Samenvatting Masterinleiding
Apothekerstoets
Diergeneeskunde
Door MvdM
1
, Antibioticabeleid
Kennisclip 1: Selectie van resistentie
Inleiding AB
Antibiotica werden ontdekt, omdat micro-organismen antimicrobiële stoffen produceerden waarmee ze
hun concurrenten verdreven uit dezelfde leefomgeving.
➔ De (dier)geneeskunde nam een enorme vaart met de komst van effectieve AB
Logisch is dat de infectieziekten beter bestreden kunnen worden
Ook op veel andere medische vlakken is er nu ontwikkeling mogelijk: openhartoperaties,
transplantaties, overleving vroeggeboren baby’s en immuun-gemoduleerde therapieën
Vanaf 1980 is er spraken van een ‘innovation gap’ / discovery void : er werden geen nieuwe AB’s meer ontdekt
o Het is weinig interessant om te investeren in AB-ontwikkelaars: je wil geen resistentie ontwikkelen (AB
dan niet meer verkoopbaar ) → zo min mogelijk voorschrijven (dus niet verkopen) → enorme
ontwikkelkosten → niet verkoopbaar
Let op: het behandelen van een patiënt met een AB-kuur heeft niet als doel sterilisatie.
Het doel: het aantal pathogenen bacteriën zodanig verlagen, zodat het immuunsysteem van de GH in
staat is om de infectie zelf te bestrijden
Het immuunsysteem maakt geen onderscheid tussen mutant of wild-type
Resistentieproblemen
Ontstaan van resistentie : mutant selection window
• AB-resistentie kan ontstaan door combinatie van:
1) Replicatiefouten in het DNA
2) De enorm hoge verdubbelingssnelheid van
bacteriën (20 min).
- Anders dan bij zoogdiercellen is er geen
immuunsysteem dat de gemuteerde cellen
kan herkennen en uitschakelen, waardoor
deze overleven en zich snel vermeerderen
• Soms zorgt een replicatiefout ervoor dat de gemuteerde bacteriën een andere gevoeligheid hebben
voor het AB in de omgeving dan de wild-type bacteriën. De mutanten kunnen blijven leven bij een
hogere concentratie dan de wild-typen → mutanten zijn in voordeel
◆ MIC = Minimal Inhibitory Concentration
= Concentratie van het AB waarONDER de wild-type bacteriën kunnen overleven
◆ MPC = minimale Preventive Concentration
= Concentratie van het AB waarBOVEN ook de mutanten niet meer kunnen overleven
Gunstige concentratie: álle pathogenen worden gedood
Niet altijd bereikbaar, omdat sommige AB’s bij zulke concentraties ook toxisch
zijn voor de gastheer
◆ MSW = Mutant Selection Window
2
,Door MvdM Thema AB-beleid
= concentratie waarin de wild-typen sterven, terwijl de mutanten kunnen
vermenigvuldigen
= de concentratie waarbij selectie van mutanten plaatsvindt
Kinetiek van AB: voorbeelden binnen DGK
Voorbeeld cefalosporines (behoort tot de b-lactams)
✽ Cefovecin is een 3e generatie cefalosporine met een
erg lange t1/2 (1/2h tot enkele uren).
o Hierdoor daalt de concentratie langzaam
o De concentratie bevindt zich lange tijd binnen MSW
o Cefovecin heeft een sterk selectie-eigenschap
voor mutanten
✽ De meeste b-lactam AB’s (oa. cefuroxim) hebben juist
een heel korte t/2
o Concentratie daalt al heel snel weer onder de MIC
o Er kan geen selectie plaatsvinden tussen de wild-
type en mutanten, omdat ze beide kunnen overleven
o Resistentie zal niet zo snel optreden
➔ DUS: AB met een lange t1/2 → concentratie lang binnen MSW → langdurige selectie op mutanten →
resistentie treedt sneller op
Gevolgen van mutanten in een bacteriepopulatie
Een patiënt heeft een infectie. Je wil de pathogene bacterie uiteraard opruimen. Je start een AB-kuur.
➔ Het doel van de kuur: het aantal pathogenen (mix van wild-type en mutant) zodanig verlagen dat het
immuunsysteem deze zelf verder kan opruimen
Situatie 1: gewenste behandeling
o De gemuteerde pathogenen zijn niet gevoelig voor het AB → aandeel gemuteerde pathogenen
stijgt t.o.v. gevoelige pathogenen
o Maar de gehele concentratie daalt uiteindelijk
o Het lichaam kan de verlaagde concentratie pathogenen (mix wild-type & mutant) nu zelf bestrijden
Situatie 2: resistentie door commensalen
o Ook commensale bacteriën kunnen muteren en hiermee een AB-resistentie ontwikkelen.
- Omdat het lichaam deze commensale beschouwt als lichaamseigen, worden deze niet opgeruimd
- Na de AB-kuur komen deze terug in de normale bacterie-populatie
o De commensale bacteriën kunnen doormiddel van plasmiden (= horizontale transmissie) de
resistentiegenen doorgeven aan andere pathogene bacteriën
o Een AB-kuur werkt niet goed meer tegen die pathogene bacteriën
➔ Een perfectie AB-kuur:
Lang genoeg om déze infectie
te behandelen
Niet zodanig lang dat er
resistentie kan optreden
➔ Niet het dogma: AB kuur
afmaken!!!
3
, Door MvdM Thema AB-beleid
Kennisclip 2: Veterinair Antibioticumbeleid
De werkingsmechanismen van AB & resistentie
Werking AB
Antibiotica werken op verschillende onderdelen van de bacterie:
A) Verstoren van overlevingsmechanismen in de bacterie (bv het metabolisme verlagen groei vertragen)
B) Replicatie verstoren (bv door DNA af te breken)
C) Bacterie direct doden (bv door celwand te doorbreken)
Werking resistentie
Sommige bacteriën hebben mechanismen ontwikkeld om de AB tegen te werken, zoals
- AB ‘vangen’ en moleculen veranderen minder schadelijk
- Extra effluxpompen creëren AB direct weer uit bacterie gepompt
Hoe kunnen gemuteerde bacteriën hun resistentie overdragen?
A) Conjugatie: uitwisseling van plasmiden na cel-celcontact
B) Transformatie: opname van vreemd gemuteerd bacterie-DNA fragment en dit tot expressie
brengen
C) Transductie: overdracht van DNA met een bacteriofaag
Mutiresistentie
Het gebruik van veel AB bij de productiedieren kan leiden tot multiresistente bacteriën: de superbugs
2 bacteriën die superresistent zijn geworden zijn:
1) MRSA = methicilline resistente Staphylococcus aureus
Heet ook wel ‘ziekenhuisbacterie’
Als eerste ontdekt bij dochter varkenshouder
2) ESBL = Extended spectrum bèta lactamase producerende enterobacteriën
Produceren verschillende typen β-lactamases (β-lactam = enzymen dat synthese peptidoglycaan
remt zwakke celwand dood)
Als eerste ontdekt bij pluimveehouder
ESBL’s komt voor bij Enterobacteriaceae (=
bacteriën die van nature voorkomen in darm)
> De enterobacteriaceae zijn een grote familie van
gram-negatieve bacteriën waaronder: Salmonella,
E. coli, Klebsiella, Yersinia pestis, Shigella,
Enterobacter, Serratioa, Proteus en Citrobacter
4
Apothekerstoets
Diergeneeskunde
Door MvdM
1
, Antibioticabeleid
Kennisclip 1: Selectie van resistentie
Inleiding AB
Antibiotica werden ontdekt, omdat micro-organismen antimicrobiële stoffen produceerden waarmee ze
hun concurrenten verdreven uit dezelfde leefomgeving.
➔ De (dier)geneeskunde nam een enorme vaart met de komst van effectieve AB
Logisch is dat de infectieziekten beter bestreden kunnen worden
Ook op veel andere medische vlakken is er nu ontwikkeling mogelijk: openhartoperaties,
transplantaties, overleving vroeggeboren baby’s en immuun-gemoduleerde therapieën
Vanaf 1980 is er spraken van een ‘innovation gap’ / discovery void : er werden geen nieuwe AB’s meer ontdekt
o Het is weinig interessant om te investeren in AB-ontwikkelaars: je wil geen resistentie ontwikkelen (AB
dan niet meer verkoopbaar ) → zo min mogelijk voorschrijven (dus niet verkopen) → enorme
ontwikkelkosten → niet verkoopbaar
Let op: het behandelen van een patiënt met een AB-kuur heeft niet als doel sterilisatie.
Het doel: het aantal pathogenen bacteriën zodanig verlagen, zodat het immuunsysteem van de GH in
staat is om de infectie zelf te bestrijden
Het immuunsysteem maakt geen onderscheid tussen mutant of wild-type
Resistentieproblemen
Ontstaan van resistentie : mutant selection window
• AB-resistentie kan ontstaan door combinatie van:
1) Replicatiefouten in het DNA
2) De enorm hoge verdubbelingssnelheid van
bacteriën (20 min).
- Anders dan bij zoogdiercellen is er geen
immuunsysteem dat de gemuteerde cellen
kan herkennen en uitschakelen, waardoor
deze overleven en zich snel vermeerderen
• Soms zorgt een replicatiefout ervoor dat de gemuteerde bacteriën een andere gevoeligheid hebben
voor het AB in de omgeving dan de wild-type bacteriën. De mutanten kunnen blijven leven bij een
hogere concentratie dan de wild-typen → mutanten zijn in voordeel
◆ MIC = Minimal Inhibitory Concentration
= Concentratie van het AB waarONDER de wild-type bacteriën kunnen overleven
◆ MPC = minimale Preventive Concentration
= Concentratie van het AB waarBOVEN ook de mutanten niet meer kunnen overleven
Gunstige concentratie: álle pathogenen worden gedood
Niet altijd bereikbaar, omdat sommige AB’s bij zulke concentraties ook toxisch
zijn voor de gastheer
◆ MSW = Mutant Selection Window
2
,Door MvdM Thema AB-beleid
= concentratie waarin de wild-typen sterven, terwijl de mutanten kunnen
vermenigvuldigen
= de concentratie waarbij selectie van mutanten plaatsvindt
Kinetiek van AB: voorbeelden binnen DGK
Voorbeeld cefalosporines (behoort tot de b-lactams)
✽ Cefovecin is een 3e generatie cefalosporine met een
erg lange t1/2 (1/2h tot enkele uren).
o Hierdoor daalt de concentratie langzaam
o De concentratie bevindt zich lange tijd binnen MSW
o Cefovecin heeft een sterk selectie-eigenschap
voor mutanten
✽ De meeste b-lactam AB’s (oa. cefuroxim) hebben juist
een heel korte t/2
o Concentratie daalt al heel snel weer onder de MIC
o Er kan geen selectie plaatsvinden tussen de wild-
type en mutanten, omdat ze beide kunnen overleven
o Resistentie zal niet zo snel optreden
➔ DUS: AB met een lange t1/2 → concentratie lang binnen MSW → langdurige selectie op mutanten →
resistentie treedt sneller op
Gevolgen van mutanten in een bacteriepopulatie
Een patiënt heeft een infectie. Je wil de pathogene bacterie uiteraard opruimen. Je start een AB-kuur.
➔ Het doel van de kuur: het aantal pathogenen (mix van wild-type en mutant) zodanig verlagen dat het
immuunsysteem deze zelf verder kan opruimen
Situatie 1: gewenste behandeling
o De gemuteerde pathogenen zijn niet gevoelig voor het AB → aandeel gemuteerde pathogenen
stijgt t.o.v. gevoelige pathogenen
o Maar de gehele concentratie daalt uiteindelijk
o Het lichaam kan de verlaagde concentratie pathogenen (mix wild-type & mutant) nu zelf bestrijden
Situatie 2: resistentie door commensalen
o Ook commensale bacteriën kunnen muteren en hiermee een AB-resistentie ontwikkelen.
- Omdat het lichaam deze commensale beschouwt als lichaamseigen, worden deze niet opgeruimd
- Na de AB-kuur komen deze terug in de normale bacterie-populatie
o De commensale bacteriën kunnen doormiddel van plasmiden (= horizontale transmissie) de
resistentiegenen doorgeven aan andere pathogene bacteriën
o Een AB-kuur werkt niet goed meer tegen die pathogene bacteriën
➔ Een perfectie AB-kuur:
Lang genoeg om déze infectie
te behandelen
Niet zodanig lang dat er
resistentie kan optreden
➔ Niet het dogma: AB kuur
afmaken!!!
3
, Door MvdM Thema AB-beleid
Kennisclip 2: Veterinair Antibioticumbeleid
De werkingsmechanismen van AB & resistentie
Werking AB
Antibiotica werken op verschillende onderdelen van de bacterie:
A) Verstoren van overlevingsmechanismen in de bacterie (bv het metabolisme verlagen groei vertragen)
B) Replicatie verstoren (bv door DNA af te breken)
C) Bacterie direct doden (bv door celwand te doorbreken)
Werking resistentie
Sommige bacteriën hebben mechanismen ontwikkeld om de AB tegen te werken, zoals
- AB ‘vangen’ en moleculen veranderen minder schadelijk
- Extra effluxpompen creëren AB direct weer uit bacterie gepompt
Hoe kunnen gemuteerde bacteriën hun resistentie overdragen?
A) Conjugatie: uitwisseling van plasmiden na cel-celcontact
B) Transformatie: opname van vreemd gemuteerd bacterie-DNA fragment en dit tot expressie
brengen
C) Transductie: overdracht van DNA met een bacteriofaag
Mutiresistentie
Het gebruik van veel AB bij de productiedieren kan leiden tot multiresistente bacteriën: de superbugs
2 bacteriën die superresistent zijn geworden zijn:
1) MRSA = methicilline resistente Staphylococcus aureus
Heet ook wel ‘ziekenhuisbacterie’
Als eerste ontdekt bij dochter varkenshouder
2) ESBL = Extended spectrum bèta lactamase producerende enterobacteriën
Produceren verschillende typen β-lactamases (β-lactam = enzymen dat synthese peptidoglycaan
remt zwakke celwand dood)
Als eerste ontdekt bij pluimveehouder
ESBL’s komt voor bij Enterobacteriaceae (=
bacteriën die van nature voorkomen in darm)
> De enterobacteriaceae zijn een grote familie van
gram-negatieve bacteriën waaronder: Salmonella,
E. coli, Klebsiella, Yersinia pestis, Shigella,
Enterobacter, Serratioa, Proteus en Citrobacter
4
