Hoorcollege 15
AIDS-resistente genen
• Zijn er resistentie genen tegen HIV of AIDS?
• In 1980 ontvingen zo’n 12 000 mensen met hemofilie HIV besmet bloed
o 10-25% van deze mensen kreeg geen AIDS
• O’Brien en Dean gingen in 1997 opzoek naar genen
o Twee allelen
o LTNP ® long-term non-progressors, mensen die HIV besmet zijn maar geen AIDS
krijgen
o Opzoek naar verschillen in allelen (polyformisme) tussen LTNP-groep en HIV-
(AIDS)groep
• CCR5 allel komt alleen voor in LTNPs
o Waarom en wat is de functie van CCR5?
o HIV bindt eerst aan CD4 en dan aan CCR5 om de cel binnen te komen
• CCR5∆32 ® CCR5 variant met een deletie waardoor de receptor verkort is en niet-
functioneel is
o Bij homozygoten kan HIV hierdoor de hostcel niet in en krijg je dus geen HIV-infectie
en ook geen AIDS
o Bij heterozygoten kan HIV wel de hostcel in maar je leeft een aantal jaren langer, je
kan ook wel AIDS krijgen
o Allel komt alleen voor in Caucasians
• 50% van de HIV-patiënten ondergaan veranderingen in HIV waardoor ze in latere stadia van
de ziekte zowel M-tropic HIV als T-tropic HIV hebben
o T-tropic HIV bindt aan CXCR4 van actieve T-cellen
o M-tropic HIV bindt aan CCR5
o T-tropic HIV is altijd in combinatie met M-tropic HIV
• Mutaties in aminozuren 8, 11 en 18 van de V3 loop van M-tropic HIV naar R verandert het
tropisme naar T-tropic
o Je kan niet geïnfecteerd worden door T-tropic virus
Gentherapie voor HIV-geïnfecteerde mensen?
• Patiënt had al 10 jaar HIV en kreeg sinds 4 jaar (c)ART maar kreeg leukemie
o De patiënt werd behandeld met (c)ART en chemotherapie
o Zijn lever kon dit niet aan dus stopten ze met (c)ART, hierdoor kreeg hij opnieuw een
hoge viral load
o Hierom zijn ze weer gestart met (c)ART om de viral load te doen dalen
o Nu stak de leukemie weer de kop op en kreeg hij na 7 maanden een
beenmergtransplantatie
o Dit hielp niet genoeg en hij kreeg nog een keer een beenmergtransplantatie
• De dokter ging opzoek naar een beenmergdonor die homozygoot was voor CCR5∆32
o Na de 2 stamcel transplantaties had de patiënt alleen nog immuuncellen met
CCR5∆32
• Na de transplantatie:
o Stijging in het aantal T-cellen
o T-cel reactie tegen HIV daalt
o Reactie tegen CMV
o HIV immunoblot signaal daalt
§ Het immuunsysteem werd niet meer geactiveerd door HIV
• Deze patiënt (Timothy Brown) is als enige genezen van HIV
o Is alleen te duur om te doen bij alle patiënten en is ook riskant
AIDS-resistente genen
• Zijn er resistentie genen tegen HIV of AIDS?
• In 1980 ontvingen zo’n 12 000 mensen met hemofilie HIV besmet bloed
o 10-25% van deze mensen kreeg geen AIDS
• O’Brien en Dean gingen in 1997 opzoek naar genen
o Twee allelen
o LTNP ® long-term non-progressors, mensen die HIV besmet zijn maar geen AIDS
krijgen
o Opzoek naar verschillen in allelen (polyformisme) tussen LTNP-groep en HIV-
(AIDS)groep
• CCR5 allel komt alleen voor in LTNPs
o Waarom en wat is de functie van CCR5?
o HIV bindt eerst aan CD4 en dan aan CCR5 om de cel binnen te komen
• CCR5∆32 ® CCR5 variant met een deletie waardoor de receptor verkort is en niet-
functioneel is
o Bij homozygoten kan HIV hierdoor de hostcel niet in en krijg je dus geen HIV-infectie
en ook geen AIDS
o Bij heterozygoten kan HIV wel de hostcel in maar je leeft een aantal jaren langer, je
kan ook wel AIDS krijgen
o Allel komt alleen voor in Caucasians
• 50% van de HIV-patiënten ondergaan veranderingen in HIV waardoor ze in latere stadia van
de ziekte zowel M-tropic HIV als T-tropic HIV hebben
o T-tropic HIV bindt aan CXCR4 van actieve T-cellen
o M-tropic HIV bindt aan CCR5
o T-tropic HIV is altijd in combinatie met M-tropic HIV
• Mutaties in aminozuren 8, 11 en 18 van de V3 loop van M-tropic HIV naar R verandert het
tropisme naar T-tropic
o Je kan niet geïnfecteerd worden door T-tropic virus
Gentherapie voor HIV-geïnfecteerde mensen?
• Patiënt had al 10 jaar HIV en kreeg sinds 4 jaar (c)ART maar kreeg leukemie
o De patiënt werd behandeld met (c)ART en chemotherapie
o Zijn lever kon dit niet aan dus stopten ze met (c)ART, hierdoor kreeg hij opnieuw een
hoge viral load
o Hierom zijn ze weer gestart met (c)ART om de viral load te doen dalen
o Nu stak de leukemie weer de kop op en kreeg hij na 7 maanden een
beenmergtransplantatie
o Dit hielp niet genoeg en hij kreeg nog een keer een beenmergtransplantatie
• De dokter ging opzoek naar een beenmergdonor die homozygoot was voor CCR5∆32
o Na de 2 stamcel transplantaties had de patiënt alleen nog immuuncellen met
CCR5∆32
• Na de transplantatie:
o Stijging in het aantal T-cellen
o T-cel reactie tegen HIV daalt
o Reactie tegen CMV
o HIV immunoblot signaal daalt
§ Het immuunsysteem werd niet meer geactiveerd door HIV
• Deze patiënt (Timothy Brown) is als enige genezen van HIV
o Is alleen te duur om te doen bij alle patiënten en is ook riskant
