Week 1
Casus 1 De huid als succesvolle barrière
De normale huid
Bestaat uit:
- Epidermis
- Dermis
- Subcutis/hypodermis
De epidermis heeft als belangrijkste functies:
• Bescherming tegen fysische, chemische en microbiële schade
• Voorkomen van vochtverlies
• Zintuigelijke waarneming
• Productie van melanine voor bescherming tegen UV-straling
• Onderhoud van de huidbarrière door continue celvernieuwing
De epidermis bestaat uit 5 lagen:
1. Stratum basale
- Staat uit één enkele rij cuboidale of cilindrische cellen
- Functies:
- celvernieuwing
- pigmentproductie
- zintuigfunctie: door Merkelcellen
2. Stratum spinosum
- Keratinocyten verbonden door desmosomen
- Functies:
- stevigheid en elasticiteit
- immuunafweer
3. Stratum granulosum
- 3-5 lagen afgeplatte keratinocyten gevuld met keratohyalinekorrels en lamellaire lichaampjes
- Functies:
- keratinisatie: keratinocyten beginnen zich om te vormen tot hoorncellen
- waterbarrière: lamellaire lichaampjes produceren lipiden
4. Stratum lucidum
- Alleen aanwezig in de dikke huid
- Heldere laag afgeplatte dode keratinocyten
- Functie:
- extra bescherming
5. Stratum corneum
- Meerdere lagen dode, afgeplatte keratinocyten omgeven door lipiden
- Functies:
- bescherming
- waterverlies voorkomen
- verhoorning
,Variaties in huidskleur zijn het gevolg van 3 factoren:
1. De hoeveelheid en verdeling van melanine binnen epidermale melanocyten en keratinocyten
(en dus niet van het aantal melanocyten in de huid).
2. De verhouding van eumelanine (bruin-zwart) en feomelanine (geel-rood) (waarbij
feomelanine het overheersende pigment is bij mensen met sproeten en rood haar).
3. Blootstelling aan ultraviolette straling beïnvloedt ook de productie van melanine, het bruin
worden van de huid en dus de huidskleur.
UV-straling
UV-straling is onder te verdelen in 3 varianten:
1. UV-A: minst schadelijk, kan in hogere dosis ook leiden tot zonverbranding
- Belangrijkste factor in huidveroudering
2. UV-B: belangrijkste zonverbranding en huidkanker
3. UV-C: bereikt aardoppervlak niet/nauwelijks
Om ons als organismen tegen deze straling te beschermen hebben we beschermingsmechanismen
ontwikkeld om de lethale effecten van UV-straling te voorkomen. Deze mechanismen omvatten de
ontwikkeling van UV-absorberende en -reflecterende huidlagen door middel van melanine productie,
enzymatische en niet-enzymatische antioxidatieve verdedigingsmechanismen (antioxidatieve
enzymen neutraliseren reactieve zuurstofsoorten), herstelprocessen zoals DNA-reparatie en het
verwijderen van beschadigde cellen.
Op cellulair niveau veroorzaakt UV-straling verschillende veranderingen in de huidcellen:
- Oedeem in de epidermis
- Spongiose: het ontstaan van kleine vochtige ruimtes tussen de huidcellen
- Acanthose: verdikking van de epidermis
- Hyperkeratose: verdikking van hoornlaag
- Zonnebrandcellen
- Uitputting van Langerhanscellen
- Verhoogde melanineproductie
- Vasodilatatie
- Ontstekingsreactie
Op moleculair niveau veroorzaakt UV-straling stress in de cellen, wat leidt tot:
• Inductie van stress-eiwitten die helpen bij het herstel van de cellen.
• Productie van cytokinen die de ontstekingsreactie aansteken.
• Productie van antimicrobiële peptiden (AMP's) die de huid beschermen tegen infecties.
Pijn bij zonverbranding
UV-B straling activeert ionkanalen in de huidcellen die calcium doorlaten. De instroom van calcium
veroorzaakt pijn. Dit gebeurt door de activatie van de Transient Receptor Potential (TRP) ionkanalen
in de keratinocyten.
Het bruinen van de huid
,Het bruin worden van de huid door zonblootstelling is een twee-fase proces en is afhankelijk van de
soort UV-straling waaraan je wordt blootgesteld.
1. Directe bruining: UV-straling (voornamelijk UV-A) veroorzaakt directe pigmentverkleuring
van de huid. Dit gebeurt onmiddellijk of kort na blootstelling aan de zo. Het al aanwezige
melanine verandert door oxidatie en herverdeelt zich in de huid.
2. Vertraagde bruining: UV-straling (voornamelijk UV-B) veroorzaakt bruining die vaak pas na 3
dagen zichtbaar wordt.
De langetermijneffecten van chronische zonblootstelling omvatten huidveroudering en
carcinogenese. Bij carcinogenese zorgt UV-straling voor 2 dingen:
1. Het veroorzaakt DNA-schade, wat leidt tot maligne cellen.
2. Het onderdrukt het immuunsysteem, onder meer door de inductie van specifieke tolerantie
voor antigenen van UV-geïndiceerde huidtumoren. Dit vermindert het vermogen van het
immuunsysteem om maligne cellen te herkennen en te elimineren. Een voordeel van deze
verminderde immuun reactiviteit na UV-blootstelling is het voorkomen van ongewenste
(auto-)immuunreacties tegen tijdelijk door UV-veranderde cellen.
Huidveroudering
Huidveroudering wordt voornamelijk toegeschreven aan chronische en herhaalde
ontstekingsreacties op UV-licht. Deze reacties leiden tot een verhoogde productie van
matrixafbrekende enzymen (proteasen) en een verminderde aanmaak van collageen. Dit resulteert
uiteindelijk in collageenverlies en de afzetting van abnormaal elastotisch materiaal in de dermis
(actinische elastose). Hoewel UV-geïnduceerde ontsteking een belangrijke factor is, liggen er
meerdere complexe mechanismen aan de basis van deze processen met betrekking tot
huidveroudering.
Wanneer UV-straling DNA beschadigt, kunnen cellen zichzelf beschermen met verschillende
mechanismen:
1. Celcyclusarrest: door verhoogde expressie van het p53-eiwit.
2. DNA-reparatiesystemen
UV-blootstelling kan voor 2 tegenstrijdige effecten zorgen. Allereerst kan het leiden tot de adaptieve
respons, hierbij worden bepaalde mechanismen zoals verhoogde pigmentatie, verdikking van de huid
enzovoort versterkt. Het kan ook leiden tot een verminderde immuun surveillance. De effectiviteit
van het immuunsysteem neemt af. Dit kan bijdragen aan de ontwikkeling van huidkanker.
Immuuncomponenten van de huid
De succesvolle bestrijding van pathogenen door surveillance van de huid en de effectorfuncties van
het immuunsysteem worden gedaan door een verscheidenheid aan migrerende en residente cellen,
waaronder keratinocyten, dendritische cellen, macrofagen, Langerhanscellen en T-lymfocyten.
In de epidermis worden in de normale, niet-aangedane huid de volgende cellen aangetroffen:
• Langerhanscellen
• CD8+ T-cellen
, In de dermis worden in de normale, niet-aangedane huid de volgende cellen aangetroffen:
• B-cellen
• Macrofagen
• NK-cellen
• Mestcellen
• CD4+ T-cellen
Een gespecialiseerde subset van dendritische cellen, Langerhanscellen, is aanwezig in het stratum
spinosum van de epidermis. Deze Langerhanscellen zijn gevoelig voor verstoring van de homeostase.
Hierdoor worden ze geactiveerd. Via hun uitlopers nemen ze materiaal op uit hun omgeving, zoals
bacteriële toxines. Ze verlaten vervolgens de huid en worden met de lymfestroom meegevoerd naar
de drainerende lymfeklieren, waar ze de (verwerkte) antigenen presenteren aan T-cellen.
CD8+ T-cellen zijn zowel in de epidermis als in de dermis aanwezig en zijn specifiek uitgerust met
korrels in het cytoplasma die cytotoxische eiwitten (granzymen) bevatten waarmee geïnfecteerde
cellen gedood kunnen worden, omdat ze apoptose induceren in deze cellen.
Geïnfecteerde keratinocyten produceren ontstekingsmediatoren, zoals interleukine-1 die
Langerhanscellen activeren, en chemokines, die neutrofielen, macrofagen en T-cellen rekruteren.
Geactiveerde Langerhanscellen migreren naar de lymfeklieren waar ze antigenen van de
infectiehaard aanbieden aan naïeve T-cellen, waardoor deze worden geactiveerd en differentiëren
tot effector T-cellen. Geactiveerde T-cellen keren terug naar de huid, herkennen lokaal het (virus-
)antigeen waardoor ze opnieuw geactiveerd worden, en doden geïnfecteerde keratinocyten om de
virusinfectie onder controle te houden. Ook scheiden ze signalen af die extra immuun effectorcellen
aantrekken. Na virusverwijdering blijven geheugen-CD8 T-cellen in de epidermis om immuniteit te
bieden voor toekomstige ontmoetingen met hetzelfde virus.
Microbioom van de huid
Op de huid leven veel verschillende soorten bacteriën. Cutibacterium acnes en Staphylococcus
epidermidis leven als commensalen. En staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes als
potentieel pathogeen. Door het verteren van lipiden waardoor er een zuur milieu ontstaat of door
het uitscheiden van antimicrobiële peptiden zorgen commensalen ervoor dat pathogene bacteriën
niet kunnen koloniseren.
Er bestaan diverse immuuncellen die zowel direct als indirect de samenstelling en functie van het
microbioom beïnvloeden. De Langerhanscellen zijn hier een voorbeeld van. Deze gespecialiseerde
dendritische cellen nemen in de epidermis constant microbiële signalen waar. Ze spelen een centrale
rol in het in stand houden van tolerantie voor commensale microben, omdat ze onder normale
omstandigheden de ontwikkeling van Tregs stimuleren. Daarnaast initiëren ze afweerreacties tegen
pathogene micro-organismen. Naast de Langerhanscellen maakt het immuunsysteem ook gebruik
van dermale macrofagen. Deze cellen bevinden zich in de dermis en zorgen voor het opruimen van
pathogenen en dode celresten. Ook kunnen ze cytokinen uitscheiden en groeifactoren beïnvloeden -
> dit kan de samenstelling van het huidmicrobioom sturen. Ook bevat het huidmicrobioom residente
T-cellen en gamma/delta T-cellen. Deze T-cellen produceren cytokinen (zoals IL-17 en IL-22) die
bijdragen aan de versterking van de huidbarrière. Hun activiteit stimuleert ook de productie van
antimicrobiële peptiden.
Huidmicrobioom en antimicrobiële peptiden (AMP's)
Casus 1 De huid als succesvolle barrière
De normale huid
Bestaat uit:
- Epidermis
- Dermis
- Subcutis/hypodermis
De epidermis heeft als belangrijkste functies:
• Bescherming tegen fysische, chemische en microbiële schade
• Voorkomen van vochtverlies
• Zintuigelijke waarneming
• Productie van melanine voor bescherming tegen UV-straling
• Onderhoud van de huidbarrière door continue celvernieuwing
De epidermis bestaat uit 5 lagen:
1. Stratum basale
- Staat uit één enkele rij cuboidale of cilindrische cellen
- Functies:
- celvernieuwing
- pigmentproductie
- zintuigfunctie: door Merkelcellen
2. Stratum spinosum
- Keratinocyten verbonden door desmosomen
- Functies:
- stevigheid en elasticiteit
- immuunafweer
3. Stratum granulosum
- 3-5 lagen afgeplatte keratinocyten gevuld met keratohyalinekorrels en lamellaire lichaampjes
- Functies:
- keratinisatie: keratinocyten beginnen zich om te vormen tot hoorncellen
- waterbarrière: lamellaire lichaampjes produceren lipiden
4. Stratum lucidum
- Alleen aanwezig in de dikke huid
- Heldere laag afgeplatte dode keratinocyten
- Functie:
- extra bescherming
5. Stratum corneum
- Meerdere lagen dode, afgeplatte keratinocyten omgeven door lipiden
- Functies:
- bescherming
- waterverlies voorkomen
- verhoorning
,Variaties in huidskleur zijn het gevolg van 3 factoren:
1. De hoeveelheid en verdeling van melanine binnen epidermale melanocyten en keratinocyten
(en dus niet van het aantal melanocyten in de huid).
2. De verhouding van eumelanine (bruin-zwart) en feomelanine (geel-rood) (waarbij
feomelanine het overheersende pigment is bij mensen met sproeten en rood haar).
3. Blootstelling aan ultraviolette straling beïnvloedt ook de productie van melanine, het bruin
worden van de huid en dus de huidskleur.
UV-straling
UV-straling is onder te verdelen in 3 varianten:
1. UV-A: minst schadelijk, kan in hogere dosis ook leiden tot zonverbranding
- Belangrijkste factor in huidveroudering
2. UV-B: belangrijkste zonverbranding en huidkanker
3. UV-C: bereikt aardoppervlak niet/nauwelijks
Om ons als organismen tegen deze straling te beschermen hebben we beschermingsmechanismen
ontwikkeld om de lethale effecten van UV-straling te voorkomen. Deze mechanismen omvatten de
ontwikkeling van UV-absorberende en -reflecterende huidlagen door middel van melanine productie,
enzymatische en niet-enzymatische antioxidatieve verdedigingsmechanismen (antioxidatieve
enzymen neutraliseren reactieve zuurstofsoorten), herstelprocessen zoals DNA-reparatie en het
verwijderen van beschadigde cellen.
Op cellulair niveau veroorzaakt UV-straling verschillende veranderingen in de huidcellen:
- Oedeem in de epidermis
- Spongiose: het ontstaan van kleine vochtige ruimtes tussen de huidcellen
- Acanthose: verdikking van de epidermis
- Hyperkeratose: verdikking van hoornlaag
- Zonnebrandcellen
- Uitputting van Langerhanscellen
- Verhoogde melanineproductie
- Vasodilatatie
- Ontstekingsreactie
Op moleculair niveau veroorzaakt UV-straling stress in de cellen, wat leidt tot:
• Inductie van stress-eiwitten die helpen bij het herstel van de cellen.
• Productie van cytokinen die de ontstekingsreactie aansteken.
• Productie van antimicrobiële peptiden (AMP's) die de huid beschermen tegen infecties.
Pijn bij zonverbranding
UV-B straling activeert ionkanalen in de huidcellen die calcium doorlaten. De instroom van calcium
veroorzaakt pijn. Dit gebeurt door de activatie van de Transient Receptor Potential (TRP) ionkanalen
in de keratinocyten.
Het bruinen van de huid
,Het bruin worden van de huid door zonblootstelling is een twee-fase proces en is afhankelijk van de
soort UV-straling waaraan je wordt blootgesteld.
1. Directe bruining: UV-straling (voornamelijk UV-A) veroorzaakt directe pigmentverkleuring
van de huid. Dit gebeurt onmiddellijk of kort na blootstelling aan de zo. Het al aanwezige
melanine verandert door oxidatie en herverdeelt zich in de huid.
2. Vertraagde bruining: UV-straling (voornamelijk UV-B) veroorzaakt bruining die vaak pas na 3
dagen zichtbaar wordt.
De langetermijneffecten van chronische zonblootstelling omvatten huidveroudering en
carcinogenese. Bij carcinogenese zorgt UV-straling voor 2 dingen:
1. Het veroorzaakt DNA-schade, wat leidt tot maligne cellen.
2. Het onderdrukt het immuunsysteem, onder meer door de inductie van specifieke tolerantie
voor antigenen van UV-geïndiceerde huidtumoren. Dit vermindert het vermogen van het
immuunsysteem om maligne cellen te herkennen en te elimineren. Een voordeel van deze
verminderde immuun reactiviteit na UV-blootstelling is het voorkomen van ongewenste
(auto-)immuunreacties tegen tijdelijk door UV-veranderde cellen.
Huidveroudering
Huidveroudering wordt voornamelijk toegeschreven aan chronische en herhaalde
ontstekingsreacties op UV-licht. Deze reacties leiden tot een verhoogde productie van
matrixafbrekende enzymen (proteasen) en een verminderde aanmaak van collageen. Dit resulteert
uiteindelijk in collageenverlies en de afzetting van abnormaal elastotisch materiaal in de dermis
(actinische elastose). Hoewel UV-geïnduceerde ontsteking een belangrijke factor is, liggen er
meerdere complexe mechanismen aan de basis van deze processen met betrekking tot
huidveroudering.
Wanneer UV-straling DNA beschadigt, kunnen cellen zichzelf beschermen met verschillende
mechanismen:
1. Celcyclusarrest: door verhoogde expressie van het p53-eiwit.
2. DNA-reparatiesystemen
UV-blootstelling kan voor 2 tegenstrijdige effecten zorgen. Allereerst kan het leiden tot de adaptieve
respons, hierbij worden bepaalde mechanismen zoals verhoogde pigmentatie, verdikking van de huid
enzovoort versterkt. Het kan ook leiden tot een verminderde immuun surveillance. De effectiviteit
van het immuunsysteem neemt af. Dit kan bijdragen aan de ontwikkeling van huidkanker.
Immuuncomponenten van de huid
De succesvolle bestrijding van pathogenen door surveillance van de huid en de effectorfuncties van
het immuunsysteem worden gedaan door een verscheidenheid aan migrerende en residente cellen,
waaronder keratinocyten, dendritische cellen, macrofagen, Langerhanscellen en T-lymfocyten.
In de epidermis worden in de normale, niet-aangedane huid de volgende cellen aangetroffen:
• Langerhanscellen
• CD8+ T-cellen
, In de dermis worden in de normale, niet-aangedane huid de volgende cellen aangetroffen:
• B-cellen
• Macrofagen
• NK-cellen
• Mestcellen
• CD4+ T-cellen
Een gespecialiseerde subset van dendritische cellen, Langerhanscellen, is aanwezig in het stratum
spinosum van de epidermis. Deze Langerhanscellen zijn gevoelig voor verstoring van de homeostase.
Hierdoor worden ze geactiveerd. Via hun uitlopers nemen ze materiaal op uit hun omgeving, zoals
bacteriële toxines. Ze verlaten vervolgens de huid en worden met de lymfestroom meegevoerd naar
de drainerende lymfeklieren, waar ze de (verwerkte) antigenen presenteren aan T-cellen.
CD8+ T-cellen zijn zowel in de epidermis als in de dermis aanwezig en zijn specifiek uitgerust met
korrels in het cytoplasma die cytotoxische eiwitten (granzymen) bevatten waarmee geïnfecteerde
cellen gedood kunnen worden, omdat ze apoptose induceren in deze cellen.
Geïnfecteerde keratinocyten produceren ontstekingsmediatoren, zoals interleukine-1 die
Langerhanscellen activeren, en chemokines, die neutrofielen, macrofagen en T-cellen rekruteren.
Geactiveerde Langerhanscellen migreren naar de lymfeklieren waar ze antigenen van de
infectiehaard aanbieden aan naïeve T-cellen, waardoor deze worden geactiveerd en differentiëren
tot effector T-cellen. Geactiveerde T-cellen keren terug naar de huid, herkennen lokaal het (virus-
)antigeen waardoor ze opnieuw geactiveerd worden, en doden geïnfecteerde keratinocyten om de
virusinfectie onder controle te houden. Ook scheiden ze signalen af die extra immuun effectorcellen
aantrekken. Na virusverwijdering blijven geheugen-CD8 T-cellen in de epidermis om immuniteit te
bieden voor toekomstige ontmoetingen met hetzelfde virus.
Microbioom van de huid
Op de huid leven veel verschillende soorten bacteriën. Cutibacterium acnes en Staphylococcus
epidermidis leven als commensalen. En staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes als
potentieel pathogeen. Door het verteren van lipiden waardoor er een zuur milieu ontstaat of door
het uitscheiden van antimicrobiële peptiden zorgen commensalen ervoor dat pathogene bacteriën
niet kunnen koloniseren.
Er bestaan diverse immuuncellen die zowel direct als indirect de samenstelling en functie van het
microbioom beïnvloeden. De Langerhanscellen zijn hier een voorbeeld van. Deze gespecialiseerde
dendritische cellen nemen in de epidermis constant microbiële signalen waar. Ze spelen een centrale
rol in het in stand houden van tolerantie voor commensale microben, omdat ze onder normale
omstandigheden de ontwikkeling van Tregs stimuleren. Daarnaast initiëren ze afweerreacties tegen
pathogene micro-organismen. Naast de Langerhanscellen maakt het immuunsysteem ook gebruik
van dermale macrofagen. Deze cellen bevinden zich in de dermis en zorgen voor het opruimen van
pathogenen en dode celresten. Ook kunnen ze cytokinen uitscheiden en groeifactoren beïnvloeden -
> dit kan de samenstelling van het huidmicrobioom sturen. Ook bevat het huidmicrobioom residente
T-cellen en gamma/delta T-cellen. Deze T-cellen produceren cytokinen (zoals IL-17 en IL-22) die
bijdragen aan de versterking van de huidbarrière. Hun activiteit stimuleert ook de productie van
antimicrobiële peptiden.
Huidmicrobioom en antimicrobiële peptiden (AMP's)
