Leerdoelen Cellen en Weefsels
Hoofdstuk 17: Cell cycle and mitosis
Understand the overview of the cell cycle, focusing on CDKs and cyclins (Table 17-1, Fig. 17-8, 17-10, 17-20).
De celcyclus is het geordende proces waarbij een cel zijn inhoud dupliceert en vervolgens in tweeën deelt. De
celcyclus in eukaryoten is verdeeld in vier sequentiële fasen: G1, S, G2 en M.
1. S-fase (Synthese): chromosoomduplicatie vindt plaats (DNA-synthese). Dit duurt doorgaans 10–12 uur
in een typische zoogdiercel.
2. M-fase (Mitose): chromosoomsegregatie en celdeling. Bestaat uit mitose (kerndeling) en cytokinese
(cytoplasmatische deling). Duurt minder dan een uur in zoogdiercellen.
3. G1-fase en G2-fase (Gap fases): perioden die de M-fase scheiden van de S-fase. Ze bieden tijd voor
celgroei en stellen de cel in staat de interne en externe omgeving te monitoren voordat de volgende
complexe stap wordt gestart.
Het celcycluscontrolesysteem stuurt de progressie door drie belangrijke regulerende overgangen (Figuren 17-8,
17-20):
• START (in gist)/R (in zoogdiercellen) in late G1: de cel committeert zich aan de celcyclus en
chromosoomduplicatie. Dit wordt geblokkeerd als de externe omstandigheden ongunstig zijn.
• G2/M-overgang: het systeem triggert de vroege mitotische gebeurtenissen. Geblokkeerd als de DNA-
replicatie niet voltooid is of het milieu ongunstig is.
• Metafase-naar-Anafase-overgang: stimuleert de scheiding van zusterchromatiden. Geblokkeerd totdat
alle chromosomen aan de spoel zijn bevestigd.
, CDK's en Cyclines: de kern van het
controlesysteem wordt gevormd door
Cycline-afhankelijke Kinases (Cdks),
waarvan de activiteit cyclisch stijgt en
daalt. CDK's zijn inactief tenzij ze strak
gebonden zijn aan een cycline (Figuur
17-9). Cyclinen worden cyclisch
gesynthetiseerd en afgebroken, terwijl
de Cdk-eiwitniveaus constant zijn. Er
zijn drie (vier in veel cellen)
hoofdklassen van Cycline-Cdk-
complexen die sequentieel actief
worden (Figuur 17-10, 17-20):
Cycline–Cdk Cycline Rol in de Celcyclus
Complex (Vertebraten)
G1-Cdk Cycline D, Cdk4, Helpt bij de controle van de progressie door
Cdk6 Start in late G1.
G1/S-Cdk Cycline E, Cdk2 Activeert Cdks in late G1, helpt bij het triggeren
van de Start-overgang.
S-Cdk Cycline A, Cdk2, Bindt na Start, stimuleert chromosoomduplicatie
Cdk1 in S-fase. Blijft verhoogd tot mitose.
M-Cdk Cycline B, Cdk1 Activeert Cdks die de toegang tot mitose
triggeren bij de G2/M-overgang.
Belangrijk volgens het HC:
• Cdk4 + Cdk6 = de eerste kinases die actief worden tijdens de celdeling
• Cdk2 + cycline e = zijn nodig om de S fase in te gaan
• Cdk2 + cycline a = zijn nodig voor DNA replicatie
• Cdk1 + verschillende b type cyclines = overgang naar mitose
, Explain the regulation of CDKs (Table 17-2), including the roles of Wee1 kinase (Fig. 17-12), Cdc25
phosphatase (Fig. 17-12), CAK (Fig. 17-11), CKIs (Fig. 17-13), ubiquitin ligases, like APC/C (Fig. 17-18), PP2A-
B55 phosphatase and the great wall kinase (Fig. 17-15), and SCF (Table 17-2).
Component Functie Mechanisme/Locatie
CAK (Cdk-activating Zorgt voor volledige activering Fosforyleert een activerende plaats nabij de Cdk-actieve site (Fig. 17-11).
kinase) van CDK's.
Wee1 kinase Remt CDK-activiteit. Fosforyleert twee remmende plaatsen (inhibitory phosphorylation) nabij de
actieve site (Fig. 17-12). Hierdoor kan het fosfaat van ATP niet meer worden
overgedragen aan het substraat.
Cdc25 phosphatase Activeert CDK's. Verwijdert de remmende fosfaten die door Wee1 zijn toegevoegd (Fig. 17-12).
CKI's (Cdk Inhibitor Onderdrukken G1/S- en S- Wikkelen zich om het Cycline–Cdk-complex, vervormen de actieve site en
Proteins) Cdk-activiteiten. maken het inactief (Fig. 17-13). Voorbeelden zijn p27 en p21.
APC/C (Anaphase- Ubiquitine ligase die de Katalyseert ubiquitylatie en daaropvolgende destructie van securine en S- en
promoting afbraak van regulerende M-cyclines, cruciaal voor de afronding van mitose.
Complex/Cyclosome) eiwitten initieert.
SCF Ubiquitine ligase, betrokken Katalyseert de ubiquitylatie van bepaalde CKI-eiwitten (zoals Sic1 of p27) in
bij G1-controle. late G1, wat helpt bij de activering van S-Cdks.
PP2A-B55 Keert de effecten van CDK's Hoog actief in interfase. Het wordt geïnactiveerd tijdens de vroege mitose om
phosphatase om. snelle Cdk-substraatfosforylatie mogelijk te maken.
Greatwall kinase Ondersteunt de M-Cdk- Wordt geactiveerd door M-Cdk. Greatwall fosforyleert op zijn beurt het eiwit
activiteit. Ensa, dat strak bindt aan PP2A-B55 en de fosfatase-activiteit remt. M-Cdk
schakelt zo zijn tegenstander uit (Fig. 17-15).
, Eerste laag regulatie: cyclinebinding
• CDKs zijn altijd aanwezig, maar zijn inactief zonder cycline.
• Cyclines worden periodiek tot expressie gebracht in de celcyclus
o Cycline D: G1
o Cycline E: overgang G1/S
o Cycline A: S/G2
o Cyclie B: overgang G2/M
• Pas als een cycline bindt, verandert de vorm van CDK en wordt hij gedeeltelijk actief.
Tweede laag regulatie: fosforylering
• Zodra een CDK-cyclinecomplex is gevormd, wordt het dubbel gefosforyleerd:
Fosforylering Enzym Effect
Activerend (Thr160/161) CAK (CDK Activating Kinase) Verplaatst de T-loop zodat
actieve site openkomt.
Inhiberend (Tyr15±Thr14) Wee1 Blokkeert ATP-fosfaatoverdracht.
• Pas als Cdc15 fosfatase de remmende fosfaatgroepen verwijdert is de CDK volledig actief.
Describe the role of feedback in CDK regulation, encompassing positive
feedback, bistability, negative feedback, and their implications in mitosis and
the cell cycle (Fig. 17-16).
Het celcycluscontrolesysteem gebruikt feedbackmechanismen om
snelle, onomkeerbare, alles-of-niets beslissingen te genereren
(schakelgedrag of bistabiliteit).
Positieve Feedback en Bistabiliteit
De activering van M-Cdk bij de G2/M-overgang is een klassiek
voorbeeld:
1. M-Cdk activeert de fosfatase Cdc25, die de remmende
fosfaten van M-Cdk verwijdert.
2. M-Cdk remt tegelijkertijd de remmende kinase Wee1
(dubbel negatieve feedback).
• Bistabiliteit: M-Cdk en PP2A-B55 zijn wederzijdse
antagonisten. M-Cdk remt PP2A-B55 via Greatwall. PP2A-
B55 remt op zijn beurt M-Cdk-activatie door Cdc25 te
defosforyleren (inactiveren) en Wee1 te defosforyleren
(activeren) (Figuur 17-16). Dit creëert een robuuste
biochemische schakelaar met meerdere gekoppelde
positieve feedbacklussen (Figuur 17-17).
• Bistabiliteit ontstaat omdat M-Cdk en PP2A-B55 elkaars activiteit wederzijds uitsluiten, elk
kan de ander volledig domineren, en het systeem “klikt” in één van twee stabiele standen:
“M-Cdk uit + PP2A-B55 aan” (G₂) of “M-Cdk aan + PP2A-B55 uit” (M-fase).
Negatieve Feedback
Een cruciaal negatief feedbackmechanisme leidt tot de inactivering van M-Cdk en het voltooien van de mitose:
• M-Cdk fosforyleert en activeert de APC/C–Cdc20 (een E3-ubiquitine-ligase complex).
• APC/C–Cdc20 vernietigt vervolgens de M-cyclines, wat leidt tot de inactivering van M-Cdk. Dit is een
negatieve feedbacklus waarbij M-Cdk een regulerend proces in gang zet dat leidt tot zijn eigen
inactivering (Figuur 17-19).
Hoofdstuk 17: Cell cycle and mitosis
Understand the overview of the cell cycle, focusing on CDKs and cyclins (Table 17-1, Fig. 17-8, 17-10, 17-20).
De celcyclus is het geordende proces waarbij een cel zijn inhoud dupliceert en vervolgens in tweeën deelt. De
celcyclus in eukaryoten is verdeeld in vier sequentiële fasen: G1, S, G2 en M.
1. S-fase (Synthese): chromosoomduplicatie vindt plaats (DNA-synthese). Dit duurt doorgaans 10–12 uur
in een typische zoogdiercel.
2. M-fase (Mitose): chromosoomsegregatie en celdeling. Bestaat uit mitose (kerndeling) en cytokinese
(cytoplasmatische deling). Duurt minder dan een uur in zoogdiercellen.
3. G1-fase en G2-fase (Gap fases): perioden die de M-fase scheiden van de S-fase. Ze bieden tijd voor
celgroei en stellen de cel in staat de interne en externe omgeving te monitoren voordat de volgende
complexe stap wordt gestart.
Het celcycluscontrolesysteem stuurt de progressie door drie belangrijke regulerende overgangen (Figuren 17-8,
17-20):
• START (in gist)/R (in zoogdiercellen) in late G1: de cel committeert zich aan de celcyclus en
chromosoomduplicatie. Dit wordt geblokkeerd als de externe omstandigheden ongunstig zijn.
• G2/M-overgang: het systeem triggert de vroege mitotische gebeurtenissen. Geblokkeerd als de DNA-
replicatie niet voltooid is of het milieu ongunstig is.
• Metafase-naar-Anafase-overgang: stimuleert de scheiding van zusterchromatiden. Geblokkeerd totdat
alle chromosomen aan de spoel zijn bevestigd.
, CDK's en Cyclines: de kern van het
controlesysteem wordt gevormd door
Cycline-afhankelijke Kinases (Cdks),
waarvan de activiteit cyclisch stijgt en
daalt. CDK's zijn inactief tenzij ze strak
gebonden zijn aan een cycline (Figuur
17-9). Cyclinen worden cyclisch
gesynthetiseerd en afgebroken, terwijl
de Cdk-eiwitniveaus constant zijn. Er
zijn drie (vier in veel cellen)
hoofdklassen van Cycline-Cdk-
complexen die sequentieel actief
worden (Figuur 17-10, 17-20):
Cycline–Cdk Cycline Rol in de Celcyclus
Complex (Vertebraten)
G1-Cdk Cycline D, Cdk4, Helpt bij de controle van de progressie door
Cdk6 Start in late G1.
G1/S-Cdk Cycline E, Cdk2 Activeert Cdks in late G1, helpt bij het triggeren
van de Start-overgang.
S-Cdk Cycline A, Cdk2, Bindt na Start, stimuleert chromosoomduplicatie
Cdk1 in S-fase. Blijft verhoogd tot mitose.
M-Cdk Cycline B, Cdk1 Activeert Cdks die de toegang tot mitose
triggeren bij de G2/M-overgang.
Belangrijk volgens het HC:
• Cdk4 + Cdk6 = de eerste kinases die actief worden tijdens de celdeling
• Cdk2 + cycline e = zijn nodig om de S fase in te gaan
• Cdk2 + cycline a = zijn nodig voor DNA replicatie
• Cdk1 + verschillende b type cyclines = overgang naar mitose
, Explain the regulation of CDKs (Table 17-2), including the roles of Wee1 kinase (Fig. 17-12), Cdc25
phosphatase (Fig. 17-12), CAK (Fig. 17-11), CKIs (Fig. 17-13), ubiquitin ligases, like APC/C (Fig. 17-18), PP2A-
B55 phosphatase and the great wall kinase (Fig. 17-15), and SCF (Table 17-2).
Component Functie Mechanisme/Locatie
CAK (Cdk-activating Zorgt voor volledige activering Fosforyleert een activerende plaats nabij de Cdk-actieve site (Fig. 17-11).
kinase) van CDK's.
Wee1 kinase Remt CDK-activiteit. Fosforyleert twee remmende plaatsen (inhibitory phosphorylation) nabij de
actieve site (Fig. 17-12). Hierdoor kan het fosfaat van ATP niet meer worden
overgedragen aan het substraat.
Cdc25 phosphatase Activeert CDK's. Verwijdert de remmende fosfaten die door Wee1 zijn toegevoegd (Fig. 17-12).
CKI's (Cdk Inhibitor Onderdrukken G1/S- en S- Wikkelen zich om het Cycline–Cdk-complex, vervormen de actieve site en
Proteins) Cdk-activiteiten. maken het inactief (Fig. 17-13). Voorbeelden zijn p27 en p21.
APC/C (Anaphase- Ubiquitine ligase die de Katalyseert ubiquitylatie en daaropvolgende destructie van securine en S- en
promoting afbraak van regulerende M-cyclines, cruciaal voor de afronding van mitose.
Complex/Cyclosome) eiwitten initieert.
SCF Ubiquitine ligase, betrokken Katalyseert de ubiquitylatie van bepaalde CKI-eiwitten (zoals Sic1 of p27) in
bij G1-controle. late G1, wat helpt bij de activering van S-Cdks.
PP2A-B55 Keert de effecten van CDK's Hoog actief in interfase. Het wordt geïnactiveerd tijdens de vroege mitose om
phosphatase om. snelle Cdk-substraatfosforylatie mogelijk te maken.
Greatwall kinase Ondersteunt de M-Cdk- Wordt geactiveerd door M-Cdk. Greatwall fosforyleert op zijn beurt het eiwit
activiteit. Ensa, dat strak bindt aan PP2A-B55 en de fosfatase-activiteit remt. M-Cdk
schakelt zo zijn tegenstander uit (Fig. 17-15).
, Eerste laag regulatie: cyclinebinding
• CDKs zijn altijd aanwezig, maar zijn inactief zonder cycline.
• Cyclines worden periodiek tot expressie gebracht in de celcyclus
o Cycline D: G1
o Cycline E: overgang G1/S
o Cycline A: S/G2
o Cyclie B: overgang G2/M
• Pas als een cycline bindt, verandert de vorm van CDK en wordt hij gedeeltelijk actief.
Tweede laag regulatie: fosforylering
• Zodra een CDK-cyclinecomplex is gevormd, wordt het dubbel gefosforyleerd:
Fosforylering Enzym Effect
Activerend (Thr160/161) CAK (CDK Activating Kinase) Verplaatst de T-loop zodat
actieve site openkomt.
Inhiberend (Tyr15±Thr14) Wee1 Blokkeert ATP-fosfaatoverdracht.
• Pas als Cdc15 fosfatase de remmende fosfaatgroepen verwijdert is de CDK volledig actief.
Describe the role of feedback in CDK regulation, encompassing positive
feedback, bistability, negative feedback, and their implications in mitosis and
the cell cycle (Fig. 17-16).
Het celcycluscontrolesysteem gebruikt feedbackmechanismen om
snelle, onomkeerbare, alles-of-niets beslissingen te genereren
(schakelgedrag of bistabiliteit).
Positieve Feedback en Bistabiliteit
De activering van M-Cdk bij de G2/M-overgang is een klassiek
voorbeeld:
1. M-Cdk activeert de fosfatase Cdc25, die de remmende
fosfaten van M-Cdk verwijdert.
2. M-Cdk remt tegelijkertijd de remmende kinase Wee1
(dubbel negatieve feedback).
• Bistabiliteit: M-Cdk en PP2A-B55 zijn wederzijdse
antagonisten. M-Cdk remt PP2A-B55 via Greatwall. PP2A-
B55 remt op zijn beurt M-Cdk-activatie door Cdc25 te
defosforyleren (inactiveren) en Wee1 te defosforyleren
(activeren) (Figuur 17-16). Dit creëert een robuuste
biochemische schakelaar met meerdere gekoppelde
positieve feedbacklussen (Figuur 17-17).
• Bistabiliteit ontstaat omdat M-Cdk en PP2A-B55 elkaars activiteit wederzijds uitsluiten, elk
kan de ander volledig domineren, en het systeem “klikt” in één van twee stabiele standen:
“M-Cdk uit + PP2A-B55 aan” (G₂) of “M-Cdk aan + PP2A-B55 uit” (M-fase).
Negatieve Feedback
Een cruciaal negatief feedbackmechanisme leidt tot de inactivering van M-Cdk en het voltooien van de mitose:
• M-Cdk fosforyleert en activeert de APC/C–Cdc20 (een E3-ubiquitine-ligase complex).
• APC/C–Cdc20 vernietigt vervolgens de M-cyclines, wat leidt tot de inactivering van M-Cdk. Dit is een
negatieve feedbacklus waarbij M-Cdk een regulerend proces in gang zet dat leidt tot zijn eigen
inactivering (Figuur 17-19).
