Cardiovasculaire aandoeningen | samenvatting
FA-BA302
Spiercontractie
Skeletspieren
▪ Dwarsliggende T buisjes; inkepingen plasmamembraan
▪ L-type Calcium channels (L-type CaC); spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen (op T-buisjes)
▪ Membraandepolarisatie → activatie L-type CaC → activatie RyR → Ca release uit SR → Ca2+ bindt troponine
2+
→ spiercontractie
▪ SR: sarcoplasmatisch reticulum; gespecialiseerd ER in spiercellen
▪ Troponine blokkeert normaal interactie tussen actine en myosine
▪ Troponine gebonden door Ca2+ verplaatst → spiercontractie kan plaatsvinden
1 - 68
,Hartspieren
▪ T-buisjes met L-type CaC; openen tijdens plateau in actiepotentiaal
▪ Ca2+ instroom in hartcellen
▪ Activatie RyR; secretie Ca2+ uit SR
▪ Binding troponine → spiercontractie
Glad spierweefsel
▪ Lagen spierweefsel in verschillende richtingen binnen een orgaan
▪ Veel contracties mogelijk zonder uitputting
▪ Contractie geïnduceerd door elektrische of chemische signalen (of beiden) → niet door actiepotentiaal!
▪ Geïnnerveerd door autonoom zenuwstelsel
▪ Ca2+ voor contractie komt uit extracellulair vloeistof én SR
▪ Calciumantagonisten
▪ Sarcoplasmatisch Ca2+
• RyR: ryanodine receptor
- Calcium-induced calcium release;
- Ca2+ komt cel in → opening RyR → Ca2+ release
• IP3-receptor kanaal Silverthorn p. 199b
- G-protein coupled receptor → activatie fosfolipase C → in pathway vorming IP3 → bindt SR iP3-
receptor → Ca2+ release
▪ Contractiemechanisme geactiveerd als myosine light chain wordt gefosforyleerd → myosine raakt los van
actine
• MLCK: myosin light-chain kinase; fosforyleert myosine light chain
• Wordt geactiveerd door binding aan Ca2+
• Myosine fosfatase: defosforylatie myosine light chain → spierontspanning
• Beide enzymen gereguleerd door cyclische nucleotiden; cAMP en cGMP
Stikstofmonooxide
▪ Endotheliaal stikstofoxide synthetase (NOS): aanmaak
stikstofmonooxide (NO) in het lichaam
▪ Werkingsmechanisme vasodilatie
• NO bindt guanylyl cyclase
• GTP → cGMP
• 2nd messenger systeem
- Intracellulair cGMP ↑ → inhibitie Ca2+ instroom →
intracellulair Ca2+ ↓ → relaxatie
- Activatie K+ kanalen → hyperpolarisatie; relaxatie
- Stimulatie cGMP-afhankelijke proteine kinase (PKG) → activatie myosine light chain fosfatases →
defosforylatie myosine light chains → relaxatie
▪ Andere vasculaire effecten
• Inhibitie angiotensine II en sympatische vasoconstrictie → (indirecte) vasodilatie
• Anti-trombotisch effect: inhibitie bloedplaatjesadhesie aan endotheel
• Anti-inflammatoir effect: inhibitie leukocyt adhesie aan vasculari endotheel
• Anti-proliferatief effect: inhibitie glad spierweefsel hypertrofie
▪ Gevolgen tekort NO-productie
• Vasoconstrictie; hypertensie
• Trombose
• Inflammatie
• Vasculaire hypertrofie en stenose
Nitraten isosorbidedinitraat, nicorandil, nitroglycerine
▪ In glad spierweefsel omgezet in NO
• Hierbij worden -SH (sulfhydryl) groepen geoxideerd
2 - 68
,▪ Vasodilatie veneuze vaten → preload ↓
▪ Vasodilatie arteriolen (mindere mate) → perifere weerstand en afterload ↓
▪ Vasodilatie coronaire vaten → coronaire bloedvoorziening ↑
▪ Indicaties
• Angina pectoris onderhoudsbehandeling
- Vasodilatie veneuze vaten → veneuze druk ↓ → preload ↓ & wandspanning linkerventrikel tijdens
diastole ↓
- Vasodilatie arteriolen → perifere weerstand ↓ → afterload ↓
→ zuurstofgebruik van het hart ↓
(arteriële vasodilatie in gebruikelijke doseringen minder belangrijk)
- Toename drukverschil tussen aorta en linkerventrikel → verbetering coronaire doorbloeding
- Vasodilatie coronaire vaten → coronaire zuurstoftoediening ↑
• Angina pectoris aanvalsbehandeling (snelwerkend nitraat)
- Kortdurende veneuze vaatverwijding
- Circulerend bloed blijft kortdurend in venen achter → preload ↓
- Vullingsdruk kamers aan het eind van diastole & wandspanning ↓
- Zuurstofgebruik hart ↓
- Herstel evenwicht zuurstofaanvraag & -aanbod → anaerobe verbranding stopt → minder stapeling ADP
en adenosine → minder pijnprikkels → afname ischemische pijn
• Acuut coronair syndroom
▪ Voorbeeld toepassing: nitroprusside bij hypertensieve crisis
• Meer vasodilatie in arteriën dan in venen
• Snel optredend effect
• Continue toediening via infuus nodig door lage halfwaardetijd
▪ Bijwerkingen
• (Ortho)statische hypotensie, hartkloppingen, (reflex)tachycardie, slaperigheid, gevoel van zwakte
• Hypotensie: dilatie arteriën en venen
• Hoofdpijn: dilatie cerebrale vaten
▪ Nitraattolerantie
• Verminderen van anti-angineuze effect van nitraten gedurende onderhoudsbehandeling
- Verminderde opname nitraten in glad spierweefsel
- Uitputting gereduceerde SH-groepen (nodig voor nitraatmetabolisme)
→ verminderde cGMP-productie
→ verminderde vasodilatie
- Activering tegenmechanismen: sympatische activiteit (via baroreflex) en RAAS
- Aanmaak NO-neutraliserende vrije radicalen in endotheel
• Per 24 uur moet periode worden ingevoerd met lage nitraatspiegels
Calciumantagonisten
▪ Drie klasses:
• Dihydropyridinen Nifedipine, Amlodipine
- Meeste effect op glad spierweefsel
- Stimuleert afgifte stikstofmonooxide uit vasculair endotheel → relaxatie
- Bijwerking: reflex tachycardie: snelle hartslag, duizeligheid, hypotensie
• Phenylalkylamines Verapamil
- Meeste effect op het hart
- Remt influx Ca2+ in hartcellen
- Verminderde contractie
- Remmend effect op sinusknoop en AV-geleiding → verlaagt hartslag
- Coronaire doorbloeding ↑
- Perifere arteriële weerstand ↓
- Zuurstofbehoefte myocard ↓
- Zuurstoftoevoer myocard ↑
• Benzothiazepines Diltiazem
3 - 68
, - Intermediair
▪ Blokkeren instroom Ca2+ in de cel via L-type Ca2+ kanalen → vasodilatie van arteriën → bloeddruk ↓
▪ Weinig effect in venen
▪ Negatief inotroop effect; remmen van Ca2+ instroom tijdens plateau in actiepotentiaal
• Vooral Verapamil; gecontraïndiceerd bij hartfalen
▪ Indicaties
• Hypertensie
- Dihydropyridinen
- Inhibitie langzame calciuminstroom glad spierweefsel arteriën
- Afgifte NO uit vasculair endotheel
- Contractie perifere en coronaire arteriën ↓
- Bloeddruk ↓
• Angina pectoris (onderhoudsbehandeling)
- Voorkeur: diltiazem
- Vasodilatie coronaire arteriën
- Bloedtoevoer naar het hart ↑
▪ Bijwerkingen
• Duizeligheid, blozen, hoofdpijn, hypotensie, bradycardie verslapping glad spierweefsel (perifere
vaten)
4 - 68
FA-BA302
Spiercontractie
Skeletspieren
▪ Dwarsliggende T buisjes; inkepingen plasmamembraan
▪ L-type Calcium channels (L-type CaC); spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen (op T-buisjes)
▪ Membraandepolarisatie → activatie L-type CaC → activatie RyR → Ca release uit SR → Ca2+ bindt troponine
2+
→ spiercontractie
▪ SR: sarcoplasmatisch reticulum; gespecialiseerd ER in spiercellen
▪ Troponine blokkeert normaal interactie tussen actine en myosine
▪ Troponine gebonden door Ca2+ verplaatst → spiercontractie kan plaatsvinden
1 - 68
,Hartspieren
▪ T-buisjes met L-type CaC; openen tijdens plateau in actiepotentiaal
▪ Ca2+ instroom in hartcellen
▪ Activatie RyR; secretie Ca2+ uit SR
▪ Binding troponine → spiercontractie
Glad spierweefsel
▪ Lagen spierweefsel in verschillende richtingen binnen een orgaan
▪ Veel contracties mogelijk zonder uitputting
▪ Contractie geïnduceerd door elektrische of chemische signalen (of beiden) → niet door actiepotentiaal!
▪ Geïnnerveerd door autonoom zenuwstelsel
▪ Ca2+ voor contractie komt uit extracellulair vloeistof én SR
▪ Calciumantagonisten
▪ Sarcoplasmatisch Ca2+
• RyR: ryanodine receptor
- Calcium-induced calcium release;
- Ca2+ komt cel in → opening RyR → Ca2+ release
• IP3-receptor kanaal Silverthorn p. 199b
- G-protein coupled receptor → activatie fosfolipase C → in pathway vorming IP3 → bindt SR iP3-
receptor → Ca2+ release
▪ Contractiemechanisme geactiveerd als myosine light chain wordt gefosforyleerd → myosine raakt los van
actine
• MLCK: myosin light-chain kinase; fosforyleert myosine light chain
• Wordt geactiveerd door binding aan Ca2+
• Myosine fosfatase: defosforylatie myosine light chain → spierontspanning
• Beide enzymen gereguleerd door cyclische nucleotiden; cAMP en cGMP
Stikstofmonooxide
▪ Endotheliaal stikstofoxide synthetase (NOS): aanmaak
stikstofmonooxide (NO) in het lichaam
▪ Werkingsmechanisme vasodilatie
• NO bindt guanylyl cyclase
• GTP → cGMP
• 2nd messenger systeem
- Intracellulair cGMP ↑ → inhibitie Ca2+ instroom →
intracellulair Ca2+ ↓ → relaxatie
- Activatie K+ kanalen → hyperpolarisatie; relaxatie
- Stimulatie cGMP-afhankelijke proteine kinase (PKG) → activatie myosine light chain fosfatases →
defosforylatie myosine light chains → relaxatie
▪ Andere vasculaire effecten
• Inhibitie angiotensine II en sympatische vasoconstrictie → (indirecte) vasodilatie
• Anti-trombotisch effect: inhibitie bloedplaatjesadhesie aan endotheel
• Anti-inflammatoir effect: inhibitie leukocyt adhesie aan vasculari endotheel
• Anti-proliferatief effect: inhibitie glad spierweefsel hypertrofie
▪ Gevolgen tekort NO-productie
• Vasoconstrictie; hypertensie
• Trombose
• Inflammatie
• Vasculaire hypertrofie en stenose
Nitraten isosorbidedinitraat, nicorandil, nitroglycerine
▪ In glad spierweefsel omgezet in NO
• Hierbij worden -SH (sulfhydryl) groepen geoxideerd
2 - 68
,▪ Vasodilatie veneuze vaten → preload ↓
▪ Vasodilatie arteriolen (mindere mate) → perifere weerstand en afterload ↓
▪ Vasodilatie coronaire vaten → coronaire bloedvoorziening ↑
▪ Indicaties
• Angina pectoris onderhoudsbehandeling
- Vasodilatie veneuze vaten → veneuze druk ↓ → preload ↓ & wandspanning linkerventrikel tijdens
diastole ↓
- Vasodilatie arteriolen → perifere weerstand ↓ → afterload ↓
→ zuurstofgebruik van het hart ↓
(arteriële vasodilatie in gebruikelijke doseringen minder belangrijk)
- Toename drukverschil tussen aorta en linkerventrikel → verbetering coronaire doorbloeding
- Vasodilatie coronaire vaten → coronaire zuurstoftoediening ↑
• Angina pectoris aanvalsbehandeling (snelwerkend nitraat)
- Kortdurende veneuze vaatverwijding
- Circulerend bloed blijft kortdurend in venen achter → preload ↓
- Vullingsdruk kamers aan het eind van diastole & wandspanning ↓
- Zuurstofgebruik hart ↓
- Herstel evenwicht zuurstofaanvraag & -aanbod → anaerobe verbranding stopt → minder stapeling ADP
en adenosine → minder pijnprikkels → afname ischemische pijn
• Acuut coronair syndroom
▪ Voorbeeld toepassing: nitroprusside bij hypertensieve crisis
• Meer vasodilatie in arteriën dan in venen
• Snel optredend effect
• Continue toediening via infuus nodig door lage halfwaardetijd
▪ Bijwerkingen
• (Ortho)statische hypotensie, hartkloppingen, (reflex)tachycardie, slaperigheid, gevoel van zwakte
• Hypotensie: dilatie arteriën en venen
• Hoofdpijn: dilatie cerebrale vaten
▪ Nitraattolerantie
• Verminderen van anti-angineuze effect van nitraten gedurende onderhoudsbehandeling
- Verminderde opname nitraten in glad spierweefsel
- Uitputting gereduceerde SH-groepen (nodig voor nitraatmetabolisme)
→ verminderde cGMP-productie
→ verminderde vasodilatie
- Activering tegenmechanismen: sympatische activiteit (via baroreflex) en RAAS
- Aanmaak NO-neutraliserende vrije radicalen in endotheel
• Per 24 uur moet periode worden ingevoerd met lage nitraatspiegels
Calciumantagonisten
▪ Drie klasses:
• Dihydropyridinen Nifedipine, Amlodipine
- Meeste effect op glad spierweefsel
- Stimuleert afgifte stikstofmonooxide uit vasculair endotheel → relaxatie
- Bijwerking: reflex tachycardie: snelle hartslag, duizeligheid, hypotensie
• Phenylalkylamines Verapamil
- Meeste effect op het hart
- Remt influx Ca2+ in hartcellen
- Verminderde contractie
- Remmend effect op sinusknoop en AV-geleiding → verlaagt hartslag
- Coronaire doorbloeding ↑
- Perifere arteriële weerstand ↓
- Zuurstofbehoefte myocard ↓
- Zuurstoftoevoer myocard ↑
• Benzothiazepines Diltiazem
3 - 68
, - Intermediair
▪ Blokkeren instroom Ca2+ in de cel via L-type Ca2+ kanalen → vasodilatie van arteriën → bloeddruk ↓
▪ Weinig effect in venen
▪ Negatief inotroop effect; remmen van Ca2+ instroom tijdens plateau in actiepotentiaal
• Vooral Verapamil; gecontraïndiceerd bij hartfalen
▪ Indicaties
• Hypertensie
- Dihydropyridinen
- Inhibitie langzame calciuminstroom glad spierweefsel arteriën
- Afgifte NO uit vasculair endotheel
- Contractie perifere en coronaire arteriën ↓
- Bloeddruk ↓
• Angina pectoris (onderhoudsbehandeling)
- Voorkeur: diltiazem
- Vasodilatie coronaire arteriën
- Bloedtoevoer naar het hart ↑
▪ Bijwerkingen
• Duizeligheid, blozen, hoofdpijn, hypotensie, bradycardie verslapping glad spierweefsel (perifere
vaten)
4 - 68
