HC Resistentie
Antibiotica
- Alexander Fleming ontdekte 1e antibiotica in 1928
o Groeide schimmel > penicilline > dit had
bacteriën gedood
- In 1969 > tijdperk infectieziekten
- Aan ene kant veel te veel antibiotica gebruikt maar aan
andere kant te weinig nieuwe ontwikkelt
o Hierdoor resistentie
o Nieuwe zijn meestal aanpassingen van oude
middelen > levert geen nieuwe winst op
▪ Je wilt ander spectrum/ werkingsmechanisme
- Historie
o Resistentie bestond altijd
al, antibiotica komt uit de
natuur
o Natuurlijk reservoir van
resistentie voordat überhaupt antibiotica werd losgelaten
o Al voor grootschalige inzet penicilline waren er observaties dat bacteriën het konden
afbreken met enzym
o Antibiotische behandelopties voor al bestaande of opkomende moeilijk
behandelbare multiresistente bacteriële infecties zijn beperkt, met hoge morbiditeit
en mortaliteit tot gevolg
o Conclusie: moeten leren preciezer pathogenen te behandelen, niet blind breed
▪ Zo smal mogelijk
▪ Daarnaast belangrijk om te kijken naar wat er speelt van
resistentiemechanismen > rekening mee houden met nieuwe antibiotica
Orine
- Komt uit actinomyceten (45%)
o Aminoglycosiden, macroliden, tetracyclinen, glycopeptiden, daptomycine, etc.
- Schimmels (38%)
o B-lactam
- Overige (17%)
B-lactam antibiotica
- Penicilline
o Penicilline > smal
o Amoxycilline > breed
o Flucloxacilline > b-lactamase van S.
Aureus heeft hier geen grip op (smal),
behandeld vooral S. Aures en
hemolytische streptokokken
o Piperacilinne > breder
o Bacteriën resistent tegen amoxycilline > b-lactamase remmer > clavulaanzuur +
amoxycilline
- Cefalosporines
o Cefazoline > 1e generatie
o Cefuroxim > 2e generatie
o Ceftriaxon > 3e generatie
- Carbapenems
, o De reservemiddelen
o Heel breed
- Opbouw
o B-lactam ring allemaal
Werking
- Gram+ > dikke peptidoglycaanlaag
o Betalactam zitten aan
oppervlak
o Target zit aan onderkant
o Antibiotica gaat door
peptidyglycaan heen
- Gram- > ook buitenmembraan
o Hier moet antibiotica ook doorheen (met porine)
▪ Als porinen bv. muteert/ deletie > niet meer doorlaatbaar > komt antibiotica
niet meer in buurt celwand > dus geen target meer
Resistentie
- Gram - > buitenmembraan > periplasmic
ruime
o Hierin zit de b-lactamase (enzym
dat b-lactam kan afbreken)
o B-lactam moet door porine
hierheen > bij geen b-lactamase
> bindt aan enzym dat
peptidoglycaanlaag maakt
(pencilline bindende proteïne,
PBP)
- Dus mogelijk resistentie door:
o B-lactamase aanwezig
o Geen werkend porine eiwit
o Geen bindend eiwit of mutatie PBP (geen binding > dus geen werking antibioticum)
- Door modificatie target
o Bij ongemuteerd > binding > bacterie gelyseerd
o Bij mutatie van PBP > kan antibiotica niet meer binden > resistentie
B-lactamase
- Enzym geproduceerd door bacterie die
b-lactam ring kapot knipt
o Hierdoor niet meer werkzaam
B-lactamase & b-lactamase remmers
- Modificatie Penicilline Bindend Eiwit
(PBP): MRSA, penicilline resistentie
pneumokok
- B-lactamase:
o MSSA (s. Aureus)> penicilline
gevoelig maar resistent door b-
lactamase productie
o Klebsiella Pneumoniae > altijd amoxycilline resistent > b-lactamase bij zich
, o Is enzym
o Induceerbaar
o Groot spectrum b-lactamases met allemaal eigen spectrum voor bepaalde antibiotica
▪ Stam wel gevoelig voor de een maar niet voor de ander
o Remming b-lactamase door bv. clavulaanzuur
▪ Is verschillend per enzym
ESBL
- Extended Spectrum Beta Lactamase
o Resistentiemechanismen
- Alle penicillines en cefalosporines (generatie 1,2,3)
- Vaak gecombineerd met resistentie voor andere middelen (plasmide)
o Hierdoor multi-resistentie bacterie
- ESBL confirmatory test + voor ESBL
o Bij clavulaanzuur > ring wordt weer veel groter >
kenmerkend voor ESBL > speelt b-lactamase dat het
afbreekt
Casus
- Mw. X, 75 jaar
- Keelpijn, abces hals
- IC Athene
- Repatriëring
- IC AMC
- Is een panresistentie bacterie
o ¾ van Klebsiella resistent
o Hoe meer naar zuid-Europa > resistentie groter
CPE
- Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae
o KPC, oxa, VIM, NDM, IMP
o Wordt PCR om naar deze 5 specifieke te zoeken
- Nieuwe antibiotica (variaties op thema)
o Ceftaroline-tazobactum, fectazidime-avibactam
▪ Zijn dus variaties op aanwezige antibiotica
▪ B-lactamase aan gekoppeld
o Bacteriofagen gebruik= virussen die specifiek 1 bacterie aanvallen
▪ Als je weet welke infectie veroorzaakt > virus die specifiek bacterie aanvalt >
ideale behandeling
▪ Worden snel resistent dus moet cocktail
▪ Mag in NL niet worden gegeven
Minder AB gebruik
- Dan snel minder resistentie
- Meestal bacteriën niet even fit als oorspronkelijke bacterie
o In ziekenhuis minder fit
o Bij minder ab > bacterie vervangen door wilde type (deze kan echter ook resistent
zijn)
, Intrinsieke vs. verworven resistentie
- Intrinsiek (wildtype)
o Klebsielle pneumoniae altijd resistent voor amoxicilline
- Verworven
o MRSA
Antimicrobiële resistntie
- Bij veel wild, soms gemuteerde minder gevoelige stam
o Bij ab > houdt je resistente stam over
▪ Deze gaat groeien
▪ Hiermee wordt patiënt gekoloniseerd
o Bij stoppen ab > kom je uiteindelijk weer op
beginstadium
Resistentiebepalingen
- Diffusie
o Disk diffusie (kirby bauer)
- Microdiluatie
o Handmatig (referentie lab)
o Geautomatiseerd (vitek, phoenix)
o Als buisje helder > MIC (minimaal remmende concentratie)
- Genotypisch
o Gendetectie, WGS
➢ B-lactam= bacteriocide > remt bacterie
➢ Bacteriostatisch > remt groei bacterie
➢ In vitro benadering > zegt niet altijd in vivo toepasbaar
Antibiotica
- Alexander Fleming ontdekte 1e antibiotica in 1928
o Groeide schimmel > penicilline > dit had
bacteriën gedood
- In 1969 > tijdperk infectieziekten
- Aan ene kant veel te veel antibiotica gebruikt maar aan
andere kant te weinig nieuwe ontwikkelt
o Hierdoor resistentie
o Nieuwe zijn meestal aanpassingen van oude
middelen > levert geen nieuwe winst op
▪ Je wilt ander spectrum/ werkingsmechanisme
- Historie
o Resistentie bestond altijd
al, antibiotica komt uit de
natuur
o Natuurlijk reservoir van
resistentie voordat überhaupt antibiotica werd losgelaten
o Al voor grootschalige inzet penicilline waren er observaties dat bacteriën het konden
afbreken met enzym
o Antibiotische behandelopties voor al bestaande of opkomende moeilijk
behandelbare multiresistente bacteriële infecties zijn beperkt, met hoge morbiditeit
en mortaliteit tot gevolg
o Conclusie: moeten leren preciezer pathogenen te behandelen, niet blind breed
▪ Zo smal mogelijk
▪ Daarnaast belangrijk om te kijken naar wat er speelt van
resistentiemechanismen > rekening mee houden met nieuwe antibiotica
Orine
- Komt uit actinomyceten (45%)
o Aminoglycosiden, macroliden, tetracyclinen, glycopeptiden, daptomycine, etc.
- Schimmels (38%)
o B-lactam
- Overige (17%)
B-lactam antibiotica
- Penicilline
o Penicilline > smal
o Amoxycilline > breed
o Flucloxacilline > b-lactamase van S.
Aureus heeft hier geen grip op (smal),
behandeld vooral S. Aures en
hemolytische streptokokken
o Piperacilinne > breder
o Bacteriën resistent tegen amoxycilline > b-lactamase remmer > clavulaanzuur +
amoxycilline
- Cefalosporines
o Cefazoline > 1e generatie
o Cefuroxim > 2e generatie
o Ceftriaxon > 3e generatie
- Carbapenems
, o De reservemiddelen
o Heel breed
- Opbouw
o B-lactam ring allemaal
Werking
- Gram+ > dikke peptidoglycaanlaag
o Betalactam zitten aan
oppervlak
o Target zit aan onderkant
o Antibiotica gaat door
peptidyglycaan heen
- Gram- > ook buitenmembraan
o Hier moet antibiotica ook doorheen (met porine)
▪ Als porinen bv. muteert/ deletie > niet meer doorlaatbaar > komt antibiotica
niet meer in buurt celwand > dus geen target meer
Resistentie
- Gram - > buitenmembraan > periplasmic
ruime
o Hierin zit de b-lactamase (enzym
dat b-lactam kan afbreken)
o B-lactam moet door porine
hierheen > bij geen b-lactamase
> bindt aan enzym dat
peptidoglycaanlaag maakt
(pencilline bindende proteïne,
PBP)
- Dus mogelijk resistentie door:
o B-lactamase aanwezig
o Geen werkend porine eiwit
o Geen bindend eiwit of mutatie PBP (geen binding > dus geen werking antibioticum)
- Door modificatie target
o Bij ongemuteerd > binding > bacterie gelyseerd
o Bij mutatie van PBP > kan antibiotica niet meer binden > resistentie
B-lactamase
- Enzym geproduceerd door bacterie die
b-lactam ring kapot knipt
o Hierdoor niet meer werkzaam
B-lactamase & b-lactamase remmers
- Modificatie Penicilline Bindend Eiwit
(PBP): MRSA, penicilline resistentie
pneumokok
- B-lactamase:
o MSSA (s. Aureus)> penicilline
gevoelig maar resistent door b-
lactamase productie
o Klebsiella Pneumoniae > altijd amoxycilline resistent > b-lactamase bij zich
, o Is enzym
o Induceerbaar
o Groot spectrum b-lactamases met allemaal eigen spectrum voor bepaalde antibiotica
▪ Stam wel gevoelig voor de een maar niet voor de ander
o Remming b-lactamase door bv. clavulaanzuur
▪ Is verschillend per enzym
ESBL
- Extended Spectrum Beta Lactamase
o Resistentiemechanismen
- Alle penicillines en cefalosporines (generatie 1,2,3)
- Vaak gecombineerd met resistentie voor andere middelen (plasmide)
o Hierdoor multi-resistentie bacterie
- ESBL confirmatory test + voor ESBL
o Bij clavulaanzuur > ring wordt weer veel groter >
kenmerkend voor ESBL > speelt b-lactamase dat het
afbreekt
Casus
- Mw. X, 75 jaar
- Keelpijn, abces hals
- IC Athene
- Repatriëring
- IC AMC
- Is een panresistentie bacterie
o ¾ van Klebsiella resistent
o Hoe meer naar zuid-Europa > resistentie groter
CPE
- Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae
o KPC, oxa, VIM, NDM, IMP
o Wordt PCR om naar deze 5 specifieke te zoeken
- Nieuwe antibiotica (variaties op thema)
o Ceftaroline-tazobactum, fectazidime-avibactam
▪ Zijn dus variaties op aanwezige antibiotica
▪ B-lactamase aan gekoppeld
o Bacteriofagen gebruik= virussen die specifiek 1 bacterie aanvallen
▪ Als je weet welke infectie veroorzaakt > virus die specifiek bacterie aanvalt >
ideale behandeling
▪ Worden snel resistent dus moet cocktail
▪ Mag in NL niet worden gegeven
Minder AB gebruik
- Dan snel minder resistentie
- Meestal bacteriën niet even fit als oorspronkelijke bacterie
o In ziekenhuis minder fit
o Bij minder ab > bacterie vervangen door wilde type (deze kan echter ook resistent
zijn)
, Intrinsieke vs. verworven resistentie
- Intrinsiek (wildtype)
o Klebsielle pneumoniae altijd resistent voor amoxicilline
- Verworven
o MRSA
Antimicrobiële resistntie
- Bij veel wild, soms gemuteerde minder gevoelige stam
o Bij ab > houdt je resistente stam over
▪ Deze gaat groeien
▪ Hiermee wordt patiënt gekoloniseerd
o Bij stoppen ab > kom je uiteindelijk weer op
beginstadium
Resistentiebepalingen
- Diffusie
o Disk diffusie (kirby bauer)
- Microdiluatie
o Handmatig (referentie lab)
o Geautomatiseerd (vitek, phoenix)
o Als buisje helder > MIC (minimaal remmende concentratie)
- Genotypisch
o Gendetectie, WGS
➢ B-lactam= bacteriocide > remt bacterie
➢ Bacteriostatisch > remt groei bacterie
➢ In vitro benadering > zegt niet altijd in vivo toepasbaar
