Casus 13; zorgen over de 83-jarige Sophie
Leerdoelen
1) Wat zijn de hallmarks van veroudering?
2) Wat zijn de consequenties in het dagelijks leven?
3) Welke theorieën zijn er over veroudering?
- Genoom instabiliteit
- oxidatie …?
- https://www.nature.com/articles/nature09896 (dit is het artikel uit de bronnen)
Uitwerken leerdoelen
1) Wat zijn de hallmarks van veroudering?
Aan de hand van de kenmerken van de Hallmarks of ageing is het makkelijker om
veroudering te begrijpen. In eerste instantie lijken kanker en veroudering het
tegenovergestelde, namelijk het onbeperkt delen van cellen en het minder lang leven van
cellen. Toch hebben ze een gemeenschappelijke oorzaak, namelijk de accumulatie
(opstapelen) van cellulaire schade, wat bij veroudering niet tot kanker hoeft te leiden.
Genomic instability → Een belangrijk kenmerk van veroudering is de accumulatie van
DNA-schade. Gedurende het leven wordt de stabiliteit van het DNA getest door carcinogene
factoren, hiervan zijn er twee;
- Exogene factoren → Deze bestaan uit fysische (stralingen), biologische (virussen) en
chemische factoren (specerijen).
- Endogene factoren → Deze bestaan uit fouten in de DNA-replicatie, de spontane
hydrolyserende reacties en bepaalde soorten vrije zuurstofradicalen. DNA wordt
steeds instabieler naarmate er meer mutaties in de herstelmechanismen (zoals p53
en pRb) en onderhoud mechanismen (telomeer onderhoud) ontstaan.
Telomere attrition → Bij normale veroudering worden de chromosomen na elke deling steeds
een stukje korter, dit komt omdat het laatste gedeelte van een chromatide, de telomeer, niet
afgelezen kan worden. Een normaal, gezond chromosoom kan zo’n 50-60x delen, dit
noemen we het Hayflick limiet. Deze wordt bij mensen echter nooit bereikt. Het enzym
telomerase kan ervoor zorgen dat het chromosoom de normale lengte telomeren krijgt, hier
maken tumorcellen gebruik van om zo oneindig te kunnen blijven delen. Telomeren ontstaan
door een lus die aan het uiteinde van het DNA ontstaat door een stukje enkelstrengs wat
overblijft. Op een gegeven moment is het stukje te klein waardoor geen lus meer gevormd
kan worden en zal de cel uiteindelijk niet meer kan delen. Aan de telomeren zit ook een
shelter (eiwitcomplex, kap op het einde figuur 2) die ervoor zorgt dat gezond DNA niet
gerepareerd wordt door telomerase en dus niet verlengd wordt. Deze remming speelt een
grote rol in het verouderingsproces. Als het chromosoom korter wordt, is er steeds meer
stimulatie van P53. Uiteindelijk zal de cel niet meer kunnen delen en zal P53 zo
gestimuleerd worden dat de cel in apoptose gaat.
Epigenetic alterations → De levensduur van mensen is mogelijk te bewijzen afhankelijk van
verschillen in de genetica, hierin verschillen de volgende dingen;
- Histon verandering → Dit heeft invloed op de levensduur van ongewervelden, de
invloed op gewervelden is onduidelijk.
, - DNA methylering → Er is een complexe relatie tussen DNA methylering en
veroudering. Bij veroudering worden tumor supressor genen gehypermethyleerd, wat
invloed kan hebben op stamcellen. Er zijn twee vormen van methylering;
Global (histonen) → toegankelijker voor transcriptie
Local (DNA, meestal aan C nucleotide) → minder toegankelijk voor transcriptie
- Chromatine wijziging → Er bestaan verschillende chromatide-structuren.
- Transcriptie wijzigingen→ Bij veroudering worden steeds meer afwijkende
RNA-stukken gemaakt, dit heeft invloed op eiwitsynthese en genregulatie. Omkeren
van genetische veranderingen: genetische veranderingen zijn reversibel, dit kan
belangrijk zijn voor toekomstige behandelingen tegen veroudering.
- Acetylering → De genen worden te veel gekopieerd.
Loss of proteostasis → Het is normaal dat bij veroudering het maken van goede eiwitten
steeds moeilijker gaat. Er zijn steeds vaker storingen in de proteostasis. Dit woord bestaat
uit proteïne en homeostase, het gaat dus om het behoud van het evenwicht bij de eiwitten.
Eiwitten kunnen dan bijvoorbeeld niet meer goed worden afgebroken en wanneer dat vaker
gebeurt ontstaat er een aggregaat van eiwitten. Dit kan leiden tot giftige eiwitten. Ook kan
een opeenstapeling van veranderende eiwitten leiden tot ziektes, zoals Alzheimer of
Parkinson. Chaperones en proteasomen zijn eiwitten die kunnen veranderen. Chaperones
zorgen voor het afzonderen en soms voor het herstellen van gedenatureerde eiwitten.
Proteasomen zorgen voor het opsporen van fouten of beschadigingen en proberen dat ook
te herstellen. Ages is de versuikering van eiwitten die op een gegeven moment beschadigd
kunnen raken en vervolgens weefsels aantasten (figuur 3).
Deregulated nutrient sensing → De anterieure hypofyse maakt GH en IGF-1 (zelfde
pathway als insuline). De ISS-pathway (insuline en IGF-1) is de meest in stand gehouden
veroudering controlerende pathway. Door polymorfismen of mutaties kan de functie van GH,
IGF-1 of delen van de pathway worden aangetast, wat wordt gelinkt aan de levensduur. ISS
neemt af bij het ouder worden, bijvoorbeeld door uitputting van de pancreas, wat leidt tot
bijvoorbeeld diabetes type 2. Daarnaast neemt ook de hongerprikkel af bij ouderen mensen,
waardoor GH en IGF-1 afneemt en weefsel aanmaak afneemt. Als je ouder wordt is het
voorkomen van teveel anabole signalen (kleine moleculen naar complexe moleculen zorgt
voor veel deling) belangrijk, deze zorgen namelijk voor veroudering. Voor veroudering te
voorkomen geldt; minder eten jonge leeftijd → minder celdeling → minder uitputting van
(goede/stam)cellen.
Mitochondrial disfunction → Wanneer cellen en organismen verouderen gaat de efficiëntie
van de ademhaling verminderen, ontstaat er elektron lekkage en een gereduceerde
generatie van ATP. Minder ATP leidt tot celdood en ontstekingen, wat ook weer bijdraagt aan
veroudering. Deze theorie stelt dat de disfunctie van mitochondriën resulteert in verhoogde
productie van chemische soorten die zuurstof bevatten (ROS), wat zorgt voor beschadiging
van de cel en verandering in de toelaatbaarheid van het membraan van de mitochondriën.
De disfunctie heeft vooral impact op signalering en crosstalk, dat effect heeft in de
tussenkomst tussen het membraan van de mitochondriën en het ER.
Reparatiemechanismen die de radicalen onschadelijk maken, zoals antioxidanten en
reparatie enzymen nemen in reactiesnelheid en capaciteit af naarmate men ouder wordt.
P53 kan ook expressie van PGC-1 in mitochondriën tegengaan waardoor de functies en
aantal van de organellen verminderd wordt, wat kan resulteren in leeftijd gerelateerde
Leerdoelen
1) Wat zijn de hallmarks van veroudering?
2) Wat zijn de consequenties in het dagelijks leven?
3) Welke theorieën zijn er over veroudering?
- Genoom instabiliteit
- oxidatie …?
- https://www.nature.com/articles/nature09896 (dit is het artikel uit de bronnen)
Uitwerken leerdoelen
1) Wat zijn de hallmarks van veroudering?
Aan de hand van de kenmerken van de Hallmarks of ageing is het makkelijker om
veroudering te begrijpen. In eerste instantie lijken kanker en veroudering het
tegenovergestelde, namelijk het onbeperkt delen van cellen en het minder lang leven van
cellen. Toch hebben ze een gemeenschappelijke oorzaak, namelijk de accumulatie
(opstapelen) van cellulaire schade, wat bij veroudering niet tot kanker hoeft te leiden.
Genomic instability → Een belangrijk kenmerk van veroudering is de accumulatie van
DNA-schade. Gedurende het leven wordt de stabiliteit van het DNA getest door carcinogene
factoren, hiervan zijn er twee;
- Exogene factoren → Deze bestaan uit fysische (stralingen), biologische (virussen) en
chemische factoren (specerijen).
- Endogene factoren → Deze bestaan uit fouten in de DNA-replicatie, de spontane
hydrolyserende reacties en bepaalde soorten vrije zuurstofradicalen. DNA wordt
steeds instabieler naarmate er meer mutaties in de herstelmechanismen (zoals p53
en pRb) en onderhoud mechanismen (telomeer onderhoud) ontstaan.
Telomere attrition → Bij normale veroudering worden de chromosomen na elke deling steeds
een stukje korter, dit komt omdat het laatste gedeelte van een chromatide, de telomeer, niet
afgelezen kan worden. Een normaal, gezond chromosoom kan zo’n 50-60x delen, dit
noemen we het Hayflick limiet. Deze wordt bij mensen echter nooit bereikt. Het enzym
telomerase kan ervoor zorgen dat het chromosoom de normale lengte telomeren krijgt, hier
maken tumorcellen gebruik van om zo oneindig te kunnen blijven delen. Telomeren ontstaan
door een lus die aan het uiteinde van het DNA ontstaat door een stukje enkelstrengs wat
overblijft. Op een gegeven moment is het stukje te klein waardoor geen lus meer gevormd
kan worden en zal de cel uiteindelijk niet meer kan delen. Aan de telomeren zit ook een
shelter (eiwitcomplex, kap op het einde figuur 2) die ervoor zorgt dat gezond DNA niet
gerepareerd wordt door telomerase en dus niet verlengd wordt. Deze remming speelt een
grote rol in het verouderingsproces. Als het chromosoom korter wordt, is er steeds meer
stimulatie van P53. Uiteindelijk zal de cel niet meer kunnen delen en zal P53 zo
gestimuleerd worden dat de cel in apoptose gaat.
Epigenetic alterations → De levensduur van mensen is mogelijk te bewijzen afhankelijk van
verschillen in de genetica, hierin verschillen de volgende dingen;
- Histon verandering → Dit heeft invloed op de levensduur van ongewervelden, de
invloed op gewervelden is onduidelijk.
, - DNA methylering → Er is een complexe relatie tussen DNA methylering en
veroudering. Bij veroudering worden tumor supressor genen gehypermethyleerd, wat
invloed kan hebben op stamcellen. Er zijn twee vormen van methylering;
Global (histonen) → toegankelijker voor transcriptie
Local (DNA, meestal aan C nucleotide) → minder toegankelijk voor transcriptie
- Chromatine wijziging → Er bestaan verschillende chromatide-structuren.
- Transcriptie wijzigingen→ Bij veroudering worden steeds meer afwijkende
RNA-stukken gemaakt, dit heeft invloed op eiwitsynthese en genregulatie. Omkeren
van genetische veranderingen: genetische veranderingen zijn reversibel, dit kan
belangrijk zijn voor toekomstige behandelingen tegen veroudering.
- Acetylering → De genen worden te veel gekopieerd.
Loss of proteostasis → Het is normaal dat bij veroudering het maken van goede eiwitten
steeds moeilijker gaat. Er zijn steeds vaker storingen in de proteostasis. Dit woord bestaat
uit proteïne en homeostase, het gaat dus om het behoud van het evenwicht bij de eiwitten.
Eiwitten kunnen dan bijvoorbeeld niet meer goed worden afgebroken en wanneer dat vaker
gebeurt ontstaat er een aggregaat van eiwitten. Dit kan leiden tot giftige eiwitten. Ook kan
een opeenstapeling van veranderende eiwitten leiden tot ziektes, zoals Alzheimer of
Parkinson. Chaperones en proteasomen zijn eiwitten die kunnen veranderen. Chaperones
zorgen voor het afzonderen en soms voor het herstellen van gedenatureerde eiwitten.
Proteasomen zorgen voor het opsporen van fouten of beschadigingen en proberen dat ook
te herstellen. Ages is de versuikering van eiwitten die op een gegeven moment beschadigd
kunnen raken en vervolgens weefsels aantasten (figuur 3).
Deregulated nutrient sensing → De anterieure hypofyse maakt GH en IGF-1 (zelfde
pathway als insuline). De ISS-pathway (insuline en IGF-1) is de meest in stand gehouden
veroudering controlerende pathway. Door polymorfismen of mutaties kan de functie van GH,
IGF-1 of delen van de pathway worden aangetast, wat wordt gelinkt aan de levensduur. ISS
neemt af bij het ouder worden, bijvoorbeeld door uitputting van de pancreas, wat leidt tot
bijvoorbeeld diabetes type 2. Daarnaast neemt ook de hongerprikkel af bij ouderen mensen,
waardoor GH en IGF-1 afneemt en weefsel aanmaak afneemt. Als je ouder wordt is het
voorkomen van teveel anabole signalen (kleine moleculen naar complexe moleculen zorgt
voor veel deling) belangrijk, deze zorgen namelijk voor veroudering. Voor veroudering te
voorkomen geldt; minder eten jonge leeftijd → minder celdeling → minder uitputting van
(goede/stam)cellen.
Mitochondrial disfunction → Wanneer cellen en organismen verouderen gaat de efficiëntie
van de ademhaling verminderen, ontstaat er elektron lekkage en een gereduceerde
generatie van ATP. Minder ATP leidt tot celdood en ontstekingen, wat ook weer bijdraagt aan
veroudering. Deze theorie stelt dat de disfunctie van mitochondriën resulteert in verhoogde
productie van chemische soorten die zuurstof bevatten (ROS), wat zorgt voor beschadiging
van de cel en verandering in de toelaatbaarheid van het membraan van de mitochondriën.
De disfunctie heeft vooral impact op signalering en crosstalk, dat effect heeft in de
tussenkomst tussen het membraan van de mitochondriën en het ER.
Reparatiemechanismen die de radicalen onschadelijk maken, zoals antioxidanten en
reparatie enzymen nemen in reactiesnelheid en capaciteit af naarmate men ouder wordt.
P53 kan ook expressie van PGC-1 in mitochondriën tegengaan waardoor de functies en
aantal van de organellen verminderd wordt, wat kan resulteren in leeftijd gerelateerde
