RETROSYNTHESE
ETHYL(4E) NON-4-ENOAAT NAAR
PENT-4-YNAL
17 juni 2024, Utrecht
,Samenvatting
Tot de dag van vandaag zijn er voor een groot aantal verschillende ziekten nog geen
effectieve behandelingen beschikbaar. Dit heeft als oorzaak dat de ontwikkeling van
een nieuw geneesmiddel tegenslagen kan hebben die tijd en geld belasten. Daarom
is de eerste fase een onderzoek. Wanneer er een potentieel werkzaam skelet is
geïdentificeerd, zal deze ook gesynthetiseerd moeten worden. Een anoniem bedrijf
heeft een mogelijke efficiënte behandeling ontdekt. Er is een target- en een
startmolecuul uitgereikt. Het targetmolecuul is ethyl(4E) non-4-enoaat en het
startmolecuul is pent-4-ynal (figuur 1). Door een retrosynthese analyse te gebruiken
wordt de meest efficiënte syntheseroute en daarmee targetmolecuul gemaakt. Voor
een efficiënte vergelijking is op basis van de veiligheid, kosten, reactietijd,
bijproducten en de duurzaamheid een route bepaald.
Voor het ontwikkelen van een geschikte syntheseroute is er een onderzoeksvraag
geformuleerd. Om de onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden zijn er deelvragen
opgesteld en die luiden als volgt:
Wat is de optimale syntheseroute van het startmolecuul pent-4-ynal naar het
targetmolecuul ethyl(4E) non-4-enoaat?
Welke verschillen hebben het start- en het targetmolecuul van elkaar?
Wat zijn de disconnections en de bijbehorende synthons van het
targetmolecuul?
Welke verschillende routes zijn er voor de vorming van het targetmolecuul?
Wat zijn de duurzaamheidsfactoren van de verschillende routes?
Hoe ziet het reactiemechanisme van de optimale syntheseroute eruit?
In stap 1 wordt met het synthetische equivalent 1-broombutaan, van synthon plus
geladen butaan, een alkylering uitgevoerd. Het product wordt gedeprotoneerd door
de lithiumamide in vloeibaar ammonia, waarna het vervolgens wordt geprotoneerd
met 1-broombutaan.
In stap 2 wordt het alkyn gereduceerd naar een alkeen, doormiddel van de anti-
additie met partiele reductie- en oxidatiemiddel met lithiumaluminiumhydride.
In stap 3 wordt er met het synthetische equivalent ethanol, van synthon min geladen
ethaanzuurstof, een verestering uitgevoerd. Er vindt een oxide-reductie plaats, voor
de reductie van waterstof wordt er een katalysator (NHC en MnO2 in CH2Cl2) gebruikt
waarna voor de oxidatie ethanol.
In de extra stap wordt er aangeraden voor een eventuele bescherming van het
startmolecuul. Het is een mogelijkheid dat tijdens de alkylering en anti-additie, andere
moleculen van het product of bijproducten kunnen ontstaan.
2
,Inhoudsopgave
Samenvatting ......................................................................................................... 2
Inleiding ................................................................................................................. 4
Doelstelling .................................................................................................................. 6
Analyse van de gegeven moleculen ........................................................................ 7
Synthese methoden ............................................................................................... 9
Stap 1. Alkylering .......................................................................................................... 9
Route 1.1 .......................................................................................................................................... 9
Route 1.2 ........................................................................................................................................ 11
Route 1.3 ........................................................................................................................................ 13
Optimale route ............................................................................................................................... 15
Stap 2. Reductie alkyn ................................................................................................. 16
Route 2.1 ........................................................................................................................................ 16
Route 2.2 ........................................................................................................................................ 18
Route 2.3 ........................................................................................................................................ 19
Optimale route ............................................................................................................................... 20
Stap 3. Verestering ...................................................................................................... 21
Route 3.1 ........................................................................................................................................ 21
Route 3.2 ........................................................................................................................................ 23
Route 3.3 ........................................................................................................................................ 24
Optimale route ............................................................................................................................... 25
Extra stap. Eventuele bescherming .............................................................................. 25
Conclusie .............................................................................................................26
Definitieve retrosynthese ............................................................................................ 28
Definitieve mechanisme.............................................................................................. 29
Bronnen ................................................................................................................30
3
, Inleiding
Het onderzoeken en ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen is een constante zorg
voor wetenschappers. Voor een groot aantal verschillende ziekten zijn er tot de dag
van vandaag nog geen effectieve behandelingen beschikbaar. Dit heeft als oorzaak
dat de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel tegenslagen kan hebben die tijd en
geld belasten. Daarom is de eerste fase een onderzoek. Wanneer er een potentieel
werkzaam skelet is geïdentificeerd, zal deze ook gesynthetiseerd moeten worden. Dit
heeft zaken als efficiëntie, duurzaamheid en veiligheid, waarbij ook de kosten en
opbrengst onder ogen moeten worden gezien. Dit proces wordt beschreven in een
literatuuronderzoek.
Een anoniem bedrijf heeft een mogelijke efficiënte behandeling ontdekt. Er is een
target- en een startmolecuul uitgereikt. Het targetmolecuul is ethyl(4E) non-4-enoaat
en het startmolecuul is pent-4-ynal (figuur 1). Door een retrosynthese (= het stap
voor stap terugwerken van de vereenvoudiging van het targetmolecuul) analyse te
gebruiken wordt de meest efficiënte syntheseroute en daarmee targetmolecuul
gemaakt. Om bij de meest efficiënte syntheseroute te kunnen komen is er vooraf een
literatuuronderzoek nodig waarbij de verschillende routes met elkaar worden
vergeleken. De vergelijking is op basis van de veiligheid, kosten, reactietijd,
bijproducten en de duurzaamheid. De indicatoren waarnaar gekeken zal worden voor
de duurzaamheid zijn atoomeconomie, het rendement, de Q-factor en de E-factor.
Figuur 1. Toegewezen opdracht van het startmolecuul naar het targetmolecuul
De atoomeconomie berekend de efficiëntie van een chemische reactie. Hoe groter
de atoom economie is hoe efficiënter en duurzamer de synthese is. Er wordt gekeken
naar hoeveel atomen van de uitgangsstoffen er daadwerkelijk in het product terecht
komen, uitgedrukt in massa. Alhoewel de formule slechts een theoretisch begrip is en
het in de praktijk anders werkt. Er wordt namelijk niet rekening gehouden met de
tussenstappen of de zuiverheid.
𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑣𝑎𝑛 ℎ𝑒𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡
𝐴𝑡𝑜𝑜𝑚𝑒𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚𝑖𝑒 = 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒 𝑔𝑒𝑏𝑟𝑢𝑖𝑘𝑡𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒𝑛 * 100%
4
ETHYL(4E) NON-4-ENOAAT NAAR
PENT-4-YNAL
17 juni 2024, Utrecht
,Samenvatting
Tot de dag van vandaag zijn er voor een groot aantal verschillende ziekten nog geen
effectieve behandelingen beschikbaar. Dit heeft als oorzaak dat de ontwikkeling van
een nieuw geneesmiddel tegenslagen kan hebben die tijd en geld belasten. Daarom
is de eerste fase een onderzoek. Wanneer er een potentieel werkzaam skelet is
geïdentificeerd, zal deze ook gesynthetiseerd moeten worden. Een anoniem bedrijf
heeft een mogelijke efficiënte behandeling ontdekt. Er is een target- en een
startmolecuul uitgereikt. Het targetmolecuul is ethyl(4E) non-4-enoaat en het
startmolecuul is pent-4-ynal (figuur 1). Door een retrosynthese analyse te gebruiken
wordt de meest efficiënte syntheseroute en daarmee targetmolecuul gemaakt. Voor
een efficiënte vergelijking is op basis van de veiligheid, kosten, reactietijd,
bijproducten en de duurzaamheid een route bepaald.
Voor het ontwikkelen van een geschikte syntheseroute is er een onderzoeksvraag
geformuleerd. Om de onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden zijn er deelvragen
opgesteld en die luiden als volgt:
Wat is de optimale syntheseroute van het startmolecuul pent-4-ynal naar het
targetmolecuul ethyl(4E) non-4-enoaat?
Welke verschillen hebben het start- en het targetmolecuul van elkaar?
Wat zijn de disconnections en de bijbehorende synthons van het
targetmolecuul?
Welke verschillende routes zijn er voor de vorming van het targetmolecuul?
Wat zijn de duurzaamheidsfactoren van de verschillende routes?
Hoe ziet het reactiemechanisme van de optimale syntheseroute eruit?
In stap 1 wordt met het synthetische equivalent 1-broombutaan, van synthon plus
geladen butaan, een alkylering uitgevoerd. Het product wordt gedeprotoneerd door
de lithiumamide in vloeibaar ammonia, waarna het vervolgens wordt geprotoneerd
met 1-broombutaan.
In stap 2 wordt het alkyn gereduceerd naar een alkeen, doormiddel van de anti-
additie met partiele reductie- en oxidatiemiddel met lithiumaluminiumhydride.
In stap 3 wordt er met het synthetische equivalent ethanol, van synthon min geladen
ethaanzuurstof, een verestering uitgevoerd. Er vindt een oxide-reductie plaats, voor
de reductie van waterstof wordt er een katalysator (NHC en MnO2 in CH2Cl2) gebruikt
waarna voor de oxidatie ethanol.
In de extra stap wordt er aangeraden voor een eventuele bescherming van het
startmolecuul. Het is een mogelijkheid dat tijdens de alkylering en anti-additie, andere
moleculen van het product of bijproducten kunnen ontstaan.
2
,Inhoudsopgave
Samenvatting ......................................................................................................... 2
Inleiding ................................................................................................................. 4
Doelstelling .................................................................................................................. 6
Analyse van de gegeven moleculen ........................................................................ 7
Synthese methoden ............................................................................................... 9
Stap 1. Alkylering .......................................................................................................... 9
Route 1.1 .......................................................................................................................................... 9
Route 1.2 ........................................................................................................................................ 11
Route 1.3 ........................................................................................................................................ 13
Optimale route ............................................................................................................................... 15
Stap 2. Reductie alkyn ................................................................................................. 16
Route 2.1 ........................................................................................................................................ 16
Route 2.2 ........................................................................................................................................ 18
Route 2.3 ........................................................................................................................................ 19
Optimale route ............................................................................................................................... 20
Stap 3. Verestering ...................................................................................................... 21
Route 3.1 ........................................................................................................................................ 21
Route 3.2 ........................................................................................................................................ 23
Route 3.3 ........................................................................................................................................ 24
Optimale route ............................................................................................................................... 25
Extra stap. Eventuele bescherming .............................................................................. 25
Conclusie .............................................................................................................26
Definitieve retrosynthese ............................................................................................ 28
Definitieve mechanisme.............................................................................................. 29
Bronnen ................................................................................................................30
3
, Inleiding
Het onderzoeken en ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen is een constante zorg
voor wetenschappers. Voor een groot aantal verschillende ziekten zijn er tot de dag
van vandaag nog geen effectieve behandelingen beschikbaar. Dit heeft als oorzaak
dat de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel tegenslagen kan hebben die tijd en
geld belasten. Daarom is de eerste fase een onderzoek. Wanneer er een potentieel
werkzaam skelet is geïdentificeerd, zal deze ook gesynthetiseerd moeten worden. Dit
heeft zaken als efficiëntie, duurzaamheid en veiligheid, waarbij ook de kosten en
opbrengst onder ogen moeten worden gezien. Dit proces wordt beschreven in een
literatuuronderzoek.
Een anoniem bedrijf heeft een mogelijke efficiënte behandeling ontdekt. Er is een
target- en een startmolecuul uitgereikt. Het targetmolecuul is ethyl(4E) non-4-enoaat
en het startmolecuul is pent-4-ynal (figuur 1). Door een retrosynthese (= het stap
voor stap terugwerken van de vereenvoudiging van het targetmolecuul) analyse te
gebruiken wordt de meest efficiënte syntheseroute en daarmee targetmolecuul
gemaakt. Om bij de meest efficiënte syntheseroute te kunnen komen is er vooraf een
literatuuronderzoek nodig waarbij de verschillende routes met elkaar worden
vergeleken. De vergelijking is op basis van de veiligheid, kosten, reactietijd,
bijproducten en de duurzaamheid. De indicatoren waarnaar gekeken zal worden voor
de duurzaamheid zijn atoomeconomie, het rendement, de Q-factor en de E-factor.
Figuur 1. Toegewezen opdracht van het startmolecuul naar het targetmolecuul
De atoomeconomie berekend de efficiëntie van een chemische reactie. Hoe groter
de atoom economie is hoe efficiënter en duurzamer de synthese is. Er wordt gekeken
naar hoeveel atomen van de uitgangsstoffen er daadwerkelijk in het product terecht
komen, uitgedrukt in massa. Alhoewel de formule slechts een theoretisch begrip is en
het in de praktijk anders werkt. Er wordt namelijk niet rekening gehouden met de
tussenstappen of de zuiverheid.
𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑣𝑎𝑛 ℎ𝑒𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡
𝐴𝑡𝑜𝑜𝑚𝑒𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚𝑖𝑒 = 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒 𝑔𝑒𝑏𝑟𝑢𝑖𝑘𝑡𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒𝑛 * 100%
4
