Werkgroepen
Gezonde Zieke Cellen 3 uitgewerkt
Geneeskunde Universiteit Utrecht
2024/2025
1
,Werkgroep 1
I. Zelfstudie 3 (voorbereiding werkgroep 1)
Als voorbereiding op werkgroep 1 zijn voor deze zelfstudie twee casus beschreven, namelijk
casus 2.1, 2.2 en 2.3.
Casus 2.1
Een 30-jarige vrouw bezoekt het spreekuur in verband met klachten over nachtzweten en
temperatuursverhoging tot 38.7 °C. Het laatste half jaar is ze toenemend vermoeid en
afgevallen van 60 naar 53 kg. De laatste maanden heeft ze tevens vergrote halsklieren ontdekt.
Bij onderzoek worden vaste en niet pijnlijke halsklieren beiderzijds vastgesteld met een
diameter van 2 tot 3 cm. Ook blijkt de milt vergroot te zijn: 4 cm onder de ribbenboog.
Bij laboratoriumonderzoek wordt een anemie gevonden: Hb 6.5 mmol/L (normaalwaarde 8-9),
MCV 70 fL (nw 80-100). De bloedbezinking (BSE) is sterk verhoogd: 86 mm.
De thoraxfoto laat een sterk verbreed (12 cm) mediastinum zien. Er wordt een klierbiopsie
verricht, waarop de diagnose Hodgkinlymfoom, nodulair scleroserende vorm, wordt gesteld. De
PET/CT scan laat, naast een mediastinale massa en klieren, een vergrote milt en vergrote
retroperitoneale klieren zien met een diameter variërend van 2 tot 4 cm. Klieren, mediastinale
massa en milt zijn PET positief. Er is geen aanwijzing voor beenmerglokalisatie.
Nadat er stadiëring heeft plaatsgevonden wordt met patiënte uitvoerig gesproken over de
therapie met cytostatica. Na over de mogelijke bijwerkingen op korte en lange termijn te zijn
ingelicht, gaat patiënte akkoord met de voorgestelde behandeling met Adriamycine,
Bleomycine, Vinblastine en Dacarbazine (ABVD).
De kuren worden als zwaar ervaren; vooral moeheid is een belangrijke klacht. De respons is
gelukkig goed, na 2 kuren zijn er geen vergrote klieren meer, ook geen PET positiviteit. Patiënte
heeft dus een complete metabole remissie bereikt. Hierop worden nog vier AVD kuren gegeven.
(de Bleomycine wordt, in verband met de negatieve PET-scan na 2 kuren, weggelaten).Na
ongeveer 6 maanden kan ze haar werk als verpleegkundige weer geleidelijk aan hervatten.
Referenties
• Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar, Abbas e.a., 9e druk, 2015, via:
http://proxy.library.uu.nl/login?url=https://elsevierelibrary.co.uk/product/robbins-cotran-
pathologic-basis-disease61597
• Oncologie, Van de Velde, Van der Graaf, e.a., 8e druk, 2011.
• Kumar & Clark’s Clinical Medicine, 9th edition, 2017. Online via:
http://proxy.library.uu.nl/login?url=https://elsevierelibrary.co.uk/product/kumar-clarks- clinical-
medicine80515
• http://www.hematologienederland.nl/node/47
• www.hovon.nl (bevat ook richtlijnen diagnostiek en behandeling).
• e-book Hoffbrand (hematologie):
http://www.uunl.eblib.com.proxy.library.uu.nl/patron/FullRecord.aspx?p=707971&echo=1&
userid=aJiqQJTluoxcXbufbe73CA%3d%3d&tstamp=1398681071&id=B6811698A8B34BB6
6EE5B663317BE4E37504C68F
• www.hovon.nl (bevat ook richtlijnen diagnostiek en behandeling)
Leerdoelen
• De student weet wat het Hodgkinlymfoom is, de klinische presentatie, de stadiëring, de
pathogenese (rol EBV) en leeftijdsverdeling, de karakteristieke pathologie en de behandeling
met chemotherapie, radiotherapie, de prognose en late effecten na curatie.
• Hoe om te gaan met vergrote klieren of tumoren die in verband zouden kunnen worden
2
, gebracht met een lymfoom. De daarbij passende kliniek en lab afwijkingen, het belang van
goede pathologische beoordeling (biopt) en het traject van diagnostiek.
Bespreken in werkgroep:
• Betekenis van pijnloze vergrote lymfeklieren, differentiaal diagnose (infectie: viraal, specifiek,
lymfoom, metastase)
• Wanneer besluit men een klierbiopsie te doen
• Betekenis van systemische klachten voor de stadiëring
• Noodzakelijke onderzoeken voor stadiëring bij het Hodgkinlymfoom
• Principe van behandeling met chemotherapie
• Prognose van de ziekte bij deze patiënte
Leeropdrachten
Vul aan de hand van de vragen tabel 1 in.
1. Bespreek van het hodgkin lymfoom:
a. Incidentie
Incidentie is 2-4 per 100.000 mensen per jaar. Het komt iets vaker bij mannen dan vrouwen voor.
Klassiek Hodgkin-lymfoom (CHL) vertegenwoordigt 95% van de HL-gevallen.
b. de leeftijdsverdeling
De ziekte vangt doorgaans aan bij jonge volwassenen met een leeftijd 15-30 jaar, gevolgd door
volwassenen ouder dan 55 jaar. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 32 jaar.
2. Bespreek aan de hand van de bovenstaande casus:
a. de belangrijkste klinische kenmerken bij presentatie
De patiënt presenteerde zich met B symptomen (nachtzweten, koorts, afvallen).
Bij patiënten met HL presenteren ze zich vaak met een pijnloze vast elastische lymfadenopathie
bij nek/sleutelbeen. Soms komen ook mediastinale klieren voor. Deze klieren zijn niet te voelen en
komen daarom pas naar boven bij beeldvormend onderzoek. Soms is er ook sprake van
splenomegalie.
Jeuk en toename van pijn vooral na drinken van alcohol
b. de diagnostiek van het hodgkin lymfoom
o Anamnese: vragen naar B-symptomen
o LO: lymfeklieren voelen!
o Lab:
▪ bloedbeeld: anemie? Verhoogde leukocyten?
▪ BSE: vaak verhoogd
▪ LDH: kan verhoogd zijn
▪ elektrolyten, lever en nierfunctie test, albumine
▪ HIV test
o De diagnose Hodgkin lymfoom wordt gesteld op een lymfeklierexcisie of histologisch biopt.
o Beeldvorming:
▪ Op een X-thorax, CT-scan of PET scan kun je een verbreed mediastinum zien
o Immuunhistochemisch onderzoek: markers zoals CD30 en CD15 zoeken
o Beenmergonderzoek alleen bij stadium III en IV
c. het natuurlijk beloop en verspreiding
de tumor ontstaat meestal nodaal en vaak zijn uiteindelijk meerdere lymfeklieren vergroot. Soms
versmelten de lymfeklieren tot grote pakketten. Dan kan er sprake zijn van bulky disease, een
prognostische factor bij het hodgkin lymfoom wanneer deze meer dan 7 cm in transversale
doorsnede is. Het begint in een lymfeklierstation en gaat dan van station naar station. Uiteindelijk
kan het ook naar de milt, de lever en vervolgens naar alle andere organen gaan. Bij het klassieke
Hodgkin-lymfoom is de verspreiding vaak volgens een vast patroon, waardoor het beloop meestal
voorspelbaar is.
3. Bespreek de mogelijke rol van EBV in de pathogenese van het Hodgkinlymfoom.
Bij HL en bij sommige andere typen lijkt een virusinfectie een rol te spelen, in het bijzonder het epstein-
barr virus (EBV). EBV+ tumorcellen zorgen ervoor dat latent membraan-proteïne-1 (LMP-1) tot
expressie wordt gebracht die signalen doorgeeft waardoor NF-kB upgereguleerd wordt. De activatie
van de transcriptiefactor NF-κB is een veelvoorkomend proces bij klassiek HL en zet genen aan die
vermoedelijk de groei en overleving van Reed-Sternberg-cellen bevorderen. Dit kan op verschillende
manieren.
1. Bespreek aan de hand van afbeelding 1 de histologie van het lymfeklierbiopt
3
, a. Wat zijn de morfologische kenmerken van het hodgkinlymfoom?
Klassiek Hodgkin lymfoom bevat Reed-Sternbergcellen (zien eruit als uilenogen) en reactieve
immuuncellen. Histologisch kun je de volgende varianten van Reed-Sternbergcellen zien:
o Hodgkin cel → mononucleaire variant
o Lacunaire cel → meerlobbige nuclei, kleine nucleoli en heel veel bleek cytoplasma met een lege
ruimte genaamd lacune
o Lymfocyt en histocyt cellen → bij nodulaire lymfocyt predominante HL
b. Uit welke deel van de lymfopoiese ontstaat het Hodgkin lymfoom?
Reed-Sternbergcellen zijn afkomstig van een kiemcentrum of post-kiemcentrum B cel.
c. Wat is de rol van de andere immuuncellen in de lymfeklier?
Reed-Sternbergcellen scheiden factoren uit die reactieve immuuncellen aantrekken. Eenmaal
aangetrokken produceren de reactieve cellen stoffen die de groei en overleving van de tumorcellen
ondersteunen en de reactie van de reactieve cellen verder aanpassen. Zo produceren eosinofielen en
T-cellen liganden die de CD30- en CD40-receptoren op Reed-Sternberg-cellen activeren, wat
signalen geeft die NF-κB opreguleren. Afhankelijk van welk subtype van klassiek HL zijn er
verschillende aantallen Reed-Sternberg cellen bijvoorbeeld bij nodulair scleroserend zijn er heel
weinig Reed Sternberg cellen en heel veel immuuncellen
d. Welke markers worden tot expressie gebracht in het hodgkinlymfoom?
o CD15+ (meeste gevallen wel)
o CD30+ (altijd) → brentuximab is tegen CD30 Wanneer brentuximab bindt aan CD30, wordt het
interne genomen door de kankercel. Eenmaal binnenin de cel wordt de cytotoxische stof
(monomethyl auristatine E, of MMAE) vrijgegeven, wat leidt tot celdood.
o CD45- en vaak ook CD20- (verliezen vaak ook CD19)
▪ Normaal is CD20 en CD19 juist wel aanwezig op B lymfocyten
o EBV kan + of -
e. Wat is de rol van PD1 in het ontstaan van het hodgkin lymfoom?
Hoewel Reed-Sternberg-cellen een afweerreactie oproepen, is deze ineffectief vanwege de
factoren die door de Reed-Sternberg-cellen worden geproduceerd, met name Programmed Death-1
Ligand (PD-L1) en PD-L2, die de cytotoxische T-celrespons onderdrukken.
De Reed-Sternbergcellen brengen deze receptoren tot expressie brengen op de celmembraan.
Wanneer bijvoorbeeld een T-lymfocyt met zijn PD-1 receptor aan de PD-L1 bindt, wordt deze
geremd in het aanvallen van de tumorcellen. PD-1 en PD-L1 kunnen geremd worden door
medicijnen, om zo de ziekte van Hodgkin te behandelen.
PD-1 remmers zijn bijvoorbeeld nivolumab en pembrolizumab. PD-L1 remmers zijn azetolizumab,
durvalumab en avelumab.
2. Bespreek het nodulair lymfocyten predominante hodgkinlymfoom. Vul hierbij bij tabel
1 de incidentie, lokalisatie, uitbreiding, histologie, markers en leeftijdsverdeling in.
Nodulair lymfocyten predominante hodgkinlymfoom is de niet-klassieke HL. Het komt
niet vaak voor (5% van alle HL) en komt vaker voor bij jonge mannen.
De lokalisatie is vaak de cervicale of axillaire lymfeklieren. De lymfeklieren bevatten
kleine lymfocyten gemixt met macrofagen. De klassieke Reed-Sternberg cellen zijn
moeilijk te vinden. De tumor bevat zogenaamde L&H varianten met meerlobbige nuclei
wat lijkt op popcorn (popcorn cel). Eosinofielen en plasmacellen zijn vaak niet aanwezig.
De L&H cellen hebben andere B-cel markers namelijk CD20 en BCL6. Ze zijn vaak
negatief voor CD15 en CD30.
4
Gezonde Zieke Cellen 3 uitgewerkt
Geneeskunde Universiteit Utrecht
2024/2025
1
,Werkgroep 1
I. Zelfstudie 3 (voorbereiding werkgroep 1)
Als voorbereiding op werkgroep 1 zijn voor deze zelfstudie twee casus beschreven, namelijk
casus 2.1, 2.2 en 2.3.
Casus 2.1
Een 30-jarige vrouw bezoekt het spreekuur in verband met klachten over nachtzweten en
temperatuursverhoging tot 38.7 °C. Het laatste half jaar is ze toenemend vermoeid en
afgevallen van 60 naar 53 kg. De laatste maanden heeft ze tevens vergrote halsklieren ontdekt.
Bij onderzoek worden vaste en niet pijnlijke halsklieren beiderzijds vastgesteld met een
diameter van 2 tot 3 cm. Ook blijkt de milt vergroot te zijn: 4 cm onder de ribbenboog.
Bij laboratoriumonderzoek wordt een anemie gevonden: Hb 6.5 mmol/L (normaalwaarde 8-9),
MCV 70 fL (nw 80-100). De bloedbezinking (BSE) is sterk verhoogd: 86 mm.
De thoraxfoto laat een sterk verbreed (12 cm) mediastinum zien. Er wordt een klierbiopsie
verricht, waarop de diagnose Hodgkinlymfoom, nodulair scleroserende vorm, wordt gesteld. De
PET/CT scan laat, naast een mediastinale massa en klieren, een vergrote milt en vergrote
retroperitoneale klieren zien met een diameter variërend van 2 tot 4 cm. Klieren, mediastinale
massa en milt zijn PET positief. Er is geen aanwijzing voor beenmerglokalisatie.
Nadat er stadiëring heeft plaatsgevonden wordt met patiënte uitvoerig gesproken over de
therapie met cytostatica. Na over de mogelijke bijwerkingen op korte en lange termijn te zijn
ingelicht, gaat patiënte akkoord met de voorgestelde behandeling met Adriamycine,
Bleomycine, Vinblastine en Dacarbazine (ABVD).
De kuren worden als zwaar ervaren; vooral moeheid is een belangrijke klacht. De respons is
gelukkig goed, na 2 kuren zijn er geen vergrote klieren meer, ook geen PET positiviteit. Patiënte
heeft dus een complete metabole remissie bereikt. Hierop worden nog vier AVD kuren gegeven.
(de Bleomycine wordt, in verband met de negatieve PET-scan na 2 kuren, weggelaten).Na
ongeveer 6 maanden kan ze haar werk als verpleegkundige weer geleidelijk aan hervatten.
Referenties
• Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar, Abbas e.a., 9e druk, 2015, via:
http://proxy.library.uu.nl/login?url=https://elsevierelibrary.co.uk/product/robbins-cotran-
pathologic-basis-disease61597
• Oncologie, Van de Velde, Van der Graaf, e.a., 8e druk, 2011.
• Kumar & Clark’s Clinical Medicine, 9th edition, 2017. Online via:
http://proxy.library.uu.nl/login?url=https://elsevierelibrary.co.uk/product/kumar-clarks- clinical-
medicine80515
• http://www.hematologienederland.nl/node/47
• www.hovon.nl (bevat ook richtlijnen diagnostiek en behandeling).
• e-book Hoffbrand (hematologie):
http://www.uunl.eblib.com.proxy.library.uu.nl/patron/FullRecord.aspx?p=707971&echo=1&
userid=aJiqQJTluoxcXbufbe73CA%3d%3d&tstamp=1398681071&id=B6811698A8B34BB6
6EE5B663317BE4E37504C68F
• www.hovon.nl (bevat ook richtlijnen diagnostiek en behandeling)
Leerdoelen
• De student weet wat het Hodgkinlymfoom is, de klinische presentatie, de stadiëring, de
pathogenese (rol EBV) en leeftijdsverdeling, de karakteristieke pathologie en de behandeling
met chemotherapie, radiotherapie, de prognose en late effecten na curatie.
• Hoe om te gaan met vergrote klieren of tumoren die in verband zouden kunnen worden
2
, gebracht met een lymfoom. De daarbij passende kliniek en lab afwijkingen, het belang van
goede pathologische beoordeling (biopt) en het traject van diagnostiek.
Bespreken in werkgroep:
• Betekenis van pijnloze vergrote lymfeklieren, differentiaal diagnose (infectie: viraal, specifiek,
lymfoom, metastase)
• Wanneer besluit men een klierbiopsie te doen
• Betekenis van systemische klachten voor de stadiëring
• Noodzakelijke onderzoeken voor stadiëring bij het Hodgkinlymfoom
• Principe van behandeling met chemotherapie
• Prognose van de ziekte bij deze patiënte
Leeropdrachten
Vul aan de hand van de vragen tabel 1 in.
1. Bespreek van het hodgkin lymfoom:
a. Incidentie
Incidentie is 2-4 per 100.000 mensen per jaar. Het komt iets vaker bij mannen dan vrouwen voor.
Klassiek Hodgkin-lymfoom (CHL) vertegenwoordigt 95% van de HL-gevallen.
b. de leeftijdsverdeling
De ziekte vangt doorgaans aan bij jonge volwassenen met een leeftijd 15-30 jaar, gevolgd door
volwassenen ouder dan 55 jaar. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 32 jaar.
2. Bespreek aan de hand van de bovenstaande casus:
a. de belangrijkste klinische kenmerken bij presentatie
De patiënt presenteerde zich met B symptomen (nachtzweten, koorts, afvallen).
Bij patiënten met HL presenteren ze zich vaak met een pijnloze vast elastische lymfadenopathie
bij nek/sleutelbeen. Soms komen ook mediastinale klieren voor. Deze klieren zijn niet te voelen en
komen daarom pas naar boven bij beeldvormend onderzoek. Soms is er ook sprake van
splenomegalie.
Jeuk en toename van pijn vooral na drinken van alcohol
b. de diagnostiek van het hodgkin lymfoom
o Anamnese: vragen naar B-symptomen
o LO: lymfeklieren voelen!
o Lab:
▪ bloedbeeld: anemie? Verhoogde leukocyten?
▪ BSE: vaak verhoogd
▪ LDH: kan verhoogd zijn
▪ elektrolyten, lever en nierfunctie test, albumine
▪ HIV test
o De diagnose Hodgkin lymfoom wordt gesteld op een lymfeklierexcisie of histologisch biopt.
o Beeldvorming:
▪ Op een X-thorax, CT-scan of PET scan kun je een verbreed mediastinum zien
o Immuunhistochemisch onderzoek: markers zoals CD30 en CD15 zoeken
o Beenmergonderzoek alleen bij stadium III en IV
c. het natuurlijk beloop en verspreiding
de tumor ontstaat meestal nodaal en vaak zijn uiteindelijk meerdere lymfeklieren vergroot. Soms
versmelten de lymfeklieren tot grote pakketten. Dan kan er sprake zijn van bulky disease, een
prognostische factor bij het hodgkin lymfoom wanneer deze meer dan 7 cm in transversale
doorsnede is. Het begint in een lymfeklierstation en gaat dan van station naar station. Uiteindelijk
kan het ook naar de milt, de lever en vervolgens naar alle andere organen gaan. Bij het klassieke
Hodgkin-lymfoom is de verspreiding vaak volgens een vast patroon, waardoor het beloop meestal
voorspelbaar is.
3. Bespreek de mogelijke rol van EBV in de pathogenese van het Hodgkinlymfoom.
Bij HL en bij sommige andere typen lijkt een virusinfectie een rol te spelen, in het bijzonder het epstein-
barr virus (EBV). EBV+ tumorcellen zorgen ervoor dat latent membraan-proteïne-1 (LMP-1) tot
expressie wordt gebracht die signalen doorgeeft waardoor NF-kB upgereguleerd wordt. De activatie
van de transcriptiefactor NF-κB is een veelvoorkomend proces bij klassiek HL en zet genen aan die
vermoedelijk de groei en overleving van Reed-Sternberg-cellen bevorderen. Dit kan op verschillende
manieren.
1. Bespreek aan de hand van afbeelding 1 de histologie van het lymfeklierbiopt
3
, a. Wat zijn de morfologische kenmerken van het hodgkinlymfoom?
Klassiek Hodgkin lymfoom bevat Reed-Sternbergcellen (zien eruit als uilenogen) en reactieve
immuuncellen. Histologisch kun je de volgende varianten van Reed-Sternbergcellen zien:
o Hodgkin cel → mononucleaire variant
o Lacunaire cel → meerlobbige nuclei, kleine nucleoli en heel veel bleek cytoplasma met een lege
ruimte genaamd lacune
o Lymfocyt en histocyt cellen → bij nodulaire lymfocyt predominante HL
b. Uit welke deel van de lymfopoiese ontstaat het Hodgkin lymfoom?
Reed-Sternbergcellen zijn afkomstig van een kiemcentrum of post-kiemcentrum B cel.
c. Wat is de rol van de andere immuuncellen in de lymfeklier?
Reed-Sternbergcellen scheiden factoren uit die reactieve immuuncellen aantrekken. Eenmaal
aangetrokken produceren de reactieve cellen stoffen die de groei en overleving van de tumorcellen
ondersteunen en de reactie van de reactieve cellen verder aanpassen. Zo produceren eosinofielen en
T-cellen liganden die de CD30- en CD40-receptoren op Reed-Sternberg-cellen activeren, wat
signalen geeft die NF-κB opreguleren. Afhankelijk van welk subtype van klassiek HL zijn er
verschillende aantallen Reed-Sternberg cellen bijvoorbeeld bij nodulair scleroserend zijn er heel
weinig Reed Sternberg cellen en heel veel immuuncellen
d. Welke markers worden tot expressie gebracht in het hodgkinlymfoom?
o CD15+ (meeste gevallen wel)
o CD30+ (altijd) → brentuximab is tegen CD30 Wanneer brentuximab bindt aan CD30, wordt het
interne genomen door de kankercel. Eenmaal binnenin de cel wordt de cytotoxische stof
(monomethyl auristatine E, of MMAE) vrijgegeven, wat leidt tot celdood.
o CD45- en vaak ook CD20- (verliezen vaak ook CD19)
▪ Normaal is CD20 en CD19 juist wel aanwezig op B lymfocyten
o EBV kan + of -
e. Wat is de rol van PD1 in het ontstaan van het hodgkin lymfoom?
Hoewel Reed-Sternberg-cellen een afweerreactie oproepen, is deze ineffectief vanwege de
factoren die door de Reed-Sternberg-cellen worden geproduceerd, met name Programmed Death-1
Ligand (PD-L1) en PD-L2, die de cytotoxische T-celrespons onderdrukken.
De Reed-Sternbergcellen brengen deze receptoren tot expressie brengen op de celmembraan.
Wanneer bijvoorbeeld een T-lymfocyt met zijn PD-1 receptor aan de PD-L1 bindt, wordt deze
geremd in het aanvallen van de tumorcellen. PD-1 en PD-L1 kunnen geremd worden door
medicijnen, om zo de ziekte van Hodgkin te behandelen.
PD-1 remmers zijn bijvoorbeeld nivolumab en pembrolizumab. PD-L1 remmers zijn azetolizumab,
durvalumab en avelumab.
2. Bespreek het nodulair lymfocyten predominante hodgkinlymfoom. Vul hierbij bij tabel
1 de incidentie, lokalisatie, uitbreiding, histologie, markers en leeftijdsverdeling in.
Nodulair lymfocyten predominante hodgkinlymfoom is de niet-klassieke HL. Het komt
niet vaak voor (5% van alle HL) en komt vaker voor bij jonge mannen.
De lokalisatie is vaak de cervicale of axillaire lymfeklieren. De lymfeklieren bevatten
kleine lymfocyten gemixt met macrofagen. De klassieke Reed-Sternberg cellen zijn
moeilijk te vinden. De tumor bevat zogenaamde L&H varianten met meerlobbige nuclei
wat lijkt op popcorn (popcorn cel). Eosinofielen en plasmacellen zijn vaak niet aanwezig.
De L&H cellen hebben andere B-cel markers namelijk CD20 en BCL6. Ze zijn vaak
negatief voor CD15 en CD30.
4
