Vacunas de ARNm auto-ensambladas
Los recientes avances en biotecnología han revolucionado el campo de la
medicina, ofreciendo soluciones pioneras para necesidades clínicamente
insatisfechas. En busca de la "solución milagrosa", una solución universal para
tratar una enfermedad en cualquier paciente, independientemente de su condición,
el enfoque de la comunidad investigadora se ha desplazado hacia los ácidos
nucleicos.
Las vacunas de ARNm tienen la característica única de promover la expresión
evanescente del antígeno (típicamente días). El triunfo de las vacunas de ARNm
se ve frenado por varios factores.
En primer lugar, el ARNm es una macromolécula relativamente frágil
susceptible de degradación física, química y enzimática. Esta delicada
naturaleza del ARNm impone una limitación a su almacenamiento y a la
administración del tratamiento.
En segundo lugar, la identificación precisa del antígeno es fundamental
para alterar el curso de la enfermedad.
vacunas de ARNm
Las vacunas de ARNm se pueden clasificar en dos tipos:
1. Vacunas de ARNm que no se replican.
2. auto-amplificantes (también conocidas como auto-replicantes y replicón).
Si bien ambos tipos de vacunas comparten una estructura común en las
construcciones de ARNm, las vacunas de ARN auto-amplificadoras contienen
secuencias adicionales en la región codificante para la replicación del ARN.
Ventajas de las vacunas de ARNm
El término "vacuna de ARNm" se refiere al tipo de vacunas que administran una
proteína antigénica en forma de ARNm.
, La primera ventaja importante de las vacunas de ARNm es el perfil de
seguridad. A diferencia de las vacunas vivas atenuadas e inactivadas, las
vacunas de ARNm excluyen cualquier preocupación asociada con la
endotoxina y la infección. Las vacunas de ARNm no presentan el riesgo de
integración genómica y mutagénesis de inserción porque no requieren
entrada nuclear para su actividad. La naturaleza transitoria de la actividad
del ARNm es ventajosa para evitar una expresión incesante de la proteína
respectiva, produciendo un mejor control temporal de su actividad.
El segundo beneficio de la vacuna de ARNm es la eficacia. Dado que las
vacunas de ARNm suministran antígenos esenciales, promueven el
desarrollo de una inmunidad adaptativa más específica del antígeno y
minimizan los efectos adversos en comparación con las vacunas de células
enteras. Además, la farmacología de las vacunas de ARNm ofrece el
desarrollo de respuestas inmunitarias celulares.
La tercera ventaja de las vacunas de ARNm radica en su producción.
Elementos estructurales
del ARNm
Los elementos estructurales
del ARNm de IVT son
similares a los del ARNm
natural, que consta de 5′
gorra, 5′ región no traducida
(UTR), región de
codificación, 3′ UTR y una cola de poli (A).
5′ gorra: Esta estructura protectora se llama 5′ cap y regula el empalme de
pre-ARNm y la exportación nuclear, protege el ARN de la escisión de
exonucleasas e inicia la traducción del ARNm. El 5′ cap también participa en el
reconocimiento de ARN no propio a partir de ARN propio por parte del sistema
inmunológico innato.
, 5′ y 3′ UTR: Las UTR no se traducen en proteínas, pero participan en la
regulación de la expresión del ARNm. 5′ y 3′ Las UTR están ubicadas aguas
arriba y aguas abajo de la región de codificación, respectivamente. Contienen
varias secuencias reguladoras asociadas con la estabilidad del ARNm, el
reconocimiento del ARNm por los ribosomas, la interacción con los
componentes de la maquinaria de traducción y las estructuras secundarias del
ARNm. Se han identificado muchas secuencias de UTR que promueven la
traducción de ARNm a partir de secuencias de origen natural.
Cola de poli (A): . Es un determinante esencial de la vida útil de las moléculas
de ARNm. Las colas de poli (A) de las moléculas de ARNm natural en células
de mamíferos tienen una longitud de ~ 250 nucleótidos (nt), y se acortan
gradualmente de 3′ hasta 5′ a lo largo de la vida útil del ARNm en el citosol.
Nucleótidos modificados: Las moléculas de ARN natural se sintetizan en base a
cuatro nucleótidos básicos (ATP, CTP, GTP y UTP). Durante la maduración del
ARNm, algunos nucleótidos del ARNm se modifican postranscripcionalmente.
Estos nucleótidos modificados de origen natural, como pseudouridina y 5-
metilcitidina, se pueden utilizar en la síntesis de ARNm de IVT. El uso de estos
nucleótidos modificados puede evitar el reconocimiento del ARNm de IVT por
parte del sistema inmunológico innato, evitando respuestas inmunes indeseables.
Aunque los nucleótidos modificados disminuyeron moderadamente las respuestas
inmunitarias en comparación con los nucleótidos no modificados, los niveles de
citocinas se vieron afectados de manera más significativa por la purificación por
HPLC. Tomados en conjunto, los efectos de los nucleótidos modificados parecen
inconsistentes y pueden depender de la configuración experimental, como el tipo
de célula, la vía de administración y el vector de administración. No obstante,
considerando que existen al menos 143 modificaciones naturales de nucleótidos,
es difícil argumentar que los nucleótidos modificados son determinantes
importantes en la regulación de la actividad del ARN en las células
Mecanismo de acción de las vacunas de ARNm
Los recientes avances en biotecnología han revolucionado el campo de la
medicina, ofreciendo soluciones pioneras para necesidades clínicamente
insatisfechas. En busca de la "solución milagrosa", una solución universal para
tratar una enfermedad en cualquier paciente, independientemente de su condición,
el enfoque de la comunidad investigadora se ha desplazado hacia los ácidos
nucleicos.
Las vacunas de ARNm tienen la característica única de promover la expresión
evanescente del antígeno (típicamente días). El triunfo de las vacunas de ARNm
se ve frenado por varios factores.
En primer lugar, el ARNm es una macromolécula relativamente frágil
susceptible de degradación física, química y enzimática. Esta delicada
naturaleza del ARNm impone una limitación a su almacenamiento y a la
administración del tratamiento.
En segundo lugar, la identificación precisa del antígeno es fundamental
para alterar el curso de la enfermedad.
vacunas de ARNm
Las vacunas de ARNm se pueden clasificar en dos tipos:
1. Vacunas de ARNm que no se replican.
2. auto-amplificantes (también conocidas como auto-replicantes y replicón).
Si bien ambos tipos de vacunas comparten una estructura común en las
construcciones de ARNm, las vacunas de ARN auto-amplificadoras contienen
secuencias adicionales en la región codificante para la replicación del ARN.
Ventajas de las vacunas de ARNm
El término "vacuna de ARNm" se refiere al tipo de vacunas que administran una
proteína antigénica en forma de ARNm.
, La primera ventaja importante de las vacunas de ARNm es el perfil de
seguridad. A diferencia de las vacunas vivas atenuadas e inactivadas, las
vacunas de ARNm excluyen cualquier preocupación asociada con la
endotoxina y la infección. Las vacunas de ARNm no presentan el riesgo de
integración genómica y mutagénesis de inserción porque no requieren
entrada nuclear para su actividad. La naturaleza transitoria de la actividad
del ARNm es ventajosa para evitar una expresión incesante de la proteína
respectiva, produciendo un mejor control temporal de su actividad.
El segundo beneficio de la vacuna de ARNm es la eficacia. Dado que las
vacunas de ARNm suministran antígenos esenciales, promueven el
desarrollo de una inmunidad adaptativa más específica del antígeno y
minimizan los efectos adversos en comparación con las vacunas de células
enteras. Además, la farmacología de las vacunas de ARNm ofrece el
desarrollo de respuestas inmunitarias celulares.
La tercera ventaja de las vacunas de ARNm radica en su producción.
Elementos estructurales
del ARNm
Los elementos estructurales
del ARNm de IVT son
similares a los del ARNm
natural, que consta de 5′
gorra, 5′ región no traducida
(UTR), región de
codificación, 3′ UTR y una cola de poli (A).
5′ gorra: Esta estructura protectora se llama 5′ cap y regula el empalme de
pre-ARNm y la exportación nuclear, protege el ARN de la escisión de
exonucleasas e inicia la traducción del ARNm. El 5′ cap también participa en el
reconocimiento de ARN no propio a partir de ARN propio por parte del sistema
inmunológico innato.
, 5′ y 3′ UTR: Las UTR no se traducen en proteínas, pero participan en la
regulación de la expresión del ARNm. 5′ y 3′ Las UTR están ubicadas aguas
arriba y aguas abajo de la región de codificación, respectivamente. Contienen
varias secuencias reguladoras asociadas con la estabilidad del ARNm, el
reconocimiento del ARNm por los ribosomas, la interacción con los
componentes de la maquinaria de traducción y las estructuras secundarias del
ARNm. Se han identificado muchas secuencias de UTR que promueven la
traducción de ARNm a partir de secuencias de origen natural.
Cola de poli (A): . Es un determinante esencial de la vida útil de las moléculas
de ARNm. Las colas de poli (A) de las moléculas de ARNm natural en células
de mamíferos tienen una longitud de ~ 250 nucleótidos (nt), y se acortan
gradualmente de 3′ hasta 5′ a lo largo de la vida útil del ARNm en el citosol.
Nucleótidos modificados: Las moléculas de ARN natural se sintetizan en base a
cuatro nucleótidos básicos (ATP, CTP, GTP y UTP). Durante la maduración del
ARNm, algunos nucleótidos del ARNm se modifican postranscripcionalmente.
Estos nucleótidos modificados de origen natural, como pseudouridina y 5-
metilcitidina, se pueden utilizar en la síntesis de ARNm de IVT. El uso de estos
nucleótidos modificados puede evitar el reconocimiento del ARNm de IVT por
parte del sistema inmunológico innato, evitando respuestas inmunes indeseables.
Aunque los nucleótidos modificados disminuyeron moderadamente las respuestas
inmunitarias en comparación con los nucleótidos no modificados, los niveles de
citocinas se vieron afectados de manera más significativa por la purificación por
HPLC. Tomados en conjunto, los efectos de los nucleótidos modificados parecen
inconsistentes y pueden depender de la configuración experimental, como el tipo
de célula, la vía de administración y el vector de administración. No obstante,
considerando que existen al menos 143 modificaciones naturales de nucleótidos,
es difícil argumentar que los nucleótidos modificados son determinantes
importantes en la regulación de la actividad del ARN en las células
Mecanismo de acción de las vacunas de ARNm
