HOOFDSTUK 9 – HET ONDERSCHEID TUSSEN LICHAAMSEIGEN EN -VREEMD:
TOLERANTIE & AUTOIMMUNITEIT; TUMORIMMUNITEIT
TOLERANTIE
PRINCIPE
Immunologische tolerantie = gebrek aan reactie wanneer een Ag wordt gedetecteerd door een lymfocyt
➔ Detectie van Ag door naïeve lymfocyt kan verschillende processen in gang zetten
= afhankelijk van het Ag + de contact waarin het gepresenteerd wordt
1) Activatie van de lymfocyt, proliferatie & aanmaak van effector- en geheugencellen
Gevolg: effectieve immuunrespons: Ag = immunogeen Ag (voor Ag- en afgeleid van MO)
2) Lymfocyt wordt geïnactiveerd OF sterft af
Gevolg: tolerantie & immuunrespons: Ag = tolerogeen (zelf Ag-en, tolerogene Ag-en)
Aard van Ag & context waarin het gepresenteerd wordt → bepalen of optie 1 of 2 wordt uitgevoerd
Verschillende soorten antigenen
Het belang van immunologische tolerantie:
- Voorkomt reacties tegen “self”- Ag, DUS ook auto-immuniteit
- Voldoende kennis? Bepalen tegen welk Ag ons lichaam reageert & ongewilde immuunresponsen
voorkomen: bij allergie, transplantatieallogene stamceltransplantatie & gentherapie
➔ Tolerantie kan ontstaat centraal of perifeer:
o Centraal: in generatieve/primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus), enkel tegen
“self” Ag die gepresenteerd worden in dat specifieke orgaan
o Perifeer: in secundaire lymgoïde organen, perifere “self”-Ag’s of Ag dat therapeutisch
wordt toegediend om tolerantie te creëren
,CENTRAAL VS PERIFEER
TOLERANTIE
Centrale tolerantie Perifere tolerantie
“self”- antigenen Verschillende soorten “self” – antigenen
➔ Ook lichaamsvreemde Ag mogelijk
Bv. Bacteriële Ag van microbiota,
Insectengif bij tolerantie-inductie
Thymus Buiten thymus:
SLO, perifere weefsels: GO-gract, huid, oog,…
REGULATORISCHE T-CELLEN
Centrale Perifere
Ontstaan in thymus Ontstaan in GALT, milt, LN, ontstoken weefsel
Costimulatie door CD28 Costimulatie door CTLA-4 “immune checkpoint”
Onderdrukken reactie tegen “self-Ag” Onderdrukken reactie tegen Ag “self”
gepresenteerd in thymus (neoantigenen, chronische inflammatie)
Commensale bacteriën therapeutisch
geïnjecteerd Ag
T-CEL TOLERANTIE
Hoe komt T-cel tolerantie tot stand?
Thymus: “self”-herkennende T-cellen uitgeselecteerd door lokale expressie van versch. lichaamsAg o.i.v.
transcriptiefactor AIRE in specifieke epitheelcellen van de thuymusmedulla
Door niet-productieve Ag-herkenning:
- te lage Ag-concentratie
- niet-optimale affiniteit/aviditeit
- geen costimulatie of “fout” cytokinemilieu (veroorzaakt toetsend van “anergie”)
Bij hoge Ag-densiteit, persistente TCR triggering: activatie-geïnduceerde celdood
Aciteve suppressie door Treg
, T R E G = REGULATORISCHE T-CELLEN
Treg = CD4+ en CD8+: maken 10% uit van perifere T-cellen, ontstaan? Thymus (centraal) of SLO (perifeer)
Functie? Beschermen ons tegen overactivatie van immuunsysteem & tegen ontstaan van auto-immuniteit
Depletie/verwijdering van Treg fractie in muismodellen: induceert auto-immuniteit
Genetische defecten in Treg-vorming bij mens: veroorzaken auto-immuniteit!
→ toont aan dat centrale negatieve selectie van T-cellen in de thymus niet perfect verloopt
→ sommige auto-reactieve T-cellen worden niet door negatieve selectie verwijderd,
moeten perifeer onderdrukt worden door Treg-cellen
Onderdrukkende mechanismen
Treg: kunnen immuunresponsen op verschillende manieren onderdrukken:
- via productie van immuunsupressieve cytokines: IL-10 en TGF-beta
- expressie van immuunsupressieve receptoren (immune checkpoints): bv. CTLA-4, PD-1
- door absoptie (scavening) van IL-2 uit het milieu via expressie van keten van de IL-2 receptor (CD25)
- door expressie van IDO, enzym dat het AZ Trp omzet & verwijdert uit milieu: Trp = nz voor T-celproliferatie
TOLERANTIE & AUTOIMMUNITEIT; TUMORIMMUNITEIT
TOLERANTIE
PRINCIPE
Immunologische tolerantie = gebrek aan reactie wanneer een Ag wordt gedetecteerd door een lymfocyt
➔ Detectie van Ag door naïeve lymfocyt kan verschillende processen in gang zetten
= afhankelijk van het Ag + de contact waarin het gepresenteerd wordt
1) Activatie van de lymfocyt, proliferatie & aanmaak van effector- en geheugencellen
Gevolg: effectieve immuunrespons: Ag = immunogeen Ag (voor Ag- en afgeleid van MO)
2) Lymfocyt wordt geïnactiveerd OF sterft af
Gevolg: tolerantie & immuunrespons: Ag = tolerogeen (zelf Ag-en, tolerogene Ag-en)
Aard van Ag & context waarin het gepresenteerd wordt → bepalen of optie 1 of 2 wordt uitgevoerd
Verschillende soorten antigenen
Het belang van immunologische tolerantie:
- Voorkomt reacties tegen “self”- Ag, DUS ook auto-immuniteit
- Voldoende kennis? Bepalen tegen welk Ag ons lichaam reageert & ongewilde immuunresponsen
voorkomen: bij allergie, transplantatieallogene stamceltransplantatie & gentherapie
➔ Tolerantie kan ontstaat centraal of perifeer:
o Centraal: in generatieve/primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus), enkel tegen
“self” Ag die gepresenteerd worden in dat specifieke orgaan
o Perifeer: in secundaire lymgoïde organen, perifere “self”-Ag’s of Ag dat therapeutisch
wordt toegediend om tolerantie te creëren
,CENTRAAL VS PERIFEER
TOLERANTIE
Centrale tolerantie Perifere tolerantie
“self”- antigenen Verschillende soorten “self” – antigenen
➔ Ook lichaamsvreemde Ag mogelijk
Bv. Bacteriële Ag van microbiota,
Insectengif bij tolerantie-inductie
Thymus Buiten thymus:
SLO, perifere weefsels: GO-gract, huid, oog,…
REGULATORISCHE T-CELLEN
Centrale Perifere
Ontstaan in thymus Ontstaan in GALT, milt, LN, ontstoken weefsel
Costimulatie door CD28 Costimulatie door CTLA-4 “immune checkpoint”
Onderdrukken reactie tegen “self-Ag” Onderdrukken reactie tegen Ag “self”
gepresenteerd in thymus (neoantigenen, chronische inflammatie)
Commensale bacteriën therapeutisch
geïnjecteerd Ag
T-CEL TOLERANTIE
Hoe komt T-cel tolerantie tot stand?
Thymus: “self”-herkennende T-cellen uitgeselecteerd door lokale expressie van versch. lichaamsAg o.i.v.
transcriptiefactor AIRE in specifieke epitheelcellen van de thuymusmedulla
Door niet-productieve Ag-herkenning:
- te lage Ag-concentratie
- niet-optimale affiniteit/aviditeit
- geen costimulatie of “fout” cytokinemilieu (veroorzaakt toetsend van “anergie”)
Bij hoge Ag-densiteit, persistente TCR triggering: activatie-geïnduceerde celdood
Aciteve suppressie door Treg
, T R E G = REGULATORISCHE T-CELLEN
Treg = CD4+ en CD8+: maken 10% uit van perifere T-cellen, ontstaan? Thymus (centraal) of SLO (perifeer)
Functie? Beschermen ons tegen overactivatie van immuunsysteem & tegen ontstaan van auto-immuniteit
Depletie/verwijdering van Treg fractie in muismodellen: induceert auto-immuniteit
Genetische defecten in Treg-vorming bij mens: veroorzaken auto-immuniteit!
→ toont aan dat centrale negatieve selectie van T-cellen in de thymus niet perfect verloopt
→ sommige auto-reactieve T-cellen worden niet door negatieve selectie verwijderd,
moeten perifeer onderdrukt worden door Treg-cellen
Onderdrukkende mechanismen
Treg: kunnen immuunresponsen op verschillende manieren onderdrukken:
- via productie van immuunsupressieve cytokines: IL-10 en TGF-beta
- expressie van immuunsupressieve receptoren (immune checkpoints): bv. CTLA-4, PD-1
- door absoptie (scavening) van IL-2 uit het milieu via expressie van keten van de IL-2 receptor (CD25)
- door expressie van IDO, enzym dat het AZ Trp omzet & verwijdert uit milieu: Trp = nz voor T-celproliferatie
