Mechanisms of Disease 2
Thema 1: Cancer biology and genetics
HC 1: Concepts of cancer biology I
Evolutie van kanker
- Normaal epitheel, waar vervolgens proliferatie optreedt wat zorgt voor lokale invasie
- Hierna is er invasie in de lymfeknopen
- Tenslotte kunnen er distale metastasen ontstaan (uitzaaiingen)
Cancer development is driven by the accumulation of mutations!
Mutaties
Permanente wijziging in een parentale DNA-sequentie in een cel. Een mutatie wordt
doorgegeven aan dochtercellen!
Tumorontwikkeling ontstaat doordat er in een cel een initiërende mutatie op treedt à geeft
de cel een voordeel op het gebied van celgroei, waardoor er een 2e, 3e en zelfs 4e mutatie
kan optreden à uiteindelijk zal dit leiden tot de vorming van een tumor
Chromosoommutaties
• Chromosoom verlies/winst
• Translocaties
• Multi-locus deleties
o Deletie van een aantal allelen. Bij een deletie op een autosomaal
chromosoom ontstaat er hemizygositeit: aanwezigheid van slechts één kopie
van een gen in een diploïde cel of organisme, terwijl er normaal twee kopieën
zouden zijn (één van elke ouder)
Intragene deletie: genetische mutatie waarbij een stukje DNA binnen een enkel gen wordt
verwijderd, vaak in de exonen. Dit kan leiden tot functieverlies, vooral wanneer er deletie is
van een belangrijk exon
,Dit leidt tot:
- Een verkeerd gevouwen of niet-functioneel eiwit, wat kan leiden tot een genetische
aandoening
- Een frameshift: als er een deletie is van (een veelvoud van) 3 basenparen, blijft het
leesraam intact (vaak nog (gedeeltelijk) functionerend eiwit). Wanneer er een deletie
is wat niet een veelvoud van 3 is, zien we een shift in het frame à leidt tot een totaal
ander/niet-functionerend eiwit
Genmutaties en de verschillende plekken waar deze kunnen optreden
1: Intron. Hierbij heeft de mutatie geen effect op de functie
2: Promotor. Hier wordt transcriptie gereguleerd. Bij een mutatie hier kan dus de efficiëntie
van transcriptie beïnvloed worden.
3: Splicing plaats. Hierdoor kan de splicing beïnvloed raken, waardoor er bijv. exon skipping
op kan treden à deel van eiwit mist
4: Exon. Dit kan de proteïne compositie beïnvloeden.
Base-pair substitutions
Nonsense mutatie: er verandert 1 base, waardoor de drie basen samen nu coderen voor een
stopcodon à (gedeeltelijk) functieverlies
- Protein truncation;
Missense mutatie: er verandert een base waardoor er een ander aminozuur wordt
ingebouwd (geen stopcodon). Hierbij kan er ook functieverlies optreden, maar de mate
ervan varieert
,Mutaties met aminozuren van verschillende groepen resulteren vaak sneller in functionele
impact/schade!
Co-occurrence of mutations
Mutual exclusivity: Mutaties in gen A en
gen B komen bijna nooit samen voor in
dezelfde cel.
- Synthetische letaliteit: bij het
samen optreden leidt dit tot
celsterfte
Random assortment: Mutaties in gen A
en gen B treden onafhankelijk van elkaar
op, geen directe invloed op elkaar
Co-occurrence: Mutaties in gen A en gen
B komen vaak samen voor in dezelfde
cel.
HC 2: Concepts of cancer biology II
Kanker ontwikkelt zich door middel van
een aantal mechanismen: 10 hallmarks of cancer
1) Ongevoeligheid voor groeiremmers
2) Ontwijken van het immuunsysteem
3) Onbeperkte celdeling/ replicatieve
immortaliteit
4) Tumorstimulerende ontsteking
5) Invasie en uitzaaiingen
6) Bloedvatvorming (angiogenese)
7) Genoom instabiliteit en mutatie
8) Omzeilen apoptose
9) Deregulatie van cellulaire energie
10) In stand houden van proliferatieve
signalen
Behoud van proliferatieve signalen (verwijst naar
de signalen die cellen ontvangen om te groeien en
zich te delen. Dit proces is essentieel voor
normale weefselgroei, wondgenezing en het onderhoud van organen en systemen in het
lichaam)
, Mechanismen die leiden tot proliferatie van de cel:
- Bijv. door over expressie van groeifactoren (zoals
EGF)
- Mutatie in de groeifactor receptoren, waardoor
er constante activatie is (zoals EGFR)
- Mutaties of over expressie van intracellulaire
signaalmoleculen (zoals KRAS)
- Over expressie van transcriptiefactoren (zoals
MYC)
Genen die de ontwikkeling van kanker stimuleren
worden proto-oncogenen genoemd (fysiologische cellen)
à bij het ontstaan van kanker zijn dit oncogenen (door
een mutatie)
Longkanker (vooral NSCLC): hierbij zien we vaak
activerende mutaties of amplificatie van EGFR
(epidermal growth factor receptor)
- Er wordt een cascade in gang gezet waardoor je
meer proliferatie krijgt van cellen, metastase en
apoptose
Borstkanker: hierbij zien we vaak amplificatie van ERBB2 (HER2, human epidermal growth
factor receptor 2)
Hallmark: evading growth suppressors / groeisuppressors ontwijken
Tijdens mitose gaat een cel door de G1, S-, G2 en M-fase. Tussendoor zijn er checkpoints,
waar wordt gecontroleerd of de stappen tot nu toe goed verlopen.
• Tussen G1 en S-fase: hierbij is er controle of er geen DNA-schade is voordat de cel de
S-fase in gaan
Thema 1: Cancer biology and genetics
HC 1: Concepts of cancer biology I
Evolutie van kanker
- Normaal epitheel, waar vervolgens proliferatie optreedt wat zorgt voor lokale invasie
- Hierna is er invasie in de lymfeknopen
- Tenslotte kunnen er distale metastasen ontstaan (uitzaaiingen)
Cancer development is driven by the accumulation of mutations!
Mutaties
Permanente wijziging in een parentale DNA-sequentie in een cel. Een mutatie wordt
doorgegeven aan dochtercellen!
Tumorontwikkeling ontstaat doordat er in een cel een initiërende mutatie op treedt à geeft
de cel een voordeel op het gebied van celgroei, waardoor er een 2e, 3e en zelfs 4e mutatie
kan optreden à uiteindelijk zal dit leiden tot de vorming van een tumor
Chromosoommutaties
• Chromosoom verlies/winst
• Translocaties
• Multi-locus deleties
o Deletie van een aantal allelen. Bij een deletie op een autosomaal
chromosoom ontstaat er hemizygositeit: aanwezigheid van slechts één kopie
van een gen in een diploïde cel of organisme, terwijl er normaal twee kopieën
zouden zijn (één van elke ouder)
Intragene deletie: genetische mutatie waarbij een stukje DNA binnen een enkel gen wordt
verwijderd, vaak in de exonen. Dit kan leiden tot functieverlies, vooral wanneer er deletie is
van een belangrijk exon
,Dit leidt tot:
- Een verkeerd gevouwen of niet-functioneel eiwit, wat kan leiden tot een genetische
aandoening
- Een frameshift: als er een deletie is van (een veelvoud van) 3 basenparen, blijft het
leesraam intact (vaak nog (gedeeltelijk) functionerend eiwit). Wanneer er een deletie
is wat niet een veelvoud van 3 is, zien we een shift in het frame à leidt tot een totaal
ander/niet-functionerend eiwit
Genmutaties en de verschillende plekken waar deze kunnen optreden
1: Intron. Hierbij heeft de mutatie geen effect op de functie
2: Promotor. Hier wordt transcriptie gereguleerd. Bij een mutatie hier kan dus de efficiëntie
van transcriptie beïnvloed worden.
3: Splicing plaats. Hierdoor kan de splicing beïnvloed raken, waardoor er bijv. exon skipping
op kan treden à deel van eiwit mist
4: Exon. Dit kan de proteïne compositie beïnvloeden.
Base-pair substitutions
Nonsense mutatie: er verandert 1 base, waardoor de drie basen samen nu coderen voor een
stopcodon à (gedeeltelijk) functieverlies
- Protein truncation;
Missense mutatie: er verandert een base waardoor er een ander aminozuur wordt
ingebouwd (geen stopcodon). Hierbij kan er ook functieverlies optreden, maar de mate
ervan varieert
,Mutaties met aminozuren van verschillende groepen resulteren vaak sneller in functionele
impact/schade!
Co-occurrence of mutations
Mutual exclusivity: Mutaties in gen A en
gen B komen bijna nooit samen voor in
dezelfde cel.
- Synthetische letaliteit: bij het
samen optreden leidt dit tot
celsterfte
Random assortment: Mutaties in gen A
en gen B treden onafhankelijk van elkaar
op, geen directe invloed op elkaar
Co-occurrence: Mutaties in gen A en gen
B komen vaak samen voor in dezelfde
cel.
HC 2: Concepts of cancer biology II
Kanker ontwikkelt zich door middel van
een aantal mechanismen: 10 hallmarks of cancer
1) Ongevoeligheid voor groeiremmers
2) Ontwijken van het immuunsysteem
3) Onbeperkte celdeling/ replicatieve
immortaliteit
4) Tumorstimulerende ontsteking
5) Invasie en uitzaaiingen
6) Bloedvatvorming (angiogenese)
7) Genoom instabiliteit en mutatie
8) Omzeilen apoptose
9) Deregulatie van cellulaire energie
10) In stand houden van proliferatieve
signalen
Behoud van proliferatieve signalen (verwijst naar
de signalen die cellen ontvangen om te groeien en
zich te delen. Dit proces is essentieel voor
normale weefselgroei, wondgenezing en het onderhoud van organen en systemen in het
lichaam)
, Mechanismen die leiden tot proliferatie van de cel:
- Bijv. door over expressie van groeifactoren (zoals
EGF)
- Mutatie in de groeifactor receptoren, waardoor
er constante activatie is (zoals EGFR)
- Mutaties of over expressie van intracellulaire
signaalmoleculen (zoals KRAS)
- Over expressie van transcriptiefactoren (zoals
MYC)
Genen die de ontwikkeling van kanker stimuleren
worden proto-oncogenen genoemd (fysiologische cellen)
à bij het ontstaan van kanker zijn dit oncogenen (door
een mutatie)
Longkanker (vooral NSCLC): hierbij zien we vaak
activerende mutaties of amplificatie van EGFR
(epidermal growth factor receptor)
- Er wordt een cascade in gang gezet waardoor je
meer proliferatie krijgt van cellen, metastase en
apoptose
Borstkanker: hierbij zien we vaak amplificatie van ERBB2 (HER2, human epidermal growth
factor receptor 2)
Hallmark: evading growth suppressors / groeisuppressors ontwijken
Tijdens mitose gaat een cel door de G1, S-, G2 en M-fase. Tussendoor zijn er checkpoints,
waar wordt gecontroleerd of de stappen tot nu toe goed verlopen.
• Tussen G1 en S-fase: hierbij is er controle of er geen DNA-schade is voordat de cel de
S-fase in gaan
