ONTWIKKELING EN VOORTPLANTING
Embryologie.................................................................................................................................. 7
Hoofdstuk 1: gametogenese .......................................................................................................... 7
1.1. Indeling van het prenatale leven ........................................................................................... 7
1.2. Oorsprong van de geslachtscellen ........................................................................................ 7
1.3. Ontstaan van de geslachtscellen en gonaden ........................................................................ 8
1.4. Genetische veranderingen en gametogenese ...................................................................... 10
Hoofdstuk 2: de bevruchting en de eerste week ............................................................................ 17
2.1. Bevruchting ....................................................................................................................... 17
2.2. Klievingsdelingen ............................................................................................................... 18
2.3. Implantatie ........................................................................................................................ 19
Hoofdstuk 3: de tweede week ...................................................................................................... 22
3.1. Trofoblast .......................................................................................................................... 22
3.2. Embryo zelf (embryoblast) .................................................................................................. 22
3.3. Chorionholte ..................................................................................................................... 23
3.4. De vorming van de placenta ............................................................................................... 24
Hoofdstuk 4: de derde week: ontwikkeling van drie kiembladen .................................................... 26
4.1. Begin derde week .............................................................................................................. 26
4.2. Nieuwe structuren in het embryo ........................................................................................ 26
Hoofdstuk 5: ontwikkeling van het mesoderm .............................................................................. 28
5.1. Onderdelen van het mesoderm .......................................................................................... 28
Hoofdstuk 6: ontwikkeling van het ectoderm ................................................................................ 32
6.1. Epiderm en aanhangels...................................................................................................... 32
6.2. Het zenuwstelsel ............................................................................................................... 32
Hoofdstuk 7: de kromming van het embryo ................................................................................... 36
7.1. Overlangse kromming (craniocaudaal) ................................................................................ 36
7.2. Dwarse kromming.............................................................................................................. 37
Morfologie .................................................................................................................................. 40
Hoofdstuk 1: anatomie van het perineum ..................................................................................... 40
1.1. Mannelijk perineum ........................................................................................................... 40
1.2. Vrouwelijk perineum .......................................................................................................... 43
,Hoofdstuk 2: anatomie en histologie van de mannelijke geslachtsorganen .................................... 47
2.1. Inleiding ............................................................................................................................ 47
2.2. Testis ................................................................................................................................ 47
2.3. Epidydimis ........................................................................................................................ 48
2.4. Het scrotum ...................................................................................................................... 48
2.5. funiculus spermaticus en ductus deferens .......................................................................... 51
2.6. Vesiculae seminales (zaadblaasjes).................................................................................... 52
2.7. Prostaat ............................................................................................................................ 52
2.8. Urethra masculina ............................................................................................................. 53
2.9. Penis................................................................................................................................. 54
2.10. Histologie .......................................................................................................................... 56
Hoofdstuk 3: anatomie en histologie van de vrouwelijke geslachtsorganen .................................... 62
3.1. Inleiding ............................................................................................................................ 62
3.2. Ovarium ............................................................................................................................ 63
3.3. Tuba uterina ...................................................................................................................... 65
2.4. Uterus ............................................................................................................................... 66
2.5. Cervix (baarmoederhals) .................................................................................................... 68
2.6. Vagina ............................................................................................................................... 68
2.7. Vulva................................................................................................................................. 69
2.8. Histologie .......................................................................................................................... 71
Hoofdstuk 4: de vrouwelijke borst ................................................................................................ 78
4.1. Borstklierlobulus ............................................................................................................... 78
4.2. Arteriële bevloeiing en veneuze drainage ............................................................................. 79
4.3. Lymfedrainage ................................................................................................................... 79
4.4. Bezenuwing ....................................................................................................................... 79
Genetica ..................................................................................................................................... 81
Hoofdstuk 1: mogelijke indeling van genetische kenmerken of aandoeningen ................................ 81
1.1. Chromosomale afwijkingen vs genafwijkingen ..................................................................... 81
1.2. Volgens het overervingspatroon .......................................................................................... 81
1.3. Constitutioneel of verworven .............................................................................................. 82
Hoofdstuk 2: het humane genoom: structuur en variatie ............................................................... 83
2.1. Samenstelling van het humane genoom .............................................................................. 83
2.2. Van gen tot kenmerk: van genotype naar fenotype ............................................................... 85
, 2.3. Variatie in het humaan genoom .......................................................................................... 86
2.4. Pangenoom ....................................................................................................................... 91
Hoofdstuk 3: mozaïcisme ............................................................................................................ 94
3.1. Placentair mozaicisme ....................................................................................................... 94
3.2. Gonadaal mozaicisme ....................................................................................................... 94
3.3. Somatisch mozaïcisme ...................................................................................................... 95
Hoofdstuk 4: ontstaan van genetische variatie.............................................................................. 97
4.1. Chromosomale afwijkingen ................................................................................................ 97
4.2. Afwijkingen op gen niveau .................................................................................................. 98
4.3. Uitwendige factoren en ontstaan van mutaties .................................................................. 100
Hoofdstuk 5: cytogenitca ........................................................................................................... 103
5.1. Cytogenetisch onderzoek ................................................................................................. 103
5.2. Chromosomale afwijkingen: miskramen ........................................................................... 105
5.3. Een model voor aneuploïdie: syndroom van down (trisomie 21) .......................................... 108
5.4. Chromosomale translocaties ........................................................................................... 113
Hoofdstuk 6: mendeliaanse erfelijkheid: autosomaal dominant en recessief ............................... 117
6.1. Autosomaal dominante overerving.................................................................................... 117
6.2. Autosomaal recessieve overerving .................................................................................... 120
6.3. Waarom hebben bepaalde mutaties een dominant of andere recessief e^ect? ................... 122
6.4. Genetische heterogeniteit ................................................................................................ 125
Hoofdstuk 7: X- en Y-gebonden erfelijkheid ................................................................................ 129
7.1. Hogere biologische fitness van vrouwen ............................................................................ 129
7.2. Het overervingspatroon van X-gebonden aandoeningen ..................................................... 130
7.3. X-inactivatie .................................................................................................................... 131
7.4. Fenotypische uitingen bij draagsters van een X-gebonden kenmerk of aandoening .............. 132
7.5. Aneuploidie van het X-chromosoom of Y-chromosoom ...................................................... 133
Hoofdstuk 8: genetische diagnostiek en monogene aandoeningen .............................................. 137
8.1. Technische aspecten: variant identificatie ........................................................................ 137
8.2. Genetische heterogeniteit: uitdaging voor genetische diagnostiek ...................................... 139
8.3. Is een variant pathogeen of niet? ...................................................................................... 140
8.4. Types genetische diagnostiek ........................................................................................... 147
8.5. Koppelingsonderzoek en monogene aandoeningen ........................................................... 149
Hoofdstuk 9: multifactoriële erfelijkheid .................................................................................... 155
, 9.1. continue variabelen (kwantitatieve kenmerken) ................................................................. 155
9.2. Discontinue variabelen (kwalitatieve kenmerken) .............................................................. 156
9.3. Nature en nurture ............................................................................................................ 159
9.4. Omgevingsfactoren/ lifestyle en multifactoriële aandoeningen ........................................... 162
9.5. Genen en multifactoriële kenmerken en aandoeningen...................................................... 162
9.6. Associatie en causaliteit .................................................................................................. 164
Hoofdstuk 10: klinische utiliteit van genetische testen voor multifactoriële aandoeningen ........... 167
10.1. Tekortkomingen van het model voor multifactoriële erfelijkheid .......................................... 167
10.2. Het variant frequentie/e^ect grootte model ....................................................................... 168
Hoofdstuk 11: evolutionaire geneeskunde .................................................................................. 173
11.1. Geografische genetische variatie ...................................................................................... 173
11.2. Niet-adaptieve evolutie .................................................................................................... 174
11.3. Adaptieve evolutie ........................................................................................................... 174
11.4. Sexuele selectie .............................................................................................................. 176
11.5. Enkele bijzondere aspecten van evolutie ........................................................................... 177
11.6. Evolutionaire geneeskunde en genomic medicine ............................................................. 178
Hoofdstuk 12: kanker is een genetische aandoening ................................................................... 180
12.1. Proto-oncogenen............................................................................................................. 180
12.2. Tumor-suppressor genen ................................................................................................. 181
12.3. DNA repair genen............................................................................................................. 182
Hoofdstuk 13: onstabiele tandem repeats: dynamische mutaties ............................................... 185
13.1. Beschrijving ..................................................................................................................... 185
13.2. Pathogenese van de aandoeningen veroorzaakt door onstabiele repeats ............................ 186
13.3. Anticipatie ....................................................................................................................... 186
13.4. Een verschil in instabiliteit tussen overerving via moeder of via vader? ................................ 186
13.5. Oorsprong van de onstabiele repeat ziekten? .................................................................... 186
Hoofdstuk 14: epigenetica en genomische imprinting ................................................................. 189
14.1. Genomische imprinting .................................................................................................... 189
14.2. Epigenetische overerving ................................................................................................. 190
Hoofdstuk 15: mitochondriële erfelijkheid ................................................................................. 193
15.1. Materneel overervingspatroon .......................................................................................... 193
15.2. Heteroplasmie ................................................................................................................ 193
Hoofdstuk 16: prenatale diagnose .............................................................................................. 195
, 16.1. Echografie ....................................................................................................................... 195
16.2. Preïmplantatie genetische testing (PGT) ............................................................................ 195
16.3. Niet-invasieve prenatale testing (NIPT) .............................................................................. 195
16.4. Chorionbiopsie (vlokkentest) ............................................................................................ 196
16.5. Vruchtwaterpunctie (amniocentese) ................................................................................. 196
16.6. Foetale bloedsanalyse (cordocentese) ............................................................................. 196
16.7. Welk onderzoek? ............................................................................................................. 196
Hoofdstuk 17: teratogenen ........................................................................................................ 198
17.1. Tijdstip van blootstelling ................................................................................................... 198
17.2. Dosis .............................................................................................................................. 199
17.3. Individuele verschillen in vatbaarheid ............................................................................... 199
17.4. Is een bepaalde blootstelling teratogeen? ......................................................................... 200
17.5. Mechanisme? .................................................................................................................. 200
17.6. Transgenerationele e^ecten?............................................................................................ 200
Fysiologie ................................................................................................................................. 202
Hoofdstuk 1: niet-zwangere vrouw ............................................................................................. 202
1.1. Gonadotropinen .............................................................................................................. 202
1.2. Follikels .......................................................................................................................... 203
1.3. Ovariële cyclus ................................................................................................................ 205
1.4. Androgenen..................................................................................................................... 209
1.5. Lichamelijke veranderingen .............................................................................................. 210
1.6. Puberteit ......................................................................................................................... 214
1.7. Oudere vrouw .................................................................................................................. 216
Hoofdstuk 2: de zwangere vrouw ................................................................................................ 221
2.1. Endocrinologie ................................................................................................................ 221
2.2. Placenta.......................................................................................................................... 227
2.3. lichamelijke veranderingen............................................................................................... 228
2.4. Arbeid ............................................................................................................................. 237
2.5. Borstvoeding ................................................................................................................... 242
Hoofdstuk 3: de man ................................................................................................................. 248
3.1. Anatomie ........................................................................................................................ 248
3.2. Androgenen (endocrinologie) ........................................................................................... 249
3.3. Spermatogenese (aanmaak nieuwe zaadcellen) ................................................................ 250
,3.4. afvoer ............................................................................................................................. 253
3.5. Puberteit ......................................................................................................................... 258
,Embryologie
Hoofdstuk 1: gametogenese
1.1. Indeling van het prenatale leven
Ø Startpunt van de ontwikkeling is de bevruchting (= versmelting mannelijke en
vrouwelijke geslachtscellen)
Ø Het prenatale leven kan als volgt worden ingedeeld:
- Algemene embryologie (eerste 4 weken)
- Speciale embryologie (tot week 8)
- Foetus (9e week tot week 38)
1.1.1. Algemene embryologie
ð Week 1: blastocyst (1 kiemblad)
ð Week 2:
- Vorming twee kiembladen: epiblas – hypoblast
- Implantatie van het embryo in baarmoederslijmvlies
ð Week 3: vorming van drie kiembladen (= gastrulatie): ectoderm –
mesoderm – endoderm
ð Week 4: kromming van het embryo
1.1.2. Speciale embryologie
ð Ontwikkeling van de organen (GI-stelsel, hart & bloedvaten, urogenitaal
stelsel, …)
ð DiQerentiatie van de drie kiembladen: vorming van weefsels en organen
1.1.3. De foetus
ð Groei en maturatie
- 8g tot 3,5 kg
- Maturatie = rijping
ð Organen zijn gevormd maar nog niet functioneel
1.2. Oorsprong van de geslachtscellen
Ø De verschillende generaties mensen zijn in een onafgebroken lijn met elkaar
verbonden via de gameten
- Kiemcellen = link tussen de verschillende generaties
Ø Vroeg in de ontwikkeling worden de cellen waaruit gameten gevormd worden
apart gezet
- Deze cellen worden de kiemcellijn genoemd
Ø Vorming van de gameten:
, - Week 2: diQerentiatie van de kiemcellijn
- Vanaf puberteit: rijpe geslachtscellen
Ø Somatische cellen ó kiemcellen
1.2.1. Toepassingen
ð Enkele voorbeelden die het belang van het onderscheid tussen
somatische cellen en kiemcellen illustreren:
- Gentherapie
- Kanker en somatische mutaties
- Evolutie
- Somatische en gonadaal mozaicisme
ð Gentherapie
- Somatische gentherapie: genetische wijzigingen aangebracht in bv
stamcellen van het beenmerg of in cellen van het luchtwegenepitheel
Deze wijzigingen zijn niet overerfbaar naar de volgende generatie
- Germinale gentherapie: genetische wijzigingen in de geslachtscellen
Kunnen wel doorgegeven worden aan het nageslacht
ð Kanker en somatische mutaties
- Kankercel ontstaat als in 1 cel mutaties ontstaan in genen betrokken
bij oa celgroei en celdiQerentiatie = somatische mutaties = niet erfelijk
- Soms komen zulke mutaties voor in kiemcellen en kunnen ze
overgeërfd worden van generatie op generatie
Elke lichaamscel bevat dan een aangeboren, erfelijke
voorbeschiktheid om kanker te ontwikkelen
ð Evolutie
- Geslachtscellen vormen de brug tussen de verschillende generaties
- Nieuwe kenmerken ontstaan door mutaties, maar zijn enkel ergelijk
wanneer ze in de kiemcellijn aanwezig zijn
ð Somatisch en gonadaal mozaïcisme
- Zie genetica
1.3. Ontstaan van de geslachtscellen en gonaden
Ø 2e week: diQerentiëren uit de epiblast
Ø Migratie naar wand van de dooierzak (caudaal)
Ø Tussen 4e en 6e week: migratie naar gonadale plooi
- = in de dorsale lichaamswand, niveau T10
Ø Primordiale geslachtscellen (PGC) ontstaan dus niet in de toekomstige
geslachtsklieren
- Ze migreren in een later stadium vanuit de wand van de dooierzak naar de
geslachtsplooien, de toekomstige geslachtsklieren
, - Worden gevormd in de dorsale lichaamswand van het embryo, op thoracaal
niveau 10
- Migratie gebeurt tussen 4e en 6e week
Ø In de primitieve geslachtsklieren (= gonaden) worden primitieve
geslachtsstrengen gevormd (sex cords) uit mesodermale cellen
- Deze strengen omgeven de PGC en regelen de verdere ontwikkeling van de
kiemcellen en leveren voedingsstoQen
- De geslachtsstrengen ontwikkelen verschillend bij een mannelijk en
vrouwelijk embryo
- Vrouwelijk embyro:
Corticaal gelegen geslachtsstrengen
Follikelcellen
Eicel verlaat ovaria langs de buitenzijde en komt in buikholte terecht
- Mannelijk embryo:
SRY-gen
Medullair gelegen geslachtstrengen
Sertolli cellen
Zaadcellen worden inwendig afgevoerd
1.3.1. Twee redenen waarom primordiale geslachtscellen (PGC) zo
vroeg ontstaan
ð Totipotentie van de kiemcellen bewaren
- Kiemcellen apart gezet buiten het eigenlijke embryo zijn beschermd
tegen alle veranderingen die binnen het embryo plaatsvinden, onder
invloed van signaalstoQen
- Zo zijn ze beschermd tegen diQerentiatie
ð Om het aantal mutaties te beperken in de kiemcellijn
- Door de PGC vroeg apart te zetten wordt het aantal celdelingen
beperkt
- Minder celdelingen = verminderde kans op (spontane) mutaties
1.3.2. Teratoma
ð Wat als PGC’s hun bestemming niet bereiken
ð Soms blijven kiemcellen onderweg achter en prolifereren ter plaatse tot
een massa cellen (gezwel of tumor) = teratoma
- Klassieke plaats waar men een teratoma aantreft is de thorax (= plaats
waar primitieve gonaden ontwikkelen)
ð Teratoma kan ook ontstaan uit:
- Een (voorloper van een) eicel in het ovarium
- In de sacrococcygeale regio
, ð Kiemcellen zijn de voorlopers van alle mogelijke lichaamscellen, kunnen
diQerentiëren tot alle celtypes
- Een teratoma bevat weefsels afkomstig van de drie kiemlagen zoals
tanden, haar, spierweefsel, klierweefsels, etc
- Vandaar ook de naam “wondergezwel”
1.4. Genetische veranderingen en gametogenese
Ø PGC’s zijn stamcellen
Ø Door opeenvolgende celdelingen vormen ze een voorraad cellen nodig om de
rijpe geslachtscellen aan te maken = gametogenese
Ø Twee belangrijke processen in de gametogenese:
- Verandering in genetische samenstelling
- Verandering in vorm van cellen
1.4.1. Celcyclus
ð 3 fasen:
- G: groei of gap
Diploïd
N = 2 (2x23 chromosomen)
- S: synthese
DNA synthese
DNA wordt gekopieerd
Elk chromosoom bestaat uit twee chromatiden, verbonden door
een centromeer
N=4
- M: mitose (+ cytokinese)
Twee chromatiden komen van elkaar los
Verdeeld over twee aparte dochtercellen
N=2
ð Toename in aantal cellen is essentieel voor de groei en dus voor de
embryogenese
ð Bepaalde cellen blijven tijdens het leven verder delen
ð Andere cellen niet (= volledig gediQerentieerde)
- Hier stopt de celcyclus in de G1 fase (= G0 fase genoemd)
ð Bepaalde weefsels (darmmmucosa, haar, bloedvaten) bevatten
stamcellen die nog delen
ð Andere weefsels bevatten geen actief delende stamcellen
ð Uitzondering is de kankercel
- Controle van de normale celcyclus valt weg
- Deze cellen delen ongecontroleerd
ð Nevenwerkingen chemotherapie = snel delende lichaamscellen
Embryologie.................................................................................................................................. 7
Hoofdstuk 1: gametogenese .......................................................................................................... 7
1.1. Indeling van het prenatale leven ........................................................................................... 7
1.2. Oorsprong van de geslachtscellen ........................................................................................ 7
1.3. Ontstaan van de geslachtscellen en gonaden ........................................................................ 8
1.4. Genetische veranderingen en gametogenese ...................................................................... 10
Hoofdstuk 2: de bevruchting en de eerste week ............................................................................ 17
2.1. Bevruchting ....................................................................................................................... 17
2.2. Klievingsdelingen ............................................................................................................... 18
2.3. Implantatie ........................................................................................................................ 19
Hoofdstuk 3: de tweede week ...................................................................................................... 22
3.1. Trofoblast .......................................................................................................................... 22
3.2. Embryo zelf (embryoblast) .................................................................................................. 22
3.3. Chorionholte ..................................................................................................................... 23
3.4. De vorming van de placenta ............................................................................................... 24
Hoofdstuk 4: de derde week: ontwikkeling van drie kiembladen .................................................... 26
4.1. Begin derde week .............................................................................................................. 26
4.2. Nieuwe structuren in het embryo ........................................................................................ 26
Hoofdstuk 5: ontwikkeling van het mesoderm .............................................................................. 28
5.1. Onderdelen van het mesoderm .......................................................................................... 28
Hoofdstuk 6: ontwikkeling van het ectoderm ................................................................................ 32
6.1. Epiderm en aanhangels...................................................................................................... 32
6.2. Het zenuwstelsel ............................................................................................................... 32
Hoofdstuk 7: de kromming van het embryo ................................................................................... 36
7.1. Overlangse kromming (craniocaudaal) ................................................................................ 36
7.2. Dwarse kromming.............................................................................................................. 37
Morfologie .................................................................................................................................. 40
Hoofdstuk 1: anatomie van het perineum ..................................................................................... 40
1.1. Mannelijk perineum ........................................................................................................... 40
1.2. Vrouwelijk perineum .......................................................................................................... 43
,Hoofdstuk 2: anatomie en histologie van de mannelijke geslachtsorganen .................................... 47
2.1. Inleiding ............................................................................................................................ 47
2.2. Testis ................................................................................................................................ 47
2.3. Epidydimis ........................................................................................................................ 48
2.4. Het scrotum ...................................................................................................................... 48
2.5. funiculus spermaticus en ductus deferens .......................................................................... 51
2.6. Vesiculae seminales (zaadblaasjes).................................................................................... 52
2.7. Prostaat ............................................................................................................................ 52
2.8. Urethra masculina ............................................................................................................. 53
2.9. Penis................................................................................................................................. 54
2.10. Histologie .......................................................................................................................... 56
Hoofdstuk 3: anatomie en histologie van de vrouwelijke geslachtsorganen .................................... 62
3.1. Inleiding ............................................................................................................................ 62
3.2. Ovarium ............................................................................................................................ 63
3.3. Tuba uterina ...................................................................................................................... 65
2.4. Uterus ............................................................................................................................... 66
2.5. Cervix (baarmoederhals) .................................................................................................... 68
2.6. Vagina ............................................................................................................................... 68
2.7. Vulva................................................................................................................................. 69
2.8. Histologie .......................................................................................................................... 71
Hoofdstuk 4: de vrouwelijke borst ................................................................................................ 78
4.1. Borstklierlobulus ............................................................................................................... 78
4.2. Arteriële bevloeiing en veneuze drainage ............................................................................. 79
4.3. Lymfedrainage ................................................................................................................... 79
4.4. Bezenuwing ....................................................................................................................... 79
Genetica ..................................................................................................................................... 81
Hoofdstuk 1: mogelijke indeling van genetische kenmerken of aandoeningen ................................ 81
1.1. Chromosomale afwijkingen vs genafwijkingen ..................................................................... 81
1.2. Volgens het overervingspatroon .......................................................................................... 81
1.3. Constitutioneel of verworven .............................................................................................. 82
Hoofdstuk 2: het humane genoom: structuur en variatie ............................................................... 83
2.1. Samenstelling van het humane genoom .............................................................................. 83
2.2. Van gen tot kenmerk: van genotype naar fenotype ............................................................... 85
, 2.3. Variatie in het humaan genoom .......................................................................................... 86
2.4. Pangenoom ....................................................................................................................... 91
Hoofdstuk 3: mozaïcisme ............................................................................................................ 94
3.1. Placentair mozaicisme ....................................................................................................... 94
3.2. Gonadaal mozaicisme ....................................................................................................... 94
3.3. Somatisch mozaïcisme ...................................................................................................... 95
Hoofdstuk 4: ontstaan van genetische variatie.............................................................................. 97
4.1. Chromosomale afwijkingen ................................................................................................ 97
4.2. Afwijkingen op gen niveau .................................................................................................. 98
4.3. Uitwendige factoren en ontstaan van mutaties .................................................................. 100
Hoofdstuk 5: cytogenitca ........................................................................................................... 103
5.1. Cytogenetisch onderzoek ................................................................................................. 103
5.2. Chromosomale afwijkingen: miskramen ........................................................................... 105
5.3. Een model voor aneuploïdie: syndroom van down (trisomie 21) .......................................... 108
5.4. Chromosomale translocaties ........................................................................................... 113
Hoofdstuk 6: mendeliaanse erfelijkheid: autosomaal dominant en recessief ............................... 117
6.1. Autosomaal dominante overerving.................................................................................... 117
6.2. Autosomaal recessieve overerving .................................................................................... 120
6.3. Waarom hebben bepaalde mutaties een dominant of andere recessief e^ect? ................... 122
6.4. Genetische heterogeniteit ................................................................................................ 125
Hoofdstuk 7: X- en Y-gebonden erfelijkheid ................................................................................ 129
7.1. Hogere biologische fitness van vrouwen ............................................................................ 129
7.2. Het overervingspatroon van X-gebonden aandoeningen ..................................................... 130
7.3. X-inactivatie .................................................................................................................... 131
7.4. Fenotypische uitingen bij draagsters van een X-gebonden kenmerk of aandoening .............. 132
7.5. Aneuploidie van het X-chromosoom of Y-chromosoom ...................................................... 133
Hoofdstuk 8: genetische diagnostiek en monogene aandoeningen .............................................. 137
8.1. Technische aspecten: variant identificatie ........................................................................ 137
8.2. Genetische heterogeniteit: uitdaging voor genetische diagnostiek ...................................... 139
8.3. Is een variant pathogeen of niet? ...................................................................................... 140
8.4. Types genetische diagnostiek ........................................................................................... 147
8.5. Koppelingsonderzoek en monogene aandoeningen ........................................................... 149
Hoofdstuk 9: multifactoriële erfelijkheid .................................................................................... 155
, 9.1. continue variabelen (kwantitatieve kenmerken) ................................................................. 155
9.2. Discontinue variabelen (kwalitatieve kenmerken) .............................................................. 156
9.3. Nature en nurture ............................................................................................................ 159
9.4. Omgevingsfactoren/ lifestyle en multifactoriële aandoeningen ........................................... 162
9.5. Genen en multifactoriële kenmerken en aandoeningen...................................................... 162
9.6. Associatie en causaliteit .................................................................................................. 164
Hoofdstuk 10: klinische utiliteit van genetische testen voor multifactoriële aandoeningen ........... 167
10.1. Tekortkomingen van het model voor multifactoriële erfelijkheid .......................................... 167
10.2. Het variant frequentie/e^ect grootte model ....................................................................... 168
Hoofdstuk 11: evolutionaire geneeskunde .................................................................................. 173
11.1. Geografische genetische variatie ...................................................................................... 173
11.2. Niet-adaptieve evolutie .................................................................................................... 174
11.3. Adaptieve evolutie ........................................................................................................... 174
11.4. Sexuele selectie .............................................................................................................. 176
11.5. Enkele bijzondere aspecten van evolutie ........................................................................... 177
11.6. Evolutionaire geneeskunde en genomic medicine ............................................................. 178
Hoofdstuk 12: kanker is een genetische aandoening ................................................................... 180
12.1. Proto-oncogenen............................................................................................................. 180
12.2. Tumor-suppressor genen ................................................................................................. 181
12.3. DNA repair genen............................................................................................................. 182
Hoofdstuk 13: onstabiele tandem repeats: dynamische mutaties ............................................... 185
13.1. Beschrijving ..................................................................................................................... 185
13.2. Pathogenese van de aandoeningen veroorzaakt door onstabiele repeats ............................ 186
13.3. Anticipatie ....................................................................................................................... 186
13.4. Een verschil in instabiliteit tussen overerving via moeder of via vader? ................................ 186
13.5. Oorsprong van de onstabiele repeat ziekten? .................................................................... 186
Hoofdstuk 14: epigenetica en genomische imprinting ................................................................. 189
14.1. Genomische imprinting .................................................................................................... 189
14.2. Epigenetische overerving ................................................................................................. 190
Hoofdstuk 15: mitochondriële erfelijkheid ................................................................................. 193
15.1. Materneel overervingspatroon .......................................................................................... 193
15.2. Heteroplasmie ................................................................................................................ 193
Hoofdstuk 16: prenatale diagnose .............................................................................................. 195
, 16.1. Echografie ....................................................................................................................... 195
16.2. Preïmplantatie genetische testing (PGT) ............................................................................ 195
16.3. Niet-invasieve prenatale testing (NIPT) .............................................................................. 195
16.4. Chorionbiopsie (vlokkentest) ............................................................................................ 196
16.5. Vruchtwaterpunctie (amniocentese) ................................................................................. 196
16.6. Foetale bloedsanalyse (cordocentese) ............................................................................. 196
16.7. Welk onderzoek? ............................................................................................................. 196
Hoofdstuk 17: teratogenen ........................................................................................................ 198
17.1. Tijdstip van blootstelling ................................................................................................... 198
17.2. Dosis .............................................................................................................................. 199
17.3. Individuele verschillen in vatbaarheid ............................................................................... 199
17.4. Is een bepaalde blootstelling teratogeen? ......................................................................... 200
17.5. Mechanisme? .................................................................................................................. 200
17.6. Transgenerationele e^ecten?............................................................................................ 200
Fysiologie ................................................................................................................................. 202
Hoofdstuk 1: niet-zwangere vrouw ............................................................................................. 202
1.1. Gonadotropinen .............................................................................................................. 202
1.2. Follikels .......................................................................................................................... 203
1.3. Ovariële cyclus ................................................................................................................ 205
1.4. Androgenen..................................................................................................................... 209
1.5. Lichamelijke veranderingen .............................................................................................. 210
1.6. Puberteit ......................................................................................................................... 214
1.7. Oudere vrouw .................................................................................................................. 216
Hoofdstuk 2: de zwangere vrouw ................................................................................................ 221
2.1. Endocrinologie ................................................................................................................ 221
2.2. Placenta.......................................................................................................................... 227
2.3. lichamelijke veranderingen............................................................................................... 228
2.4. Arbeid ............................................................................................................................. 237
2.5. Borstvoeding ................................................................................................................... 242
Hoofdstuk 3: de man ................................................................................................................. 248
3.1. Anatomie ........................................................................................................................ 248
3.2. Androgenen (endocrinologie) ........................................................................................... 249
3.3. Spermatogenese (aanmaak nieuwe zaadcellen) ................................................................ 250
,3.4. afvoer ............................................................................................................................. 253
3.5. Puberteit ......................................................................................................................... 258
,Embryologie
Hoofdstuk 1: gametogenese
1.1. Indeling van het prenatale leven
Ø Startpunt van de ontwikkeling is de bevruchting (= versmelting mannelijke en
vrouwelijke geslachtscellen)
Ø Het prenatale leven kan als volgt worden ingedeeld:
- Algemene embryologie (eerste 4 weken)
- Speciale embryologie (tot week 8)
- Foetus (9e week tot week 38)
1.1.1. Algemene embryologie
ð Week 1: blastocyst (1 kiemblad)
ð Week 2:
- Vorming twee kiembladen: epiblas – hypoblast
- Implantatie van het embryo in baarmoederslijmvlies
ð Week 3: vorming van drie kiembladen (= gastrulatie): ectoderm –
mesoderm – endoderm
ð Week 4: kromming van het embryo
1.1.2. Speciale embryologie
ð Ontwikkeling van de organen (GI-stelsel, hart & bloedvaten, urogenitaal
stelsel, …)
ð DiQerentiatie van de drie kiembladen: vorming van weefsels en organen
1.1.3. De foetus
ð Groei en maturatie
- 8g tot 3,5 kg
- Maturatie = rijping
ð Organen zijn gevormd maar nog niet functioneel
1.2. Oorsprong van de geslachtscellen
Ø De verschillende generaties mensen zijn in een onafgebroken lijn met elkaar
verbonden via de gameten
- Kiemcellen = link tussen de verschillende generaties
Ø Vroeg in de ontwikkeling worden de cellen waaruit gameten gevormd worden
apart gezet
- Deze cellen worden de kiemcellijn genoemd
Ø Vorming van de gameten:
, - Week 2: diQerentiatie van de kiemcellijn
- Vanaf puberteit: rijpe geslachtscellen
Ø Somatische cellen ó kiemcellen
1.2.1. Toepassingen
ð Enkele voorbeelden die het belang van het onderscheid tussen
somatische cellen en kiemcellen illustreren:
- Gentherapie
- Kanker en somatische mutaties
- Evolutie
- Somatische en gonadaal mozaicisme
ð Gentherapie
- Somatische gentherapie: genetische wijzigingen aangebracht in bv
stamcellen van het beenmerg of in cellen van het luchtwegenepitheel
Deze wijzigingen zijn niet overerfbaar naar de volgende generatie
- Germinale gentherapie: genetische wijzigingen in de geslachtscellen
Kunnen wel doorgegeven worden aan het nageslacht
ð Kanker en somatische mutaties
- Kankercel ontstaat als in 1 cel mutaties ontstaan in genen betrokken
bij oa celgroei en celdiQerentiatie = somatische mutaties = niet erfelijk
- Soms komen zulke mutaties voor in kiemcellen en kunnen ze
overgeërfd worden van generatie op generatie
Elke lichaamscel bevat dan een aangeboren, erfelijke
voorbeschiktheid om kanker te ontwikkelen
ð Evolutie
- Geslachtscellen vormen de brug tussen de verschillende generaties
- Nieuwe kenmerken ontstaan door mutaties, maar zijn enkel ergelijk
wanneer ze in de kiemcellijn aanwezig zijn
ð Somatisch en gonadaal mozaïcisme
- Zie genetica
1.3. Ontstaan van de geslachtscellen en gonaden
Ø 2e week: diQerentiëren uit de epiblast
Ø Migratie naar wand van de dooierzak (caudaal)
Ø Tussen 4e en 6e week: migratie naar gonadale plooi
- = in de dorsale lichaamswand, niveau T10
Ø Primordiale geslachtscellen (PGC) ontstaan dus niet in de toekomstige
geslachtsklieren
- Ze migreren in een later stadium vanuit de wand van de dooierzak naar de
geslachtsplooien, de toekomstige geslachtsklieren
, - Worden gevormd in de dorsale lichaamswand van het embryo, op thoracaal
niveau 10
- Migratie gebeurt tussen 4e en 6e week
Ø In de primitieve geslachtsklieren (= gonaden) worden primitieve
geslachtsstrengen gevormd (sex cords) uit mesodermale cellen
- Deze strengen omgeven de PGC en regelen de verdere ontwikkeling van de
kiemcellen en leveren voedingsstoQen
- De geslachtsstrengen ontwikkelen verschillend bij een mannelijk en
vrouwelijk embryo
- Vrouwelijk embyro:
Corticaal gelegen geslachtsstrengen
Follikelcellen
Eicel verlaat ovaria langs de buitenzijde en komt in buikholte terecht
- Mannelijk embryo:
SRY-gen
Medullair gelegen geslachtstrengen
Sertolli cellen
Zaadcellen worden inwendig afgevoerd
1.3.1. Twee redenen waarom primordiale geslachtscellen (PGC) zo
vroeg ontstaan
ð Totipotentie van de kiemcellen bewaren
- Kiemcellen apart gezet buiten het eigenlijke embryo zijn beschermd
tegen alle veranderingen die binnen het embryo plaatsvinden, onder
invloed van signaalstoQen
- Zo zijn ze beschermd tegen diQerentiatie
ð Om het aantal mutaties te beperken in de kiemcellijn
- Door de PGC vroeg apart te zetten wordt het aantal celdelingen
beperkt
- Minder celdelingen = verminderde kans op (spontane) mutaties
1.3.2. Teratoma
ð Wat als PGC’s hun bestemming niet bereiken
ð Soms blijven kiemcellen onderweg achter en prolifereren ter plaatse tot
een massa cellen (gezwel of tumor) = teratoma
- Klassieke plaats waar men een teratoma aantreft is de thorax (= plaats
waar primitieve gonaden ontwikkelen)
ð Teratoma kan ook ontstaan uit:
- Een (voorloper van een) eicel in het ovarium
- In de sacrococcygeale regio
, ð Kiemcellen zijn de voorlopers van alle mogelijke lichaamscellen, kunnen
diQerentiëren tot alle celtypes
- Een teratoma bevat weefsels afkomstig van de drie kiemlagen zoals
tanden, haar, spierweefsel, klierweefsels, etc
- Vandaar ook de naam “wondergezwel”
1.4. Genetische veranderingen en gametogenese
Ø PGC’s zijn stamcellen
Ø Door opeenvolgende celdelingen vormen ze een voorraad cellen nodig om de
rijpe geslachtscellen aan te maken = gametogenese
Ø Twee belangrijke processen in de gametogenese:
- Verandering in genetische samenstelling
- Verandering in vorm van cellen
1.4.1. Celcyclus
ð 3 fasen:
- G: groei of gap
Diploïd
N = 2 (2x23 chromosomen)
- S: synthese
DNA synthese
DNA wordt gekopieerd
Elk chromosoom bestaat uit twee chromatiden, verbonden door
een centromeer
N=4
- M: mitose (+ cytokinese)
Twee chromatiden komen van elkaar los
Verdeeld over twee aparte dochtercellen
N=2
ð Toename in aantal cellen is essentieel voor de groei en dus voor de
embryogenese
ð Bepaalde cellen blijven tijdens het leven verder delen
ð Andere cellen niet (= volledig gediQerentieerde)
- Hier stopt de celcyclus in de G1 fase (= G0 fase genoemd)
ð Bepaalde weefsels (darmmmucosa, haar, bloedvaten) bevatten
stamcellen die nog delen
ð Andere weefsels bevatten geen actief delende stamcellen
ð Uitzondering is de kankercel
- Controle van de normale celcyclus valt weg
- Deze cellen delen ongecontroleerd
ð Nevenwerkingen chemotherapie = snel delende lichaamscellen
