Samenvatting pathogenetica
Inhoudsopgave
Hoofdstuk 1: Introductie................................................................................................................................ 3
Genetic counseling................................................................................................................................................3
DNA-niveau...........................................................................................................................................................3
Terminologie......................................................................................................................................................3
Hoe beschrijven we een variant?......................................................................................................................3
De link met fenotypes.......................................................................................................................................7
Complicerende factoren....................................................................................................................................7
Het dier..................................................................................................................................................................9
Is het erfelijk?....................................................................................................................................................9
Patroonherkenning stambomen.......................................................................................................................9
Beschikbaarheid en selectie DNA-testen........................................................................................................10
Interpretatie DNA-testen.................................................................................................................................10
De populatie........................................................................................................................................................10
Varianten op populatieniveau.........................................................................................................................11
Ad random paring en inteelt?.........................................................................................................................16
Hoofdstuk 2: Multifactoriële kenmerken...................................................................................................... 19
Multifactoriële aandoeningen............................................................................................................................19
Terugdringen prevalentie................................................................................................................................19
Wat beïnvloedt het fenotype?........................................................................................................................19
Fokkersvreugde en fokkersverdriet.................................................................................................................21
Erfelijkheidsgraad............................................................................................................................................21
Herhaalbaarheid t...........................................................................................................................................23
Hoofdstuk 3: Reductie prevalentie erfelijke aandoeningen............................................................................24
Algemene aspecten.............................................................................................................................................24
Inleiding...........................................................................................................................................................24
Sporadische mutaties, niet geassocieerd met de rasstandaard......................................................................24
Complicaties....................................................................................................................................................24
Hypertypes......................................................................................................................................................25
Genetische diversiteit..........................................................................................................................................26
Inleiding...........................................................................................................................................................26
Fokpraktijken...................................................................................................................................................27
Oorzaken van verlies genetische diversiteit....................................................................................................28
Bepaling genetische diversiteit.......................................................................................................................29
Selectie van fokdieren.........................................................................................................................................32
Correcte fenotypering is immens belangrijk...................................................................................................32
Genetische vooruitgang G of respons op selectie R........................................................................................34
Selectiemethodes............................................................................................................................................36
Startmateriaal voor DNA-gebaseerde testen..................................................................................................39
Wanneer welke methode toepassen?.............................................................................................................39
Combineren van DNA-testen...........................................................................................................................40
Kruisingen/kruisingstypes...................................................................................................................................40
Selectie en diversiteit......................................................................................................................................40
Kruisingstypes..................................................................................................................................................41
Inteelt/lijnenteelt en uitfokken van afwijkingen.............................................................................................41
, Uitkruisen........................................................................................................................................................41
Inkruisen versus uitkruisen met betrekking tot erfelijke aandoeningen........................................................41
Kruisen.............................................................................................................................................................42
Fokadvies.............................................................................................................................................................42
Identificatie – controle op stamboekwerking.................................................................................................42
Invalshoeken in de praktijk..............................................................................................................................42
Toekomst.........................................................................................................................................................43
Toepassingen in de praktijk.......................................................................................................................... 44
Fokken voor beste assistentiehonden.................................................................................................................44
Conclusie.............................................................................................................................................................45
Casussen..............................................................................................................................................................45
,Hoofdstuk 1: Introductie
Genetic counseling
- Pathogenetica, de genetica van ziektes, praktisch gaan toepassen.
- Genetische counseling is het proces van het helpen van eigenaren van dieren en fokkers om te
begrijpen - en zich aan te passen aan - de medische, psychologische, familiale implicaties van
genetische bijdragen aan ziekten. Dit proces integreert het volgende:
o Interpretatie van stambomen en medische geschiedenissen om de kans op het optreden van
ziekten of recidief te beoordelen.
o Onderwijs over erfenis, testen, management, preventie, middelen, onderzoek en genetische
diversiteit, rekening houdend met rasspecifieke verschillen indien van toepassing.
o Counseling om geïnformeerde keuzes en aanpassing aan te bevorderen
- Toegepast door dierenartsen en specialisten wat betreft genetica in de diergeneeskunde
Je hebt informatie (bijvoorbeeld familiegeschiedenis nodig) nodig, goede anamnese afnemen. Eventueel een
diagnose vaststellen of confirmeren via DNA-testen, relateren aan risicobeoordeling, inschatten wat het risico is
voor het dier in kwestie en de nakomelingen. Geven van informatie om eigenaar/fokker te helpen het proces en
de implicaties van de bevindingen te begrijpen. Ook helpen bij het emotioneel verwerken van verontrustende
gegevens.
DNA-niveau
Terminologie
Genoom: al het erfelijke materiaal in een cel, opstelsom van DNA op de chromosomen.
- Aantal genen op zichzelf, aantal eiwitcoderende genen niet gelinkt aan de complexiteit van een dier,
complexer dan enkel eiwitten. Hoeveelheid productie, waar werkt het op in en hoe snel is de productie
en afbraak, hogere ontwikkeling van organismen mogelijk daardoor.
- Puur kijkend naar chromosomaal DNA is de contributie van beide ouders gelijk, maar genetisch nog
zaken van maternale kant die hogere bijdrage hebben, bijvoorbeeld mitochondriaal DNA van
maternale kant, ook omgeving van de geboorte een hogere bijdrage (meestal bij de moeder).
Locus: Plaats op het genoom
Variant: Verschil ten opzichte van referentiegenoom
Mutatie: Zeldzame variant, frequentie minder dan 1%
Polymorfisme: Frequenter voorkomende variant, frequentie hoger dan 1%
Allel: De verschillende ‘versies’ van een locus, bijvoorbeeld A en G. Verschillende opties die op die plaats
specifiek mogelijk zijn, vaak link tussen het referentiegenoom (wild type) en abnormaal (mutantallel)
Genotype: Versie van DNA sequentie die een individu heeft op een specifieke plaats.
Het best variant en allel gebruiken, mutatie als het gaat over het eigenlijk veranderen van de sequentie. Mutatie
over iets dat muteert, dat actief veranderd, gelinkt aan frequentie.
Hoe beschrijven we een variant?
Verandering tussen G en A voor bepaald deel van
locatie/positie die overeenkomt.
RS-nummer is een nummer dat specifiek toegediend
wordt aan een bepaalde variant
Verschillende types referentie:
- DNA
o Genomisch (g.): ten opzichte van het hele genoom
o Coderend (c.): Gen ten opzichte van startpositie van dat gen
- Transcript (r.): op messengerRNA niveau
- Eiwit (p.)
Lineaire genomische referentieveringen aangegeven met een g. prefix. Een coderende DNA-referentiesequentie
is een DNA-referentiesequentie gebaseerd op een eiwitcodering transcript van een gen. Een dergelijke
, referentiesequentie omvat de coderende DNA-sequentie. Een coderende DNA-referentiesequentie bevat geen
intron.
- Genomisch g. A, G, C, T
- Coderend c. A, G, C, T
- Transcript r. A, G, C, U
- Eiwit p. Aminozuren
o Aminozuren kunnen 1-lettercode gebruiken, 3-lettercode, lange naam ook mogelijk.
Zelfde variant die er anders uitziet
Mogelijkheden voor dezelfde variant die er anders uitziet:
1. Nieuwe referentie of annotatie
2. Andere referentie
3. Forward vs. Reverse strand
Als de referentie veranderd, bijvoorbeeld bij het uitkomen van een nieuw genoom. Als het genoom veranderd,
dan kan de variant ook veranderen. Bij hetzelfde genoom, maar verandering van versie. Varianten kunnen
dezelfde originele variant zijn, maar de positie in het genoom is veranderd.
DNA is dubbelstrengig en dus in 2 richtingen af te lezen, een forward en reverse strand.
Soms is het 100% zeker uit te sluiten dat het niet dezelfde variant is, maar 100% zeker zijn dat het dezelfde
variant is, is niet te bevestigen zonder het op te zoeken.
Variant classificeren
Grootte
- Klein: 1 basepaar groot: volledige chromosomen of genomen
o Lijn van klein naar groot ligt op 50 baseparen (cutoff)
Eigenlijke DNA-verandering
- Deletie: verwijdering van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden
- Insertie: additie van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden
- Substitutie: vervanging van één tot enkele nucleotiden
- Puntmutatie: deletie, insertie of substitutie van 1 nucleotide
o Single nucleotide polymorphisme of single nucleotide variant: substitutie van 1 nucleotide
- Inversie: een stukje DNA wordt omgedraaid
- Duplicatie: een stukje DNA wordt herhaald
- Translocatie: een stuk DNA wordt verplaatst
Een kleine verandering op DNA-niveau kan een enorm groot effect hebben. Single nucleotide variant (SNV).
Effect op het niveau van eiwitten
- Silent of synonymous mutatie: geen effect op de aminozuursamenstelling
o Op eiwitniveau geen effect, fenotypisch is een effect mogelijk door
verschil in expressie.
o Vaak voor 1 aminozuur meerdere codons die het gaan coderen,
daardoor geen effect op aminozuurniveau
- Missense mutatie: Aminozuur vervangen door een ander aminozuur
- Nonsense mutatie: Codon voor aminozuur vervangen door een stopcodon
o Eiwit wordt een stuk korter
- Frameshift mutatie: Een deletie of insertie gepaard met lengte verschillend van 3
Inhoudsopgave
Hoofdstuk 1: Introductie................................................................................................................................ 3
Genetic counseling................................................................................................................................................3
DNA-niveau...........................................................................................................................................................3
Terminologie......................................................................................................................................................3
Hoe beschrijven we een variant?......................................................................................................................3
De link met fenotypes.......................................................................................................................................7
Complicerende factoren....................................................................................................................................7
Het dier..................................................................................................................................................................9
Is het erfelijk?....................................................................................................................................................9
Patroonherkenning stambomen.......................................................................................................................9
Beschikbaarheid en selectie DNA-testen........................................................................................................10
Interpretatie DNA-testen.................................................................................................................................10
De populatie........................................................................................................................................................10
Varianten op populatieniveau.........................................................................................................................11
Ad random paring en inteelt?.........................................................................................................................16
Hoofdstuk 2: Multifactoriële kenmerken...................................................................................................... 19
Multifactoriële aandoeningen............................................................................................................................19
Terugdringen prevalentie................................................................................................................................19
Wat beïnvloedt het fenotype?........................................................................................................................19
Fokkersvreugde en fokkersverdriet.................................................................................................................21
Erfelijkheidsgraad............................................................................................................................................21
Herhaalbaarheid t...........................................................................................................................................23
Hoofdstuk 3: Reductie prevalentie erfelijke aandoeningen............................................................................24
Algemene aspecten.............................................................................................................................................24
Inleiding...........................................................................................................................................................24
Sporadische mutaties, niet geassocieerd met de rasstandaard......................................................................24
Complicaties....................................................................................................................................................24
Hypertypes......................................................................................................................................................25
Genetische diversiteit..........................................................................................................................................26
Inleiding...........................................................................................................................................................26
Fokpraktijken...................................................................................................................................................27
Oorzaken van verlies genetische diversiteit....................................................................................................28
Bepaling genetische diversiteit.......................................................................................................................29
Selectie van fokdieren.........................................................................................................................................32
Correcte fenotypering is immens belangrijk...................................................................................................32
Genetische vooruitgang G of respons op selectie R........................................................................................34
Selectiemethodes............................................................................................................................................36
Startmateriaal voor DNA-gebaseerde testen..................................................................................................39
Wanneer welke methode toepassen?.............................................................................................................39
Combineren van DNA-testen...........................................................................................................................40
Kruisingen/kruisingstypes...................................................................................................................................40
Selectie en diversiteit......................................................................................................................................40
Kruisingstypes..................................................................................................................................................41
Inteelt/lijnenteelt en uitfokken van afwijkingen.............................................................................................41
, Uitkruisen........................................................................................................................................................41
Inkruisen versus uitkruisen met betrekking tot erfelijke aandoeningen........................................................41
Kruisen.............................................................................................................................................................42
Fokadvies.............................................................................................................................................................42
Identificatie – controle op stamboekwerking.................................................................................................42
Invalshoeken in de praktijk..............................................................................................................................42
Toekomst.........................................................................................................................................................43
Toepassingen in de praktijk.......................................................................................................................... 44
Fokken voor beste assistentiehonden.................................................................................................................44
Conclusie.............................................................................................................................................................45
Casussen..............................................................................................................................................................45
,Hoofdstuk 1: Introductie
Genetic counseling
- Pathogenetica, de genetica van ziektes, praktisch gaan toepassen.
- Genetische counseling is het proces van het helpen van eigenaren van dieren en fokkers om te
begrijpen - en zich aan te passen aan - de medische, psychologische, familiale implicaties van
genetische bijdragen aan ziekten. Dit proces integreert het volgende:
o Interpretatie van stambomen en medische geschiedenissen om de kans op het optreden van
ziekten of recidief te beoordelen.
o Onderwijs over erfenis, testen, management, preventie, middelen, onderzoek en genetische
diversiteit, rekening houdend met rasspecifieke verschillen indien van toepassing.
o Counseling om geïnformeerde keuzes en aanpassing aan te bevorderen
- Toegepast door dierenartsen en specialisten wat betreft genetica in de diergeneeskunde
Je hebt informatie (bijvoorbeeld familiegeschiedenis nodig) nodig, goede anamnese afnemen. Eventueel een
diagnose vaststellen of confirmeren via DNA-testen, relateren aan risicobeoordeling, inschatten wat het risico is
voor het dier in kwestie en de nakomelingen. Geven van informatie om eigenaar/fokker te helpen het proces en
de implicaties van de bevindingen te begrijpen. Ook helpen bij het emotioneel verwerken van verontrustende
gegevens.
DNA-niveau
Terminologie
Genoom: al het erfelijke materiaal in een cel, opstelsom van DNA op de chromosomen.
- Aantal genen op zichzelf, aantal eiwitcoderende genen niet gelinkt aan de complexiteit van een dier,
complexer dan enkel eiwitten. Hoeveelheid productie, waar werkt het op in en hoe snel is de productie
en afbraak, hogere ontwikkeling van organismen mogelijk daardoor.
- Puur kijkend naar chromosomaal DNA is de contributie van beide ouders gelijk, maar genetisch nog
zaken van maternale kant die hogere bijdrage hebben, bijvoorbeeld mitochondriaal DNA van
maternale kant, ook omgeving van de geboorte een hogere bijdrage (meestal bij de moeder).
Locus: Plaats op het genoom
Variant: Verschil ten opzichte van referentiegenoom
Mutatie: Zeldzame variant, frequentie minder dan 1%
Polymorfisme: Frequenter voorkomende variant, frequentie hoger dan 1%
Allel: De verschillende ‘versies’ van een locus, bijvoorbeeld A en G. Verschillende opties die op die plaats
specifiek mogelijk zijn, vaak link tussen het referentiegenoom (wild type) en abnormaal (mutantallel)
Genotype: Versie van DNA sequentie die een individu heeft op een specifieke plaats.
Het best variant en allel gebruiken, mutatie als het gaat over het eigenlijk veranderen van de sequentie. Mutatie
over iets dat muteert, dat actief veranderd, gelinkt aan frequentie.
Hoe beschrijven we een variant?
Verandering tussen G en A voor bepaald deel van
locatie/positie die overeenkomt.
RS-nummer is een nummer dat specifiek toegediend
wordt aan een bepaalde variant
Verschillende types referentie:
- DNA
o Genomisch (g.): ten opzichte van het hele genoom
o Coderend (c.): Gen ten opzichte van startpositie van dat gen
- Transcript (r.): op messengerRNA niveau
- Eiwit (p.)
Lineaire genomische referentieveringen aangegeven met een g. prefix. Een coderende DNA-referentiesequentie
is een DNA-referentiesequentie gebaseerd op een eiwitcodering transcript van een gen. Een dergelijke
, referentiesequentie omvat de coderende DNA-sequentie. Een coderende DNA-referentiesequentie bevat geen
intron.
- Genomisch g. A, G, C, T
- Coderend c. A, G, C, T
- Transcript r. A, G, C, U
- Eiwit p. Aminozuren
o Aminozuren kunnen 1-lettercode gebruiken, 3-lettercode, lange naam ook mogelijk.
Zelfde variant die er anders uitziet
Mogelijkheden voor dezelfde variant die er anders uitziet:
1. Nieuwe referentie of annotatie
2. Andere referentie
3. Forward vs. Reverse strand
Als de referentie veranderd, bijvoorbeeld bij het uitkomen van een nieuw genoom. Als het genoom veranderd,
dan kan de variant ook veranderen. Bij hetzelfde genoom, maar verandering van versie. Varianten kunnen
dezelfde originele variant zijn, maar de positie in het genoom is veranderd.
DNA is dubbelstrengig en dus in 2 richtingen af te lezen, een forward en reverse strand.
Soms is het 100% zeker uit te sluiten dat het niet dezelfde variant is, maar 100% zeker zijn dat het dezelfde
variant is, is niet te bevestigen zonder het op te zoeken.
Variant classificeren
Grootte
- Klein: 1 basepaar groot: volledige chromosomen of genomen
o Lijn van klein naar groot ligt op 50 baseparen (cutoff)
Eigenlijke DNA-verandering
- Deletie: verwijdering van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden
- Insertie: additie van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden
- Substitutie: vervanging van één tot enkele nucleotiden
- Puntmutatie: deletie, insertie of substitutie van 1 nucleotide
o Single nucleotide polymorphisme of single nucleotide variant: substitutie van 1 nucleotide
- Inversie: een stukje DNA wordt omgedraaid
- Duplicatie: een stukje DNA wordt herhaald
- Translocatie: een stuk DNA wordt verplaatst
Een kleine verandering op DNA-niveau kan een enorm groot effect hebben. Single nucleotide variant (SNV).
Effect op het niveau van eiwitten
- Silent of synonymous mutatie: geen effect op de aminozuursamenstelling
o Op eiwitniveau geen effect, fenotypisch is een effect mogelijk door
verschil in expressie.
o Vaak voor 1 aminozuur meerdere codons die het gaan coderen,
daardoor geen effect op aminozuurniveau
- Missense mutatie: Aminozuur vervangen door een ander aminozuur
- Nonsense mutatie: Codon voor aminozuur vervangen door een stopcodon
o Eiwit wordt een stuk korter
- Frameshift mutatie: Een deletie of insertie gepaard met lengte verschillend van 3
