Examenvragen pharmaceutical medicine
INHOUD
Theorievraagjes ........................................................................................................................................................................ 2
H1 - CLINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOKINETICS ................................................................................................ 2
H2 - PRECLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT OF DRUGS ............................................................................................. 4
H3 - CLINICAL RESEARCH AND DRUG DEVELOPMEN ............................................................................................................ 7
H5 - EVALUATION OF THE SAFETY OF DRUGS..................................................................................................................... 16
H6 - REGULATION IN A EUROPEAN CONTEXT ..................................................................................................................... 18
H7- HEALTH, ECONOMY AND SOCIETY ............................................................................................................................... 22
LEG UIT – vraagjes .................................................................................................................................................................. 28
JUIST of FOUT stellingen ......................................................................................................................................................... 31
MK vragen ............................................................................................................................................................................... 32
1
,THEORIEVRAAGJES
H1 - CLINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOKINETICS
1. Geef een overzicht van ontwikkelingsfarmacologie, i.e. de impact van maturatie op de dispositie en werking van
geneesmiddelen bij de neonatale en pediatrische populatie
Neonatale & pediatrische populatie: zijn niet gewoon kleine volwassenen of kleine kinderen → gewicht in eerste
levensfasen stijgt snel maar stopt op bepaalde tijd → effect op metabolisme & fysiologie (geen extrapolatie van
gegevens mogelijk)
Zelfde concentratie heeft ander effect: effect kan verschillen door verschil in sensitiviteit & expressie van
receptoren (farmacodynamiek)
Zelfde dosis heeft andere concentratie in lichaam: effect kan verschillen door verschil in farmacokinetiek (alles met
betrekking op ADME)
o Absorptie: vaak extravasculaire route, huid (vorm administratie)
▪ GI: pH maag, transit tijd, metabole enzymen, transporters, vertraagde maaglediging
▪ Andere factoren: voeding, body surface/weight ratio (meer water in lichaamssamenstelling)
o Distributie: proteïnebinding, pH, bloedflow, permeabiliteit (BBB, placenta), plasma verhouding, groter
distributievolume door meer water
o Metabolisme: werking hepatische enzymen
o Eliminatie: nierklaring stijgt 10 jaar dan plateau dan afname
o Co-varianten: ziektes, andere GM, genetica, leeftijd, voeding
2. Bespreek farmacotherapie tijdens zwangerschap en lactatie
Niet enkel effect door zwangerschap maar tijdens zwangerschap zijn er ook veel veranderingen:
leverenzymactiviteit, plasma eiwitten, nierfunctie, lichaamssamenstelling (fysiologische veranderingen)
o Lichaamsmassa: gestegen vetmassa & lichaamswater, gewicht neemt toe
o GM metabolisme: gestegen & gedaalde activiteit van bepaalde leverenzymen
o GI motiliteit: motiliteit van darmen vertraagd, verschil in concentratie van metabole enzymen, pH
o Gestegen plasmavolume & daling in albumine (in 2e & 3e trimester)
o Renale excretie: gestegen filtratie
o Placenta: verschillende manieren van transport mogelijk, rekening houden met hoeveel GM foetus zal
bereiken (teratogeniteit van GM)
Blootstelling tijdens zwangerschap: tijd & orgaanspecifiek: vroeg (spontaan miskraam), tijdens ontwikkeling
(anatomische malformaties), einde (verandering gedrag)
Bostvoeding: verschillende GM kunnen moedermelk bereiken door verschillende transportsystemen die mogelijk
zijn → FDA geeft schriftelijke informatie over zwangerschap & borstvoeding bij GM
Onderzoek: humane in vitro modellen, PBPK modellen, in vitro & in vivo diermodellen, humane data, placenta
perfusiemodellen voor predictie & extrapolatie & gedrag van GM te beoordelen
3. Bespreek farmacotherapie bij ouderen
Patiënten boven de 65&70 nemen vaak hele combinatie aan GM hiernaast gaan er ook enkele fysiologische
veranderingen gepaard met ouder worden
o GI: gestegen maag pH, vertraagde maaglediging, verminderd absorptie oppervlak, vertraagde motiliteit
→ gedaalde absorptie, verschil in biobeschikbaar- & oplosbaarheid van pH afhankelijke GM
o Lichaamssamenstelling: gestegen vetmassa & gedaalde spiermassa, daling in lichaamswater & serum
albumine → verandering in halfwaarde tijd van GM, gestegen vrije fractie GM in plasma
o Lever: gedaalde bloedflow, gedaalde hepatocyt massa minder effectief first-pass mechanisme,
verandering van werking metabole enzymen
o Nieren: gedaalde renale bloedflow, gedaalde GFR, verandering in histologie → gedaalde eliminatie
Bijwerkingen gaan sterker/ongewenste effecten versterken die gevaarlijk zijn in deze populatie: GI-bloeding,
renale dysfunctie, hypotensie, verwarring, constipatie, osteoporose, hyperglycemie
4. Allometrische schaling versus PBPK in FIH klinische studies; beschrijf/vergelijk kort beide benaderingen
Allometrische schaling PBPK
= gebruikt wiskundige formules om biologische = geavanceerde computer gebaseerde modellen gebruik
parameters zoals dosis, klaring, halfwaardetijd van makend van gedetailleerde anatomische & fysiologische
2
,dieren naar mensen te extrapoleren, door gegevens om absorptie, distributie, metabolisme en
machtswetten die relatie tussen lichaamsgewicht uitscheiding van GM in lichaam te voorspellen, modellen
en fysiologische functies beschrijven gebruiken uitgebreide datasets over orgaanvolumes,
doorbloeding & biochemische parameters
Voordelen: Voordelen:
Eenvoudig en snel toe te passen Biedt gedetailleerder & realistischer beeld van hoe GM zich
Breed geaccepteerd in de farmaceutische industrie in lichaam gedraagt
Vereist minder gegevens dan complexere modellen Betere omgang met complexe farmacokinetiek & inter-
species verschillen
Flexibel & kan aangepast worden met nieuwe data
Beperkingen:
Minder nauwkeurig voor verbindingen met niet- Beperkingen:
lineaire farmacokinetiek Vereist uitgebreide datasets & kennis van fysiologie &
Negeert inter-species verschillen in metabolisme & farmacokinetiek
fysiologie Complex en tijdrovend om op te zetten en te valideren
Onnauwkeurig bij extrapolatie tussen verschillende Hogere kosten & resource-intensief vergeleken met
soorten allometrische schaling
Vergelijking
- Nauwkeurigheid: PBPK-modellen zijn doorgaans nauwkeuriger dan allometrische schaling, vooral bij
complexe farmacokinetiek & voor verbindingen met specifieke metabolische paden
- Toepassing: allometrische schaling is voor snelle & eenvoudige schattingen wanneer beperkte gegevens
beschikbaar zijn, PBPK-modellen zijn meer voor uitgebreide & nauwkeurige voorspellingen, vooral bij
nieuwe chemische entiteiten of bij complexe klinische scenario's.
- Complexiteit: allometrische schaling is eenvoudiger & minder complex in vergelijking met opzet &
validatie van PBPK-modellen
3
, H2 - PRECLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT OF DRUGS
5. Bespreek de sterkten en zwakten van een target-based versus fenotypische benadering bij de ontdekking van
geneesmiddelen. Geef enkele voorbeelden.
Target-based Fenotypische benadering
Voordelen: Voordelen:
- High throughput mogelijk - Target-unbiased benadering: geen kennis nodig
- MoAbs-aanpak mogelijk van patho-mechanistische details
- Rationele methode: target gekend, - Vergroot kans op first-in-class GM: compound die
intellectueel aantrekkelijk nog niet eerder op de markt was
- ADME indirect getest (in vivo) & makkelijker zien
of model compound opneemt & op welke manier
Nadelen: Nadelen:
- Is target gevalideerd & relevant in - Geen kennis van target: moeilijk structuur
een grotere context (in het lichaam) optimaliseren
- Low throughput: maar aantal cellen testen
- Duur bij gebruik van dierencellijnen
Voorbeeld: In vitro kinase assay, academisch Voorbeeld: In vitro antiproliferation assay (cells) & In vivo
onderzoek, HTS, in silico drug design antitumoral assay (animal)
6. Geef een overzicht van de fysicochemische en biofarmaceutische aspecten die bestudeerd worden tijdens de
preformulatie fase als deel van de “farmaceutische profilering” van een API.
Oplosbaarheid= meest belangrijke fysicochemische eigenschap
o Bepaalt doseringsvorm (injecteerbaar, orale oplossing,..)
o Toxicologische studies, farmacokinetische studies (hoge oplosbaarheid nodig om tot hoge [ ] te gaan &
toxicologie te meten)
o Bepaalt orale biobeschikbaarheid: bepaald door oplosbaarheid in GI-vloeistoffen: lage oplosbaarheid →
orale toediening → BBH ~ 0 want lost niet op in GI
o Biopharmaceutics classification system (BCS) = opgesteld adhv
oplosbaarheid & permeabiliteit
o Bepaald door temperatuur water, pH, buffers, ionischte sterkte,
biorelevante media (FASSIF, FESSIF = fast at state stimulate/ fed state
stimuladed intestinal fluid)
o Producten die oplosbaarheid kunnen verhogen:
▪ Cosolventen (PG, PEG, glycerol,…)
▪ Complexe agents: vormen complexen (bv. cyclodextrins)
▪ Surfactans, polymeren
o UV spectroscopie, HPLC: hoge throughput set up → oplosbaarheid meten
Dissolutiesnelheid = snelheid waarmee compound oplost → snelheid waarbij bepaalde concentratie API kan
worden verkregen
o Belangrijk voor orale biobeschikbaarheid (indien compound niet oplost → API niet opgenomen)
o Nesnt-Brunner vergelijking: hoeveel massa kan oplossen in functie van de tijd
o Lage dissolutie snelheid = niet alles zal opgenomen zijn
o Kan veranderen naargelang medium: FASSIF & FESSIF
Ionisatiegedrag = bepaling van pKa, pKb via UV spectroscopie, in silico & petentiometrische titratie
o Oplosbaarheid van API verhogen/verlagen door veranderen van pH van een oplossing:
▪ Effect van pH op zwakke zuren & zwakke basen
▪ Amphoteric componenten
o Indien ionisatiegedrag van compound gekend → mogelijkheid tot zoutvorming → betere oplosbaarheid
o Ionisatie karakter in vivo: zowel effect op absorptie als op biobeschikbaarheid
Partitie coëfficiënt/distributie coëfficiënt = bepalen van log P, log D (zijn pH afhankelijk)
o Indicatie van lipofiliciteit (oplosbaar in vetten) / (niet oplosbaar in H20) & hydrofobiciteit
o Indicatie van in vivo absorptie: passieve diffusie over GI
o n-octanol = veel gebruikt solvent→ komt meest overeen met lipofiliciteit → gaat log P & D bepalen →
partitiegedrag bepaalt door karakteristieken van solvent
Vaste stof eigenschappen = is compound kristallijn of amorf (glas), in welke vorm lost API op
o Kristallijn: 3D rangschikking van molecule in ruimte, kristalrooster, thermodynamisch stabiel, voorkeurs
toestand van materie
4
INHOUD
Theorievraagjes ........................................................................................................................................................................ 2
H1 - CLINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOKINETICS ................................................................................................ 2
H2 - PRECLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT OF DRUGS ............................................................................................. 4
H3 - CLINICAL RESEARCH AND DRUG DEVELOPMEN ............................................................................................................ 7
H5 - EVALUATION OF THE SAFETY OF DRUGS..................................................................................................................... 16
H6 - REGULATION IN A EUROPEAN CONTEXT ..................................................................................................................... 18
H7- HEALTH, ECONOMY AND SOCIETY ............................................................................................................................... 22
LEG UIT – vraagjes .................................................................................................................................................................. 28
JUIST of FOUT stellingen ......................................................................................................................................................... 31
MK vragen ............................................................................................................................................................................... 32
1
,THEORIEVRAAGJES
H1 - CLINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOKINETICS
1. Geef een overzicht van ontwikkelingsfarmacologie, i.e. de impact van maturatie op de dispositie en werking van
geneesmiddelen bij de neonatale en pediatrische populatie
Neonatale & pediatrische populatie: zijn niet gewoon kleine volwassenen of kleine kinderen → gewicht in eerste
levensfasen stijgt snel maar stopt op bepaalde tijd → effect op metabolisme & fysiologie (geen extrapolatie van
gegevens mogelijk)
Zelfde concentratie heeft ander effect: effect kan verschillen door verschil in sensitiviteit & expressie van
receptoren (farmacodynamiek)
Zelfde dosis heeft andere concentratie in lichaam: effect kan verschillen door verschil in farmacokinetiek (alles met
betrekking op ADME)
o Absorptie: vaak extravasculaire route, huid (vorm administratie)
▪ GI: pH maag, transit tijd, metabole enzymen, transporters, vertraagde maaglediging
▪ Andere factoren: voeding, body surface/weight ratio (meer water in lichaamssamenstelling)
o Distributie: proteïnebinding, pH, bloedflow, permeabiliteit (BBB, placenta), plasma verhouding, groter
distributievolume door meer water
o Metabolisme: werking hepatische enzymen
o Eliminatie: nierklaring stijgt 10 jaar dan plateau dan afname
o Co-varianten: ziektes, andere GM, genetica, leeftijd, voeding
2. Bespreek farmacotherapie tijdens zwangerschap en lactatie
Niet enkel effect door zwangerschap maar tijdens zwangerschap zijn er ook veel veranderingen:
leverenzymactiviteit, plasma eiwitten, nierfunctie, lichaamssamenstelling (fysiologische veranderingen)
o Lichaamsmassa: gestegen vetmassa & lichaamswater, gewicht neemt toe
o GM metabolisme: gestegen & gedaalde activiteit van bepaalde leverenzymen
o GI motiliteit: motiliteit van darmen vertraagd, verschil in concentratie van metabole enzymen, pH
o Gestegen plasmavolume & daling in albumine (in 2e & 3e trimester)
o Renale excretie: gestegen filtratie
o Placenta: verschillende manieren van transport mogelijk, rekening houden met hoeveel GM foetus zal
bereiken (teratogeniteit van GM)
Blootstelling tijdens zwangerschap: tijd & orgaanspecifiek: vroeg (spontaan miskraam), tijdens ontwikkeling
(anatomische malformaties), einde (verandering gedrag)
Bostvoeding: verschillende GM kunnen moedermelk bereiken door verschillende transportsystemen die mogelijk
zijn → FDA geeft schriftelijke informatie over zwangerschap & borstvoeding bij GM
Onderzoek: humane in vitro modellen, PBPK modellen, in vitro & in vivo diermodellen, humane data, placenta
perfusiemodellen voor predictie & extrapolatie & gedrag van GM te beoordelen
3. Bespreek farmacotherapie bij ouderen
Patiënten boven de 65&70 nemen vaak hele combinatie aan GM hiernaast gaan er ook enkele fysiologische
veranderingen gepaard met ouder worden
o GI: gestegen maag pH, vertraagde maaglediging, verminderd absorptie oppervlak, vertraagde motiliteit
→ gedaalde absorptie, verschil in biobeschikbaar- & oplosbaarheid van pH afhankelijke GM
o Lichaamssamenstelling: gestegen vetmassa & gedaalde spiermassa, daling in lichaamswater & serum
albumine → verandering in halfwaarde tijd van GM, gestegen vrije fractie GM in plasma
o Lever: gedaalde bloedflow, gedaalde hepatocyt massa minder effectief first-pass mechanisme,
verandering van werking metabole enzymen
o Nieren: gedaalde renale bloedflow, gedaalde GFR, verandering in histologie → gedaalde eliminatie
Bijwerkingen gaan sterker/ongewenste effecten versterken die gevaarlijk zijn in deze populatie: GI-bloeding,
renale dysfunctie, hypotensie, verwarring, constipatie, osteoporose, hyperglycemie
4. Allometrische schaling versus PBPK in FIH klinische studies; beschrijf/vergelijk kort beide benaderingen
Allometrische schaling PBPK
= gebruikt wiskundige formules om biologische = geavanceerde computer gebaseerde modellen gebruik
parameters zoals dosis, klaring, halfwaardetijd van makend van gedetailleerde anatomische & fysiologische
2
,dieren naar mensen te extrapoleren, door gegevens om absorptie, distributie, metabolisme en
machtswetten die relatie tussen lichaamsgewicht uitscheiding van GM in lichaam te voorspellen, modellen
en fysiologische functies beschrijven gebruiken uitgebreide datasets over orgaanvolumes,
doorbloeding & biochemische parameters
Voordelen: Voordelen:
Eenvoudig en snel toe te passen Biedt gedetailleerder & realistischer beeld van hoe GM zich
Breed geaccepteerd in de farmaceutische industrie in lichaam gedraagt
Vereist minder gegevens dan complexere modellen Betere omgang met complexe farmacokinetiek & inter-
species verschillen
Flexibel & kan aangepast worden met nieuwe data
Beperkingen:
Minder nauwkeurig voor verbindingen met niet- Beperkingen:
lineaire farmacokinetiek Vereist uitgebreide datasets & kennis van fysiologie &
Negeert inter-species verschillen in metabolisme & farmacokinetiek
fysiologie Complex en tijdrovend om op te zetten en te valideren
Onnauwkeurig bij extrapolatie tussen verschillende Hogere kosten & resource-intensief vergeleken met
soorten allometrische schaling
Vergelijking
- Nauwkeurigheid: PBPK-modellen zijn doorgaans nauwkeuriger dan allometrische schaling, vooral bij
complexe farmacokinetiek & voor verbindingen met specifieke metabolische paden
- Toepassing: allometrische schaling is voor snelle & eenvoudige schattingen wanneer beperkte gegevens
beschikbaar zijn, PBPK-modellen zijn meer voor uitgebreide & nauwkeurige voorspellingen, vooral bij
nieuwe chemische entiteiten of bij complexe klinische scenario's.
- Complexiteit: allometrische schaling is eenvoudiger & minder complex in vergelijking met opzet &
validatie van PBPK-modellen
3
, H2 - PRECLINICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT OF DRUGS
5. Bespreek de sterkten en zwakten van een target-based versus fenotypische benadering bij de ontdekking van
geneesmiddelen. Geef enkele voorbeelden.
Target-based Fenotypische benadering
Voordelen: Voordelen:
- High throughput mogelijk - Target-unbiased benadering: geen kennis nodig
- MoAbs-aanpak mogelijk van patho-mechanistische details
- Rationele methode: target gekend, - Vergroot kans op first-in-class GM: compound die
intellectueel aantrekkelijk nog niet eerder op de markt was
- ADME indirect getest (in vivo) & makkelijker zien
of model compound opneemt & op welke manier
Nadelen: Nadelen:
- Is target gevalideerd & relevant in - Geen kennis van target: moeilijk structuur
een grotere context (in het lichaam) optimaliseren
- Low throughput: maar aantal cellen testen
- Duur bij gebruik van dierencellijnen
Voorbeeld: In vitro kinase assay, academisch Voorbeeld: In vitro antiproliferation assay (cells) & In vivo
onderzoek, HTS, in silico drug design antitumoral assay (animal)
6. Geef een overzicht van de fysicochemische en biofarmaceutische aspecten die bestudeerd worden tijdens de
preformulatie fase als deel van de “farmaceutische profilering” van een API.
Oplosbaarheid= meest belangrijke fysicochemische eigenschap
o Bepaalt doseringsvorm (injecteerbaar, orale oplossing,..)
o Toxicologische studies, farmacokinetische studies (hoge oplosbaarheid nodig om tot hoge [ ] te gaan &
toxicologie te meten)
o Bepaalt orale biobeschikbaarheid: bepaald door oplosbaarheid in GI-vloeistoffen: lage oplosbaarheid →
orale toediening → BBH ~ 0 want lost niet op in GI
o Biopharmaceutics classification system (BCS) = opgesteld adhv
oplosbaarheid & permeabiliteit
o Bepaald door temperatuur water, pH, buffers, ionischte sterkte,
biorelevante media (FASSIF, FESSIF = fast at state stimulate/ fed state
stimuladed intestinal fluid)
o Producten die oplosbaarheid kunnen verhogen:
▪ Cosolventen (PG, PEG, glycerol,…)
▪ Complexe agents: vormen complexen (bv. cyclodextrins)
▪ Surfactans, polymeren
o UV spectroscopie, HPLC: hoge throughput set up → oplosbaarheid meten
Dissolutiesnelheid = snelheid waarmee compound oplost → snelheid waarbij bepaalde concentratie API kan
worden verkregen
o Belangrijk voor orale biobeschikbaarheid (indien compound niet oplost → API niet opgenomen)
o Nesnt-Brunner vergelijking: hoeveel massa kan oplossen in functie van de tijd
o Lage dissolutie snelheid = niet alles zal opgenomen zijn
o Kan veranderen naargelang medium: FASSIF & FESSIF
Ionisatiegedrag = bepaling van pKa, pKb via UV spectroscopie, in silico & petentiometrische titratie
o Oplosbaarheid van API verhogen/verlagen door veranderen van pH van een oplossing:
▪ Effect van pH op zwakke zuren & zwakke basen
▪ Amphoteric componenten
o Indien ionisatiegedrag van compound gekend → mogelijkheid tot zoutvorming → betere oplosbaarheid
o Ionisatie karakter in vivo: zowel effect op absorptie als op biobeschikbaarheid
Partitie coëfficiënt/distributie coëfficiënt = bepalen van log P, log D (zijn pH afhankelijk)
o Indicatie van lipofiliciteit (oplosbaar in vetten) / (niet oplosbaar in H20) & hydrofobiciteit
o Indicatie van in vivo absorptie: passieve diffusie over GI
o n-octanol = veel gebruikt solvent→ komt meest overeen met lipofiliciteit → gaat log P & D bepalen →
partitiegedrag bepaalt door karakteristieken van solvent
Vaste stof eigenschappen = is compound kristallijn of amorf (glas), in welke vorm lost API op
o Kristallijn: 3D rangschikking van molecule in ruimte, kristalrooster, thermodynamisch stabiel, voorkeurs
toestand van materie
4
