Altprotokolle
Zusammenfassung Süss
1. Grundoperationen
1.1. Sieben (II)
Pulver = Zubereitungen aus festen, losen, trockenen, mehr oder weniger feinen Teilchen
amorh&kristallin TG 5nm-1mm
Pulver
- Verarbeitbar zu Granulaten
Was sind Pulver und wofür werden sie eingesetzt?
in welchem Teilchengrößenbereich befinden wir uns und wie können wir messen?
1.1.1. Teilchengrößenanalytik (VIII)
Methoden zur Partikelgrößenbestimmung
mm-Bereich
o Siebanalyse >5 μm
μm-Bereich
o Lichtblockadegerät 1-2000 μm
o Sedimentationsanalyse Andreasen-Pipette 1-50 μm
o Fliehkraft-Sedimentationsanalyse 0,1-10 μm
o Coulter Counter 0,5-80 μm
o Mikroskopische Methoden 0,5-250 μm
o Turbidimetrie 0,5-30 μm
nm-Bereich
o Photonenkorrelationsspektroskopie 5-10.000nm (5nm - 1μm)
o Granulometer (Lichtbeugung)
o Ultrazentrifugation (Svedberg-Einheiten)
o Elektronenmikroskopie 1-10.000nm
Andreasen-Pipette 2-50 μm (Teilchen müssen größer 2μm sonst Brownsche
Molekularbewegung, welche hier nicht stattfinden darf; eig nur bis. 50ym da sonst Turbulenzen und keine
Sedimentation nach Stokes)
= graduierter Sedimentations-Zylinder mit Spezialpipette
Unterschiedlich große Partikel unterschieden sich durch ihre Sink/Sedimentationsgeschwindigkeit in einer
Flüssigkeit
(Gesetz nach Stokes)
- Suspension frisch aufschütteln, nach verschiedenen Zeiten proben absaugen
1
, - In austarierte Schälchen füllen& Eindampfen, Rückstand wiegen
- Berechnung des Teilchendurchmessers nach Stokes
zu jeder Höhe h und jeder Fallzeit t gehört ein Korndurchmesser, welcher die maximale
Korngröße darstellt, die in dem abgesaugten Volumen gerade noch entahlten sein kann
Coulter Counter 0,5-80μm Prinzipt der Durchflusszytometrie
Unterdruck saugt Partikel hoch & durch Öffnung Widerstand↑
je größer der Spannungsimpuls, desto größer ist der Partikel
vschd. Große Prüfgeräte mit unterschiedlichen großen Öffnungen zur Messung (bei zu großen Öffnungen
werden kleine Teilchen vernachlässigt (geringe R-Änderung), man kann keine extrem kleinen Öffnungen
machen daher minimal 0,5ym; BMB spielt hier keine Rolle da Probendispersion ja durch Öffnung gesaugt
wird)
[Das Prinzip des Coulter-Zählers basiert auf der Messung der Änderung der mittleren elektrischen Leitfähigkeit zwischen zwei Elektroden.
Diese tauchen in eine elektrisch leitfähige Flüssigkeit, welche mit Partikeln mit einer zur Flüssigkeit unterschiedlichen Leitfähigkeit versetzt
ist. Zur Zählung der Partikelanzahl besteht die Messeinrichtung aus zwei Messkammern, wie in rechter schematischer Darstellung
abgebildet. In jede der beiden Kammern, die durch eine schmale Öffnung voneinander getrennt sind, taucht eine Messelektrode. Die
Größe der Öffnung richtet sich nach der zu messenden Partikelgröße.
Zur Zählung wird durch eine externe Pumpe in einer der beiden Kammern ein Unterdruck erzeugt. Dadurch kommt es zu einer Strömung
zwischen den beiden Kammern. Die dabei mitgerissenen Partikel verändern bei dem Passieren der Öffnung den gemessenen elektrischen
Widerstand zwischen den Elektroden. Die kleine Änderungen des gemessenen elektrischen Widerstandes werden
elektronisch verstärkt und das so gebildete Messsignal kann zur Kontrolle direkt auf einer Anzeige dargestellt werden. Partikel kleiner als
die Messöffnung führen nur zu einer kleinen Signaländerung während Partikel maximaler Größe zu größerer Signaländerung führen. Durch
die Auswertung der Signalstärke kann damit die Größe des Partikels bei Durchgang klassifiziert werden. Zur automatischen Auswertung
wird die Anzahl der Pulse innerhalb eines bestimmten Zeitfensters einen digitalen Zähler zugeführt und der ermittelte Zählstand direkt
angezeigt]
PCS 3nm - 2μm (da Brownsche Molekularbewegung stattfinden muss, zu
große Teilchen sedimentieren und streuen Licht anisotrop)
= Photonen-Korrelations-Spektroskopie
Einflusss der Teilchengröße auf Streulichtintensität Messung von Streulichtintensitätsschwankungen
Prinzip:
1) Partikel bewegen sich (diffundieren) im Messmedium
(Diffusion bedingt durch die BMB: große Partikel bewegen sich langsamer als kleiner)
2) Durch Bestrahlung mit Laserlicht streuen diese Partikel Licht
(große Partikel streuen stärker als kleine)
3) Messung der gestreuten Lichtintensitäten zu verschiedenen Zeitpunkten im 90° Winkel
(Schwankung der Streulichtintensität durch Interferenz der Lichtstrahlen: Verstärkung bzw.
Abschwächung)
4) Ermittlung der Partikelgeschwindigkeit = Diffusionsgesschwindigkeit
(Geschwindigkeit der Änderung der gemessenen Streulichtintensitäten)
5) Berechnung der Diffusionskonstanten der Partikel
6) Berechnung der Partikelgröße mittels Einsteingleichung
Korrelation und Kumulantenanalyse
- Kleine Partikel: schnelle Bewegung -> schnelle Intensitätsmessung -> schneller Abfall der
Korrelationsfunktion
- Große Partikel: langsame Bewegung -> langsame Intensitätsänderung -> langsamer Abfall der
Korrelationsfunktion
Autokorrelationsfunktion im Fall exakt gleich glroßer Partikel: abfallende Exponentialfunktion
Bestimmung von D über Steigung der Funktion
Bestimmung des hydrondynamischen Teilchendurchmessers über Stokes-Einstein-Glg
2
, auflösen nach r um Durchmesser zu bekommen
Problem bei sehr heterogener Verteilung: keine korrekte
Analyse möglich bzw. weitere mathematische Ansätze nöötig
Beeinflussende Parameter: Temperatur, Radius des Teilches, Viskosität
2. Trocknen
o h,x-Diagramm nach Mollier
beschreibt Zusammenhänge zwischen Temperatur, Feuchtigkeitsgehalt der Luft und der
Enthalpie bei konstantem Druck
Diagramm:
Temperatur [°C] gegen Absolute Feuchte [g/kg]
Adiabaten (Isenthalpen) = Linien gleicher Enthalpie [kJ/kg]
Isopsychren = Linien gleicher rF [%]
Isohygren = Linien gleichen absoluten Wassergehalts [g/kg]
Isothermen = Linien gleicher Temperatur [°C]
Taupunktkurve = Sättigungslinie (rF = 100%)
2.1. Haltbarkeit (IX)
= spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit
Qualität bis zu dem Zeitpunkt gesichert
Stabilität = phys. Chem. Unversehrtheit der Dosiereinheit und ggf. deren Fähigkeit, Schutz vor
mikrobiologischen Kontamination
Laufzeit = Haltbarkeitsdauer des geschlossenen Arzneimittels
von Chargenfreigabe bis Ende oder vom 1. Herstellungsschritt wenn Herstellungsprozess
zu lang
Aufbrauchfrist = nach Anbruch oder Umwandlung in Gebrauchsform
wichtig bei Augentropfen Konservierung bei AT, klassischerweise mit Benzalkoniumchlorid, beachten: Adsorption an
Filter
Instabilitäten:
3
Zusammenfassung Süss
1. Grundoperationen
1.1. Sieben (II)
Pulver = Zubereitungen aus festen, losen, trockenen, mehr oder weniger feinen Teilchen
amorh&kristallin TG 5nm-1mm
Pulver
- Verarbeitbar zu Granulaten
Was sind Pulver und wofür werden sie eingesetzt?
in welchem Teilchengrößenbereich befinden wir uns und wie können wir messen?
1.1.1. Teilchengrößenanalytik (VIII)
Methoden zur Partikelgrößenbestimmung
mm-Bereich
o Siebanalyse >5 μm
μm-Bereich
o Lichtblockadegerät 1-2000 μm
o Sedimentationsanalyse Andreasen-Pipette 1-50 μm
o Fliehkraft-Sedimentationsanalyse 0,1-10 μm
o Coulter Counter 0,5-80 μm
o Mikroskopische Methoden 0,5-250 μm
o Turbidimetrie 0,5-30 μm
nm-Bereich
o Photonenkorrelationsspektroskopie 5-10.000nm (5nm - 1μm)
o Granulometer (Lichtbeugung)
o Ultrazentrifugation (Svedberg-Einheiten)
o Elektronenmikroskopie 1-10.000nm
Andreasen-Pipette 2-50 μm (Teilchen müssen größer 2μm sonst Brownsche
Molekularbewegung, welche hier nicht stattfinden darf; eig nur bis. 50ym da sonst Turbulenzen und keine
Sedimentation nach Stokes)
= graduierter Sedimentations-Zylinder mit Spezialpipette
Unterschiedlich große Partikel unterschieden sich durch ihre Sink/Sedimentationsgeschwindigkeit in einer
Flüssigkeit
(Gesetz nach Stokes)
- Suspension frisch aufschütteln, nach verschiedenen Zeiten proben absaugen
1
, - In austarierte Schälchen füllen& Eindampfen, Rückstand wiegen
- Berechnung des Teilchendurchmessers nach Stokes
zu jeder Höhe h und jeder Fallzeit t gehört ein Korndurchmesser, welcher die maximale
Korngröße darstellt, die in dem abgesaugten Volumen gerade noch entahlten sein kann
Coulter Counter 0,5-80μm Prinzipt der Durchflusszytometrie
Unterdruck saugt Partikel hoch & durch Öffnung Widerstand↑
je größer der Spannungsimpuls, desto größer ist der Partikel
vschd. Große Prüfgeräte mit unterschiedlichen großen Öffnungen zur Messung (bei zu großen Öffnungen
werden kleine Teilchen vernachlässigt (geringe R-Änderung), man kann keine extrem kleinen Öffnungen
machen daher minimal 0,5ym; BMB spielt hier keine Rolle da Probendispersion ja durch Öffnung gesaugt
wird)
[Das Prinzip des Coulter-Zählers basiert auf der Messung der Änderung der mittleren elektrischen Leitfähigkeit zwischen zwei Elektroden.
Diese tauchen in eine elektrisch leitfähige Flüssigkeit, welche mit Partikeln mit einer zur Flüssigkeit unterschiedlichen Leitfähigkeit versetzt
ist. Zur Zählung der Partikelanzahl besteht die Messeinrichtung aus zwei Messkammern, wie in rechter schematischer Darstellung
abgebildet. In jede der beiden Kammern, die durch eine schmale Öffnung voneinander getrennt sind, taucht eine Messelektrode. Die
Größe der Öffnung richtet sich nach der zu messenden Partikelgröße.
Zur Zählung wird durch eine externe Pumpe in einer der beiden Kammern ein Unterdruck erzeugt. Dadurch kommt es zu einer Strömung
zwischen den beiden Kammern. Die dabei mitgerissenen Partikel verändern bei dem Passieren der Öffnung den gemessenen elektrischen
Widerstand zwischen den Elektroden. Die kleine Änderungen des gemessenen elektrischen Widerstandes werden
elektronisch verstärkt und das so gebildete Messsignal kann zur Kontrolle direkt auf einer Anzeige dargestellt werden. Partikel kleiner als
die Messöffnung führen nur zu einer kleinen Signaländerung während Partikel maximaler Größe zu größerer Signaländerung führen. Durch
die Auswertung der Signalstärke kann damit die Größe des Partikels bei Durchgang klassifiziert werden. Zur automatischen Auswertung
wird die Anzahl der Pulse innerhalb eines bestimmten Zeitfensters einen digitalen Zähler zugeführt und der ermittelte Zählstand direkt
angezeigt]
PCS 3nm - 2μm (da Brownsche Molekularbewegung stattfinden muss, zu
große Teilchen sedimentieren und streuen Licht anisotrop)
= Photonen-Korrelations-Spektroskopie
Einflusss der Teilchengröße auf Streulichtintensität Messung von Streulichtintensitätsschwankungen
Prinzip:
1) Partikel bewegen sich (diffundieren) im Messmedium
(Diffusion bedingt durch die BMB: große Partikel bewegen sich langsamer als kleiner)
2) Durch Bestrahlung mit Laserlicht streuen diese Partikel Licht
(große Partikel streuen stärker als kleine)
3) Messung der gestreuten Lichtintensitäten zu verschiedenen Zeitpunkten im 90° Winkel
(Schwankung der Streulichtintensität durch Interferenz der Lichtstrahlen: Verstärkung bzw.
Abschwächung)
4) Ermittlung der Partikelgeschwindigkeit = Diffusionsgesschwindigkeit
(Geschwindigkeit der Änderung der gemessenen Streulichtintensitäten)
5) Berechnung der Diffusionskonstanten der Partikel
6) Berechnung der Partikelgröße mittels Einsteingleichung
Korrelation und Kumulantenanalyse
- Kleine Partikel: schnelle Bewegung -> schnelle Intensitätsmessung -> schneller Abfall der
Korrelationsfunktion
- Große Partikel: langsame Bewegung -> langsame Intensitätsänderung -> langsamer Abfall der
Korrelationsfunktion
Autokorrelationsfunktion im Fall exakt gleich glroßer Partikel: abfallende Exponentialfunktion
Bestimmung von D über Steigung der Funktion
Bestimmung des hydrondynamischen Teilchendurchmessers über Stokes-Einstein-Glg
2
, auflösen nach r um Durchmesser zu bekommen
Problem bei sehr heterogener Verteilung: keine korrekte
Analyse möglich bzw. weitere mathematische Ansätze nöötig
Beeinflussende Parameter: Temperatur, Radius des Teilches, Viskosität
2. Trocknen
o h,x-Diagramm nach Mollier
beschreibt Zusammenhänge zwischen Temperatur, Feuchtigkeitsgehalt der Luft und der
Enthalpie bei konstantem Druck
Diagramm:
Temperatur [°C] gegen Absolute Feuchte [g/kg]
Adiabaten (Isenthalpen) = Linien gleicher Enthalpie [kJ/kg]
Isopsychren = Linien gleicher rF [%]
Isohygren = Linien gleichen absoluten Wassergehalts [g/kg]
Isothermen = Linien gleicher Temperatur [°C]
Taupunktkurve = Sättigungslinie (rF = 100%)
2.1. Haltbarkeit (IX)
= spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit
Qualität bis zu dem Zeitpunkt gesichert
Stabilität = phys. Chem. Unversehrtheit der Dosiereinheit und ggf. deren Fähigkeit, Schutz vor
mikrobiologischen Kontamination
Laufzeit = Haltbarkeitsdauer des geschlossenen Arzneimittels
von Chargenfreigabe bis Ende oder vom 1. Herstellungsschritt wenn Herstellungsprozess
zu lang
Aufbrauchfrist = nach Anbruch oder Umwandlung in Gebrauchsform
wichtig bei Augentropfen Konservierung bei AT, klassischerweise mit Benzalkoniumchlorid, beachten: Adsorption an
Filter
Instabilitäten:
3
