Farmacotherapie op maat
,Hoofdstuk 1 De basis
Naar schatting moet bij 30-50% van de patiënten afgeweken worden van de standaard
aanbevolen farmacotherapie, dat wil zeggen dat een ander geneesmiddel of
toedieningsvorm o.i.d. gekozen moet worden.
Wanneer een patiënt voor een bepaald geneesmiddel tot de standaardpopulatie behoort, zal
de standaarddosering tot gevolg hebben dat de plasmaconcentratiecurve binnen het
therapeutisch raam komt te liggen. Wanneer de patiënt echter afwijkt van de
standaardpopulatie, zal of het therapeutisch raam naar boven of beneden verschuiven, of zal
de curve bij de standaarddosering hoger of lager liggen. Patiënten verschillen in de plaats en
breedte van het therapeutische raam, en in opbouw van de plasmaconcentratiecurve. De
arts dient daarom bij elke patiënt de plaats van het raam te bepalen door:
Ervaring op te bouwen met de behandeling van de patiënt
Kennis te vergaren over geneesmiddelen
Begrip te krijgen van de belangrijkste farmacologische principes
Farmacodynamiek en farmacokinetiek
Farmacodynamiek
De farmacodynamiek beschrijft de werking en bijwerking van geneesmiddelen op het totale
organisme en behandelt op welke manier een geneesmiddel zijn effecten heeft op
regulatiemechanismen, weefsels, receptoren en processen in cellen. De farmacodynamiek
geeft aan of een geneesmiddel de het gewenste effect zal geven, en welke concentratie
daarvoor nodig is. Zij geeft tevens aan bij welke concentraties bijwerkingen zullen optreden.
Ook de invloed van andere geneesmiddelen en ziekten op de werking van een
geneesmiddel wordt (deels) door de farmacodynamiek beschreven.
Agonisten
Wanneer binding van het geneesmiddel de receptor activeert en daarmee het gewenste of
bedoelde effect optreedt, wordt het geneesmiddel een agonist genoemd. Een agonist heeft
niet alleen een zekere affiniteit tot een bepaalde receptor, maar binding aan de receptor leidt
ook tot een effect. Daarmee heeft een agonist een intrinsieke activiteit groter dan 0. Een
volledige agonist heeft een intrinsieke factor van 1. Bij een partiele agonist ligt deze tussen
de 0 en 1.
Antagonisten
De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0. Veelal berust de werking van een antagonist
op het verhinderen van binding van een agonist aan de receptor, door competitie om de
bindingsplaats. Het is mogelijk de remming van competitieve antagonist te doorbreken door
de concentratie van de agonist te verhogen, mits de antagonist geen irreversibele binding
met de receptor heeft. Remming van de receptoractivatie kan ook optreden als de antagonist
op een andere plaats aan de receptor bindt dan de agonist, of door binding van de
antagonist aan componenten van de signaaltransductiecascade. Men spreekt dan van niet-
competitief antagonisme. Antagonisme kan reversibel en irreversibel zijn.
Bijwerkingen
Een bijwerking is de werking van het geneesmiddel anders dan de bedoelde werking. De
meeste bijwerkingen liggen in het verlengde van het voornaamste farmacologische effect of
zijn ongewenste farmacologische effecten. Ze zijn voorspelbaar op grond van hun
werkingsmechanisme van het geneesmiddel en zijn vaak orgaan specifiek. Onvoorspelbare
bijwerkingen zijn allergieën en idiosyncrasie (abnormale gevoeligheid).
, Interacties
interacties is een kwalitatieve of kwantitatieve verandering in de werking van een
geneesmiddel door toedoen van een andere stof. Een negatieve interactie (effect wordt
minder) wordt antagonisme genoemd. Ook positieve interacties (additie en synergisme)
zijn mogelijk. Men spreekt van additie wanneer twee geneesmiddelen onderling uitwisselbaar
zijn voor het verkrijgen van een effect.
Bij synergisme of potentiëring versterken twee geneesmiddelen elkaars werking.
Men spreekt van synergisme wanneer van twee geneesmiddelen, die in (verschillende)
doseringen hetzelfde welomschreven effect hebben, een willekeurig percentage van de dosis
van het ene middel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de dosis van het andere
geneesmiddel waarbij het uiteindelijke effect tot toeneemt (1+1=3). Het blijkt op die wijze
vaak mogelijk geneesmiddelen in lagere dosis te gebruiken, waardoor toxische bijwerkingen
vermeden worden.
Veranderde werking
Sensibilisatie is het verkrijgen van verhoogde gevoeligheid van het organisme voor een
geneesmiddel.
Een Reboundfonomeen treedt op wanneer na abrupt staken van een geneesmiddel de aan
de therapeutische werking tegenovergestelde toestand in versterkte mate optreedt.
Een tachyflaxie wordt gekenmerkt door een kortdurende verminderde gevoeligheid na
toediening van slechts enkele doses van het farmacon (bijv. door uitputting van de voorraad
(neuro)transmitters).
Tolerantie is een langere tijd (dagen tot werken) durende verminderde gevoeligheid van het
organisme voor een farmacon na langdurige toediening.
Resistentie is een ongevoeligheid voor een bepaald geneesmiddel als gevolg van
genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties. De kans op ontwikkeling van
resistentie wordt kleiner wanneer men combinaties van anti-infectieuze stoffen gebruikt, die
op verschillende plaatsen in het metabolisme aangrijpen.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek behandelt de reactie van het organisme op het geneesmiddel. Deze
reactie bestaat uit vier processen: absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (kortweg
ADME-processen). De farmacokinetiek geeft aan hoe (toedieningsvorm/-wijze), hoe lang en
in welke dosering het geneesmiddel moet worden toegediend om de juiste
plasmaconcentratie te bereiken en deze te handhaven binnen het gewenste
farmacodynamische bereik.
Het een- en tweecompartimentmodel
Het eencompartimentmodel gaat ervan uit dat een geneesmiddel zich homogeen over het
lichaam verspreid. Met behulp van een tweecompartimentmodel, dat bestaat uit een centraal
(plasma-) en een perifeer (weefsel-)compartiment, wordt de kinetiek van de meeste
geneesmiddelen beschreven.
De plasmaconcentratie/tijdcurve
Deze curve geeft aan hoe de plasmaspiegel van een geneesmiddel verandert in de tijd.
Tijdens de absorptiefase wordt meer geneesmiddel in het plasma opgenomen dan er via
eliminatie en distributie naar de weefsels uit het plasma gaat. De plasmaspiegel stijgt.
,Hoofdstuk 1 De basis
Naar schatting moet bij 30-50% van de patiënten afgeweken worden van de standaard
aanbevolen farmacotherapie, dat wil zeggen dat een ander geneesmiddel of
toedieningsvorm o.i.d. gekozen moet worden.
Wanneer een patiënt voor een bepaald geneesmiddel tot de standaardpopulatie behoort, zal
de standaarddosering tot gevolg hebben dat de plasmaconcentratiecurve binnen het
therapeutisch raam komt te liggen. Wanneer de patiënt echter afwijkt van de
standaardpopulatie, zal of het therapeutisch raam naar boven of beneden verschuiven, of zal
de curve bij de standaarddosering hoger of lager liggen. Patiënten verschillen in de plaats en
breedte van het therapeutische raam, en in opbouw van de plasmaconcentratiecurve. De
arts dient daarom bij elke patiënt de plaats van het raam te bepalen door:
Ervaring op te bouwen met de behandeling van de patiënt
Kennis te vergaren over geneesmiddelen
Begrip te krijgen van de belangrijkste farmacologische principes
Farmacodynamiek en farmacokinetiek
Farmacodynamiek
De farmacodynamiek beschrijft de werking en bijwerking van geneesmiddelen op het totale
organisme en behandelt op welke manier een geneesmiddel zijn effecten heeft op
regulatiemechanismen, weefsels, receptoren en processen in cellen. De farmacodynamiek
geeft aan of een geneesmiddel de het gewenste effect zal geven, en welke concentratie
daarvoor nodig is. Zij geeft tevens aan bij welke concentraties bijwerkingen zullen optreden.
Ook de invloed van andere geneesmiddelen en ziekten op de werking van een
geneesmiddel wordt (deels) door de farmacodynamiek beschreven.
Agonisten
Wanneer binding van het geneesmiddel de receptor activeert en daarmee het gewenste of
bedoelde effect optreedt, wordt het geneesmiddel een agonist genoemd. Een agonist heeft
niet alleen een zekere affiniteit tot een bepaalde receptor, maar binding aan de receptor leidt
ook tot een effect. Daarmee heeft een agonist een intrinsieke activiteit groter dan 0. Een
volledige agonist heeft een intrinsieke factor van 1. Bij een partiele agonist ligt deze tussen
de 0 en 1.
Antagonisten
De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0. Veelal berust de werking van een antagonist
op het verhinderen van binding van een agonist aan de receptor, door competitie om de
bindingsplaats. Het is mogelijk de remming van competitieve antagonist te doorbreken door
de concentratie van de agonist te verhogen, mits de antagonist geen irreversibele binding
met de receptor heeft. Remming van de receptoractivatie kan ook optreden als de antagonist
op een andere plaats aan de receptor bindt dan de agonist, of door binding van de
antagonist aan componenten van de signaaltransductiecascade. Men spreekt dan van niet-
competitief antagonisme. Antagonisme kan reversibel en irreversibel zijn.
Bijwerkingen
Een bijwerking is de werking van het geneesmiddel anders dan de bedoelde werking. De
meeste bijwerkingen liggen in het verlengde van het voornaamste farmacologische effect of
zijn ongewenste farmacologische effecten. Ze zijn voorspelbaar op grond van hun
werkingsmechanisme van het geneesmiddel en zijn vaak orgaan specifiek. Onvoorspelbare
bijwerkingen zijn allergieën en idiosyncrasie (abnormale gevoeligheid).
, Interacties
interacties is een kwalitatieve of kwantitatieve verandering in de werking van een
geneesmiddel door toedoen van een andere stof. Een negatieve interactie (effect wordt
minder) wordt antagonisme genoemd. Ook positieve interacties (additie en synergisme)
zijn mogelijk. Men spreekt van additie wanneer twee geneesmiddelen onderling uitwisselbaar
zijn voor het verkrijgen van een effect.
Bij synergisme of potentiëring versterken twee geneesmiddelen elkaars werking.
Men spreekt van synergisme wanneer van twee geneesmiddelen, die in (verschillende)
doseringen hetzelfde welomschreven effect hebben, een willekeurig percentage van de dosis
van het ene middel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de dosis van het andere
geneesmiddel waarbij het uiteindelijke effect tot toeneemt (1+1=3). Het blijkt op die wijze
vaak mogelijk geneesmiddelen in lagere dosis te gebruiken, waardoor toxische bijwerkingen
vermeden worden.
Veranderde werking
Sensibilisatie is het verkrijgen van verhoogde gevoeligheid van het organisme voor een
geneesmiddel.
Een Reboundfonomeen treedt op wanneer na abrupt staken van een geneesmiddel de aan
de therapeutische werking tegenovergestelde toestand in versterkte mate optreedt.
Een tachyflaxie wordt gekenmerkt door een kortdurende verminderde gevoeligheid na
toediening van slechts enkele doses van het farmacon (bijv. door uitputting van de voorraad
(neuro)transmitters).
Tolerantie is een langere tijd (dagen tot werken) durende verminderde gevoeligheid van het
organisme voor een farmacon na langdurige toediening.
Resistentie is een ongevoeligheid voor een bepaald geneesmiddel als gevolg van
genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties. De kans op ontwikkeling van
resistentie wordt kleiner wanneer men combinaties van anti-infectieuze stoffen gebruikt, die
op verschillende plaatsen in het metabolisme aangrijpen.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek behandelt de reactie van het organisme op het geneesmiddel. Deze
reactie bestaat uit vier processen: absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (kortweg
ADME-processen). De farmacokinetiek geeft aan hoe (toedieningsvorm/-wijze), hoe lang en
in welke dosering het geneesmiddel moet worden toegediend om de juiste
plasmaconcentratie te bereiken en deze te handhaven binnen het gewenste
farmacodynamische bereik.
Het een- en tweecompartimentmodel
Het eencompartimentmodel gaat ervan uit dat een geneesmiddel zich homogeen over het
lichaam verspreid. Met behulp van een tweecompartimentmodel, dat bestaat uit een centraal
(plasma-) en een perifeer (weefsel-)compartiment, wordt de kinetiek van de meeste
geneesmiddelen beschreven.
De plasmaconcentratie/tijdcurve
Deze curve geeft aan hoe de plasmaspiegel van een geneesmiddel verandert in de tijd.
Tijdens de absorptiefase wordt meer geneesmiddel in het plasma opgenomen dan er via
eliminatie en distributie naar de weefsels uit het plasma gaat. De plasmaspiegel stijgt.
