Werking van geneesmiddelen 104 samenvatting

HC 1 – LIGANDEN & RECEPTOREN

1. Wat is een ligand?

Een ligand is een molecuul of ion dat specifiek bindt aan een eiwit
(meestal een receptor of enzym) om een complex te vormen en daardoor:

 Een signaal activeert (agonist)

 Of een signaal blokkeert (antagonist)

Voorbeelden:

 Hormonen (adrenaline, cortisol)  endogeen

 Neurotransmitters (acetylcholine, serotonine)  endogeen

 Geneesmiddelen

Het signaleringsproces

1. Signalerende cellen voegen het juiste ligand samen door een signaal die
ze krijgen.

2. Ligandmoleculen worden vrijgelaten in de extracellulaire vloeistof.

3. De ligand moleculen worden getransporteerd naar de doelwit cel.
Afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen, blijven de
ligandmoleculen in de extracellulaire vloeistof of komt de doelwit cel
binnen.

4. De juiste receptoren van de doelwitcellen herkennen de ligand
moleculen en binden zich eraan waarbij een complex wordt gevormd.
Deze receptoren bevinden zich of in de doelwitcellen (intracellulaire
receptoren) of op het celmembraan (celoppervlakreceptoren).

5. Het ligand-receptor complex verandert het signaal in een intracellulaire
boodschap waarbij een biologische reactie wordt opgewekt in de
doelwitcellen.

6. Het ligand wordt verwijderd, waardoor de reactie ook wordt beëindigd



2. Wat is een receptor?

Een receptor is een eiwit dat:

 Een ligand herkent

 Een conformatieverandering ondergaat

 Een functionele respons veroorzaakt

,Vormverandering = functieverandering



3. Soorten receptoren

1. G-protein-coupled receptors (GPCR)

2. Ionkanalen

3. Kinase-receptoren

4. Intracellulaire (nucleaire) receptoren




4. GPCR – G-Protein-Coupled Receptors

Algemene kenmerken

 Liggen in het celmembraan

 Hebben 7 transmembraan α-helices (H1–H7)

 ± 40% van alle geneesmiddelen werkt via GPCR

 Bijvoorbeeld:

o Adrenaline

o Cortisol

o Rhodoposine

, o Epidermale groeifactor



Functies

 Membraanpassage van signaal (zo hoeft het ligand de cel niet in)
 Selectiviteit van signaal  cellulair effect
 Versterking signaal



Structuur

 Lange aminozuurketen

 Lipofiele helices verankerd in membraan

 Extracellulaire domeinen: ligandbinding

 Intracellulaire domeinen: koppeling aan G-eiwit



Structuur van GPCR, bestaat uit lange aminozuur keten, in die keten zitten
lipofiele domeinen (H1,H2,H3 etc.). Deze lipofiele domeinen willen dan
graag tussen het lipofiele celmembraan inzitten en doet dat dus dan ook.
Aan de buitenkant blijft dus dan nog een gedeelte zitten die dan weer met
de omgeving bindingen kan aangaan.

Een extracellulair N-terminus → bindt het ligand

Een intracellulair C-terminus → interactie met G-proteïnen




Coupled-receptor.

Wanneer eiwitten aan elkaar gekoppeld zitten. Zoals een GPCR en G-eiwit
dat ze onderling gekoppeld zijn van binnenuit de cel. Als vervolgens een

, ander eiwit/ligand koppelt aan de GPRC aan de buitenkant, word er een
signaal doorgespeeld naar de GPRC en die vervolgens weer afgeeft aan
het desbetreffende gekoppelde eiwit (G-eiwit). Het gekoppelde eiwit kan
dan weer iets doen binnen de cel. De GPCR is dus als het ware het signaal
aan het vertalen van buiten naar binnen de cel.




5. G-eiwitten (transducers)

Samenstelling

 Gα (alfa-subunit)

 Gβ (beta-subunit)

 Gγ (gamma-subunit)

Samen vormen ze één G-eiwitcomplex.



Functie

Zorgt ervoor dat het signaal doorgegeven wordt dmv vormverandering.
Vormverandering  functieverandering.



Inactieve toestand

 Gα is gebonden aan GDP
(GDP = guanosine diphosphate)

 Gαβγ zitten samen



Activatie stap-voor-stap

1. Ligand bindt aan GPCR