopathy, dat is een vergroot hart
met een hele dunne wand. Ze kunnen overleven maar het blijft wel
een hartkwaal.
Prenatala SSRI blootsteling gevolgen:
- Verlaagt serotonine systeem bij de nakomelingen
o Vergrote kans op angststoornissen
- Verandert permanent de neurochemische samenstelling van
het brein van de nakoemlingen.
o Dit is wel dosis afhankelijk, dus hoe lager de dosis
hoe lager het effect.
Ze laten ook echt meer angstgedrag zien op het moment dat ze die SSRI hebben gehad. Ze durven
dan minder goed in het midden te lopen bij de field test. In een taak met closed arm zie je dat ze
liever in de open arm zitten dan in de gesloten. Dit geldt ook voor suppressed feeding test. Dan staat
er eten in het midden van een nieuwe ruimte en die angstige dieren doen er langer over om dan toch
te gaan eten. Deze effecten zijn ook allemaal dosis afhankelijk.
Conclusie -> Prenatale blootstelling aan SSRI’s verlaagd de output van het volwassen 5-HT systeem
hetgeen het dier een predispositie geeft om een depressie danwel angst stoornis te ontwikkelen.
(Vb. Cartwright H…) in dit document
bevatte deze literatuur geen nieuwe info
die niet is genoemd in het hoorcollege
,Ontwikkeling deeltentamen 2
Kennisclips over depressie:
Wat is depressie?
- Psychoneurotische of psychotische ziekte worden gekenmerkt door:
o Verdriet
o Inactiviteit
o Moeite met nadenken en concentratie
o Een significante toename of afname in eetlust en nachtrust
o Gevoel van afwijzing en hopeloosheid
o Soms zelfmoord neigingen
- Het wordt meestal gediagnostiseerd tussen de 20-30 jaar
- Hoeveel t voorkomt hangt af per land
- Komt meer voor bij vrouwen dan mannen
Nu worden de SSRI (serotonine reuptake) wordt nog veel voorgeschreven als medicijn.
Moleculaire mechanisme van depressie:
- Vooral transmitters van neuroamine systeem:
o Serotonine
o Dopamine
o Noradrenaline
▪ De meest gebruikte manier om dit te verbeteren of stimuleren zijn
monoamine stimulantia.
• Cocaïne -> Blokkeert re-uptake van dopamine. Intensiteit post-
synaptisch neemt toe
• Amphetamines -> De vescicles worden niet goed geladen, krijg je
vrije dopamine in de terminal en dat lekt naar buiten. Hier heb je een
continu verhoogde dopamine hoeveelheid in de synaps. Blokkeert
VMAT en dat is een enzym wat dopamine in de vesicles ‘stopt’
• Mono amine oxidase inhibitors (MAO) -> Dopamine wordt niet
afgebroken in de synaps
• Catechol-O-methyl transferase inhibitors (COMT) -> Dopamine wordt
niet afgebroken in de synaps
• SSRI -> Blokkeren serotonine re-uptake transporter.
,Die neurotransmitters verspreiden door je hele hersenen. Het functioneren van die antidepressiva
hebben meerdere weken nodig om te werken. Het lijkt er dus op dat er een balansverschuiving in de
hersenen moet plaatsvinden.
Andere mechanisme:
Elektrische stimulatie
- Nucleus accumbus (ventrale striatum) -> Geven daar dus elektrische
stimulatie en dus analoog aan het verhogen van de dopamine output van dat
systeem. Dit is dus een acute manier op dopamine te verhogen. Het lijkt dus
heel erg op de werking van drugs, maar dit is veel specifieker op één plek.
Neurogenese hippocampus & BNDF
- Langdurige behandeling met antidepressiva stimuleert de neurogenese in de
hippocampus. Dit proces zou de vertraagde werking van SSRI’s verklaren.
Hoe dit verbonden is, is onbekend dus het hoeft geen causaal verband te
hebben. De blokkade van de hippocampale neurogenese remt het therapeutische effect van
de meeste antidepressiva in dier modellen.
o Neurogenese = Waar stamcellen neuronen vormen
- Langdurige stress verhoogt cortisol en dat heeft een negatief effect op de hippocampale
neurogenese. Hierbij dus nog een keer dat die neurogenese waarschijnlijk belangrijk is voor
het voorkomen van depressie. Maar cortisol doet veel in de hersenen en periferie dus dat is
lastig welk effect het heeft. Cortisol heeft wel een negatief effect op de BDNF en dat is
belangrijk voor de connectiviteit en synaps efficiëntie, hierbij is die dus verminderd. BDNF
heeft ook andere effecten in het dopamine systeem waarbij het vrij kan komen en gekoppeld
wordt aan TRkB receptoren. Die hebben effect op CREB en die beïnvloeden mechanisme van
genexpressie. Dit zou ook een langzaam werkend effect kunnen zijn van dit soort middelen.
- Neurotrophines (BDNF) reguleren celaanmaak, celstabiliteit, efficiëntie etc. Een muis heeft
een mutatie in dit BDNF eiwit en je ziet er minder secretie is van BDNF. De gedragsresponsen
in dit dier is dat hij er beter tegen kan om te verliezen in een sociale situatie. Het lijkt dus dat
deze muis minder gevoelig is voor stress en sociale situaties.
Epigenetische regulatie van depressie
- Histon en DNA methylatie is belangrijk in de modulatie van volwassen emotionele processen
beïnvloed door gedrag van de moeder tijdens de ontwikkeling. Laag moeder gedrag leidt tot
verhoogde angst bij de nakomelingen en vica versa. Dit is inverse gecorreleerd aan de
expressie van GR’s in de hippocampus. HDAC remmers werken als antidepressiva doordat
het ervoor zorgt dat DNA inactief wordt. Bij bijv. chronische stress kan er een verandering
van de methylering komen waardoor het genoom ‘aan’ gaat en deze zorgen dat de
transcriptie niet door gaat.
o Ook early life stress kan invloed hebben
o Nadeel aan HDAC is dat het dus in het hele brein dingen gaat remmen
Drugs
- Ketamine -> Geeft een snel maar transient anti-depressief effect. Dit is vooral voor mensen
die resistent zijn tegen andere anti depressiva. Dit werkt rechtstreeks op de NMDA receptor.
NDMA receptorblokkade door ketamine veroorzaakt een toename in spontane neuronale
activiteit. In een bepaalde frequency reeks van de cortex en kan ketamine zorgen voor een
grotere response op een stimulus. Het is wel maar een kort effect.
Honger hormoon
- Verlaging in MCH (melanin-concentrating hormone) waardoor je geen hongersignaal krijgt.
Die projecteren naar de nucleus accumbus en dit werkt als anti depressiva
Mindfullness schijnt net zo goed als pillen tegen depressie.
, SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors)
Ontwikkeling van de monoaminerge systemen ontwikkelen zich in het gehele
brein. Deze systemen zijn vrij vroeg in de ontwikkeling actief (prenataal
stadium) en kunnen invloed uitoefenen op de opbouw van de hersenen en het
netwerk. Het systeem zelf wordt ook weer beïnvloed door het systeem zelf. Als
de moeder bijvoorbeeld SSRI neemt beïnvloed dat de ontwikkeling van het
kind.
TPH mutanten -> Verlaagde hoeveelheid serotonine en dit is gelinkt aan
angststoornissen en depressie. Hierbij heb je dus genetisch een probleem met
de aanmaak van serotonine.
Humane placenta bevat via deze route en dus ook een bron is voor serotonine. Zo heb je niet aan de
kant van de genetica maar ook bij het placenta waarbij de ontwikkeling van serotonine belangrijk is
voor het brein.
Varianten van SERT (serotonine transporter) heb je in
verschillende varianten waardoor het expressie niveau kan
veranderen. Hogere niveaus van SERT zijn geassocieerd met
angststoornissen, doordat er minder effectieve concentratie
serotonine aanwezig is in de synaps.
Als de SSRI’s afwezig zijn bij de ontwikkeling van het brein is
de concentratie van serotonine continu hoger. Daarmee kan
het hele systeem moduleren. Fluoxetine van die SSRI’s gaan
over de placenta, maar sommige ook niet.
- Prenatale blootstelling aan SSRI zorgt zelfs voor het
overlijden van een deel van de muizen. Bij fluoxetine
overleeft maar 20%.
Ze overlijden doordat die serotonine ook belangrijk is voor de
ontwikkeling van de hartwand. Storing van de serotonine
geeft een dillated cardiomyopathy, dat is een vergroot hart
met een hele dunne wand. Ze kunnen overleven maar het blijft wel
een hartkwaal.
Prenatala SSRI blootsteling gevolgen:
- Verlaagt serotonine systeem bij de nakomelingen
o Vergrote kans op angststoornissen
- Verandert permanent de neurochemische samenstelling van
het brein van de nakoemlingen.
o Dit is wel dosis afhankelijk, dus hoe lager de dosis
hoe lager het effect.
Ze laten ook echt meer angstgedrag zien op het moment dat ze die SSRI hebben gehad. Ze durven
dan minder goed in het midden te lopen bij de field test. In een taak met closed arm zie je dat ze
liever in de open arm zitten dan in de gesloten. Dit geldt ook voor suppressed feeding test. Dan staat
er eten in het midden van een nieuwe ruimte en die angstige dieren doen er langer over om dan toch
te gaan eten. Deze effecten zijn ook allemaal dosis afhankelijk.
Conclusie -> Prenatale blootstelling aan SSRI’s verlaagd de output van het volwassen 5-HT systeem
hetgeen het dier een predispositie geeft om een depressie danwel angst stoornis te ontwikkelen.
