Samenvatting werkcolleges FA-BA302

Cardiovasculaire aandoeningen | Farmacochemie
FA-BA302


Werkcollege 1
Angiotensine receptor blokkers

AT1-antagonisten: angiotensine receptor blokkers

Synthese antagonist van natuurlijk angiotensine II
 Verwijderen fenylgroep (rood)
 Verwijderen etheenzuur (?), methylgroep aan N-atoom (blauw)
 Wegvallen aromatische ringstructuur: toename polariteit

Losartan: angiotensine II antagonist
Orale toediening, omzetting in lever via intermediair. Metaboliet is actiever.
Herkenbare structuren vanuit angiotensine II 1 Boven: Angiotensine II. Onder:
Saralasin.
 Aromatische ringen
 Imidazool
 Butylketen




2 Tetrazool.
EXP3174 (eindproduct) actiever dan Losartan (oxidatiereactie)
 Lijkt meer op angiotensine II, waardoor het beter kan binden aan de receptor
 Toch toedienen Losartan: dit heeft geen carbonzuurgroep, dus geen lading. Metaboliet heeft dit wel en is dus
minder permeabel. Het komt moeilijker in de bloedbaan en bij de doelorganen. (want -COOH bij fysiologische
pH altijd voorkomend als -COO-)
 Losartan géén prodrug: heeft zelf ook al activiteit

Bioisostere: chemische substituties of groepen met vergelijkbare fysische en chemische eigenschappen,
waardoor ook vergelijkbare biologische eigenschappen als een andere stof.
Bioisosterische replacement: veranderen deel van molecuul om nieuw molecuul te maken met vergelijkbare
biologische eigenschappen. Doelen: veranderen toxiciteit, farmacokinetiek.

Oplossen Losartan in water pH <7
 Molecuul moet dus zuur zijn; maar welke groep reageert als zuur?
 pKa moet daarvoor kleiner zijn dan pH; dan staat het H+ af
 Alifatische alcohol (-OH): heeft hoge pKa van 16, dit reageert dus niet als zuur
 Tetrazoolgroep kan mogelijk H-atomen afstaan; pKa is 4.9
1 - 11

, → tetrazool reageert als zuur!

Stikstofbaze Losartan
 Imidazool
 Dubbel gebonden N is stikstofbase, niet het andere N-atoom;
 Beide N-atomen hebben vrij elektronenpaar
 Enkel gebonden N-atoom gebruikt deze elektronen om bij te dragen
aan de aromaticiteit van de ringstructuur; binding is 3D, waardoor vrije
elektronen naar onder geduwd worden en makkelijker meespelen in de ring
 Dubbel gebonden N-atoom kan met vrij elektronenpaar een 3binding
Imidazool.
aangaan, door de 2D binding liggen deze vrij buiten de ring




4 Resonantie imidazool.

Nieuwe potentiële angiotensine II antagonisten
 Imidazoolgroep
 Aromatische ring
 Butylketen

Tetrazoolgroep, die als zuur reageerde, niet in nieuwe antagonist → nieuwe zuurgroep
= sulfonyl carbamaat; waarvan -N-H zijn H+ afstaat

Vereisten voor efficiënte antagonistische
activiteit angiotensine-II receptor
(=farmacofoor voor ARB)
 Twee waterstofbrug-accepterende eenheden
 Twee hydrofobe fragmenten
 Twee aromatische ringstructuren
 Controleren onderstaande moleculen;




2 - 11