Neurotransmitters (neurofysiologie)
Inleiding
Neuroscience = jonge wetenschap
- Santiago Ramón y Cajal: ‘father of the modern neuroscience’
- spaanse neurowetenschapper → nobelprijs onderzoek structuur ZS
discrepantie tss volume hersenen/aantal neuronen en cognitieve mogelijkheden
- olifant > neuronen dan mens (minder intelligent)
- wel binnen primaten: ‘the human brain is linearly scaled-up primate brain’ wat het aantal
neuronen betreft
menselijk brein: 86 miljard neuronen
→ 10x meer gliacellen? ⇒ komt uit gezegde dat we 1/10e v onze hersenen gebruiken ⇒ klopt niet
→ 1/1 ratio tussen neuronen en gliacellen (=steuncellen)
→ samengeteld: 200 miljard (≈ aantal sterren in melkweg)
de ‘tripartite synaps’
→ naast 2 neuronen (pre-en postsynaps, ook nog astrocyt (soort gliacel)
→ synapsen: miljoenen
→ NT/neuropeptiden > 100
→ receptor: metabotroop/ionotroop
Brodmann areas = gebieden in hersenschors die begin 20eE werden geïdentificeerd obv
microscopische cytoarchitectuur vd cortex → 52 gebieden
Hersennetwerken op grote schaal (meer recent)
- Default Mode Network (DMN): actief tijdens interne processen zoals zelfreflectie, afdwalen
van gedachten, herinneren van verleden & visualiseren toekomst
- Central Executive Network (CEN): betrokken bij doelgericht gedrag, werkgeheugen &
complexe besluitvorming
- Salience Network (SN): fungeert als moderator, verschuift aandacht tss intern en extern
toestanden en focust op opvallende stimuli (= salient stimulus)
- Dorsal Attention Network (DAN): richt de aandacht op externe stimuli voor doelgerichte
taken en negeert irrelevante afleidingen
- Sensomotor Network (SM): bestuurd mot functies en verwerkt sens input
- Visual Network (VIS): verwerkt visuele info vd ogen (in occ. kwab)
- Limbic Network (Limbic): reguleert en verwerkt emoties, geheugen & motivatie
1
,1. Algemeen
→ dominante vorm bij neuron-naar-neuron of neuron-naar-effectororgaan communicatie binnen het
zenuwstelsel van zoogdieren wordt gemedieerd door: vrijlating van chemische NT, die excitatie of
inhibitie induceert vd post-synaptische target
neuromodulatoren = chemische stoffen, vrijgesteld door neuronen maar op zichzelf weinig/geen
directe effecten, maar effecten van NT wijzigen
gemeenschappelijke stappen NT’s:
- opname v/e precursor v/e NT in zenuwuiteinde
- biosynthese van NT
- opslag ervan binnenin synaptische vesikel
- vrijkomen ervan in synaptische spleet, als reactie op depolarisatie in pre-synapt uiteinde
- binding NT aan receptoren op postsynaptische membraan
- beëindiging acties via diffusie weg vd synaps, heropname in zenuwuit. of enzym. afbraak
drie hoofdklassen van chemische stoffen die dienen als NT en neuromodulatoren:
1. small molecule transmitters
- AZ (bv. glutamaat, γ-aminoboterzuur en glycine)
2. large molecule transmitters
- neuropeptiden (bv. glutamaat en substance P)
3. gas transmitters
- stikstofmonoxide (NO) en koolstofdioxide (CO)
5 gemeenschappelijke thema’s werking liganden op receptoren:
1. elke chemische mediator heeft het potentieel om op heel veel subtypen van receptoren in te
werken
→ bv. noradrenaline werkt in op α1, α2, β1 en β2 adrenerge receptoren
→ dit vermenigvuldigt de mog. effecten ve bep. ligand & maakt de effecten ervan in elke cel
selectiever
2. receptoren voor veel NT bevinden zich zowel presynaptisch (= autoreceptor,
feedbackcontrole) als postsynaptisch
→ bv. noradrenaline werkt in op α2 presynaptische receptoren om verdere vrijstelling v.
noradrenaline te remmen
3. receptoren worden gegroepeerd in 2 grote families:
- ligand-gated channels = ionotroop)
- membraankanaal w geopend wnr ligand aan R bindt
- activering vh kanaal lokt meestal een korte toename vd iongeleiding uit
- SNELLE SYNAPTISCHE TRANSMISSIE
- metabotrope receptoren (GPCR’s)
- 7 transmembranaire GPCR’s
- binding van NT aan deze R: initieert productie van second messenger die
spanningsafh kanalen op neuronale membranen moduleert
2
, 4. receptoren zijn geconcentreerd in clusters op postsynaptische membraan
5. als reactie op langdurige blootstelling aan hun liganden, reageren de meeste receptoren niet
meer ⇒ desensitisatie
2. Ontdekking van de neurotransmitter
→ beschreven door fysioloog Otto Loewi in 1921: vagusstof’: de substantie die vrijkomt bij stimulatie
vd n. vagus, die verlaging van hartfrequentie veroorzaakt
→ later bevestigd dat het om acetylcholine ging
3. Criteria voor neurotransmitter substanties
1. gesynthetiseerd in het presynaptisch neuron of axonuiteinde (daar zijn noodz enzymen aanw
→ te kleuren met immuuncyto/histochemische technieken)
2. presynaptisch gelokaliseerd & in voldoende hoeveelheid losgelaten (exocytose)
3. de substantie exogeen toedienen bootst de effecten na, hier is een link met
neurofarmacologie: agonisten, die sterk lijken op het orgineel, kunnen zelfs nog een iets
specifieker effect hebben dan de NT zelf
4. blokkering postsynaptische receptoren onderdrukt de effecten vd substantie, hier is opnieuw
link met farmacologie: antagonisten blokkeren het effect vd substantie
5. specifieke mechanismen voor verwijdering uit de synaptische spleet (clearance): afbraak of
re-uptake processen
⇒ vandaag: criteria niet steeds voldaan, enkele vb zijn:
- ATP: ook non-vesiculair release mechanisme
- cannabinoïden: postsynaptische synthese, zogenaamde retrograde neurotransmitter
- NO: bindt niet op receptor
4. Synthese overzicht klassieke NT’s
→ 9 NT die voldoen ad criteria van Werman:
- acetylcholine (enzym: acetyltransferase) → reeds gekend vd NMJ
- biogene amines (synthese begint van AZ, door decarboxylatie nr amine omgezet)
- dopamine (tyrosine hydroxylase + decarboxylase)
- noradrenaline (tyrosine hydroxylase + decarboxylase + dopamine β-hydroxylase)
- adrenaline (tyrosine hydroxylase + decarboxylase + dopamine β-hydroxylase +
methyltransferase)
⇒ alle 3 afgeleid van tyrosines en worden daarom: catecholamines genoemd
- serotonine (tryptofaan hydroxylase + decarboxylase) ⇒ uit tryptofaan
- histamine (histidine decarboxylase) ⇒ uit histamine
- aminozuren:
- glycine (enzymen algemeen metabolisme) → kleinste NT
- glutamaat (enzymen algemeen metabolisme) → belangrijkste excitatoire NT
- GABA (glutamaat decarboxylase) → blijft een AZ, zelfs na decarboxylatie van
glutamaat bij vorming omdat glutamaat 2 carboxylgroepen heeft!!
3
Inleiding
Neuroscience = jonge wetenschap
- Santiago Ramón y Cajal: ‘father of the modern neuroscience’
- spaanse neurowetenschapper → nobelprijs onderzoek structuur ZS
discrepantie tss volume hersenen/aantal neuronen en cognitieve mogelijkheden
- olifant > neuronen dan mens (minder intelligent)
- wel binnen primaten: ‘the human brain is linearly scaled-up primate brain’ wat het aantal
neuronen betreft
menselijk brein: 86 miljard neuronen
→ 10x meer gliacellen? ⇒ komt uit gezegde dat we 1/10e v onze hersenen gebruiken ⇒ klopt niet
→ 1/1 ratio tussen neuronen en gliacellen (=steuncellen)
→ samengeteld: 200 miljard (≈ aantal sterren in melkweg)
de ‘tripartite synaps’
→ naast 2 neuronen (pre-en postsynaps, ook nog astrocyt (soort gliacel)
→ synapsen: miljoenen
→ NT/neuropeptiden > 100
→ receptor: metabotroop/ionotroop
Brodmann areas = gebieden in hersenschors die begin 20eE werden geïdentificeerd obv
microscopische cytoarchitectuur vd cortex → 52 gebieden
Hersennetwerken op grote schaal (meer recent)
- Default Mode Network (DMN): actief tijdens interne processen zoals zelfreflectie, afdwalen
van gedachten, herinneren van verleden & visualiseren toekomst
- Central Executive Network (CEN): betrokken bij doelgericht gedrag, werkgeheugen &
complexe besluitvorming
- Salience Network (SN): fungeert als moderator, verschuift aandacht tss intern en extern
toestanden en focust op opvallende stimuli (= salient stimulus)
- Dorsal Attention Network (DAN): richt de aandacht op externe stimuli voor doelgerichte
taken en negeert irrelevante afleidingen
- Sensomotor Network (SM): bestuurd mot functies en verwerkt sens input
- Visual Network (VIS): verwerkt visuele info vd ogen (in occ. kwab)
- Limbic Network (Limbic): reguleert en verwerkt emoties, geheugen & motivatie
1
,1. Algemeen
→ dominante vorm bij neuron-naar-neuron of neuron-naar-effectororgaan communicatie binnen het
zenuwstelsel van zoogdieren wordt gemedieerd door: vrijlating van chemische NT, die excitatie of
inhibitie induceert vd post-synaptische target
neuromodulatoren = chemische stoffen, vrijgesteld door neuronen maar op zichzelf weinig/geen
directe effecten, maar effecten van NT wijzigen
gemeenschappelijke stappen NT’s:
- opname v/e precursor v/e NT in zenuwuiteinde
- biosynthese van NT
- opslag ervan binnenin synaptische vesikel
- vrijkomen ervan in synaptische spleet, als reactie op depolarisatie in pre-synapt uiteinde
- binding NT aan receptoren op postsynaptische membraan
- beëindiging acties via diffusie weg vd synaps, heropname in zenuwuit. of enzym. afbraak
drie hoofdklassen van chemische stoffen die dienen als NT en neuromodulatoren:
1. small molecule transmitters
- AZ (bv. glutamaat, γ-aminoboterzuur en glycine)
2. large molecule transmitters
- neuropeptiden (bv. glutamaat en substance P)
3. gas transmitters
- stikstofmonoxide (NO) en koolstofdioxide (CO)
5 gemeenschappelijke thema’s werking liganden op receptoren:
1. elke chemische mediator heeft het potentieel om op heel veel subtypen van receptoren in te
werken
→ bv. noradrenaline werkt in op α1, α2, β1 en β2 adrenerge receptoren
→ dit vermenigvuldigt de mog. effecten ve bep. ligand & maakt de effecten ervan in elke cel
selectiever
2. receptoren voor veel NT bevinden zich zowel presynaptisch (= autoreceptor,
feedbackcontrole) als postsynaptisch
→ bv. noradrenaline werkt in op α2 presynaptische receptoren om verdere vrijstelling v.
noradrenaline te remmen
3. receptoren worden gegroepeerd in 2 grote families:
- ligand-gated channels = ionotroop)
- membraankanaal w geopend wnr ligand aan R bindt
- activering vh kanaal lokt meestal een korte toename vd iongeleiding uit
- SNELLE SYNAPTISCHE TRANSMISSIE
- metabotrope receptoren (GPCR’s)
- 7 transmembranaire GPCR’s
- binding van NT aan deze R: initieert productie van second messenger die
spanningsafh kanalen op neuronale membranen moduleert
2
, 4. receptoren zijn geconcentreerd in clusters op postsynaptische membraan
5. als reactie op langdurige blootstelling aan hun liganden, reageren de meeste receptoren niet
meer ⇒ desensitisatie
2. Ontdekking van de neurotransmitter
→ beschreven door fysioloog Otto Loewi in 1921: vagusstof’: de substantie die vrijkomt bij stimulatie
vd n. vagus, die verlaging van hartfrequentie veroorzaakt
→ later bevestigd dat het om acetylcholine ging
3. Criteria voor neurotransmitter substanties
1. gesynthetiseerd in het presynaptisch neuron of axonuiteinde (daar zijn noodz enzymen aanw
→ te kleuren met immuuncyto/histochemische technieken)
2. presynaptisch gelokaliseerd & in voldoende hoeveelheid losgelaten (exocytose)
3. de substantie exogeen toedienen bootst de effecten na, hier is een link met
neurofarmacologie: agonisten, die sterk lijken op het orgineel, kunnen zelfs nog een iets
specifieker effect hebben dan de NT zelf
4. blokkering postsynaptische receptoren onderdrukt de effecten vd substantie, hier is opnieuw
link met farmacologie: antagonisten blokkeren het effect vd substantie
5. specifieke mechanismen voor verwijdering uit de synaptische spleet (clearance): afbraak of
re-uptake processen
⇒ vandaag: criteria niet steeds voldaan, enkele vb zijn:
- ATP: ook non-vesiculair release mechanisme
- cannabinoïden: postsynaptische synthese, zogenaamde retrograde neurotransmitter
- NO: bindt niet op receptor
4. Synthese overzicht klassieke NT’s
→ 9 NT die voldoen ad criteria van Werman:
- acetylcholine (enzym: acetyltransferase) → reeds gekend vd NMJ
- biogene amines (synthese begint van AZ, door decarboxylatie nr amine omgezet)
- dopamine (tyrosine hydroxylase + decarboxylase)
- noradrenaline (tyrosine hydroxylase + decarboxylase + dopamine β-hydroxylase)
- adrenaline (tyrosine hydroxylase + decarboxylase + dopamine β-hydroxylase +
methyltransferase)
⇒ alle 3 afgeleid van tyrosines en worden daarom: catecholamines genoemd
- serotonine (tryptofaan hydroxylase + decarboxylase) ⇒ uit tryptofaan
- histamine (histidine decarboxylase) ⇒ uit histamine
- aminozuren:
- glycine (enzymen algemeen metabolisme) → kleinste NT
- glutamaat (enzymen algemeen metabolisme) → belangrijkste excitatoire NT
- GABA (glutamaat decarboxylase) → blijft een AZ, zelfs na decarboxylatie van
glutamaat bij vorming omdat glutamaat 2 carboxylgroepen heeft!!
3
