Hoorcollege 1
Toxicologie - onderdelen
- Kan gaan over onder andere: omgeving, consument en medisch
- Er zijn miljoenen giftige stoffen: chemicaliën, medicijnen, drugs, schoonmaakmiddel,
planten, bestrijdingsmiddel etc
- NVIC: Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum
Toxische stoffen
- Acute vergiftiging: is het resultaat van een eenmalig, kortdurende blootstelling van
mensen of dier aan een giftige stof
- Blootstelling: mensen en dieren kunnen op verschillende manieren in aanraking
komen met een verbinding of product, bijvoorbeeld via huidcontact, oogcontact??
Forensische toxicologie
- Alle aspecten van de toxicologie in relatie tot de wet
3 soorten:
- Post mortem toxicologie (overlijden): is de dood stofgerelateerd?, moord?,
zelfmoord?, overdosis (onbewust)?
- Human performance toxicologie (gedrag, toestand): ziek door vergiftiging, rijden
onder invloed, geweld, sexuele delicten, geheugenverlies, werkgerelateerd testen etc
- Environmental toxicologie (omgeving): vervuiling door bijvoorbeeld dumpingen
(grond, water) of ongelukken met effecten op mens en milieu
Forensisch toxicoloog
Toxische stoffen kunnen:
- De reden van overlijden zijn
- Hebben bijgedragen aan het overlijden
- De toestand hebben beïnvloed
- Gedrag helpen verklaren
Gerechtelijke sectie door patholoog:
- Bij niet ondertekenen overlijdensverklaring na schouwing
- Op bevel van Officier van Justitie
Klinische secties zijn ook mogelijk: op vooraf geregistreerd verzoek overledene of familie
3 fasen
Fasen: Activiteit:
- Pre-analytische fase -Monsterkeuze (bloed, oogvocht)
- Analytische fase -Analyse
(kwalitatief → screening identificatie,
kwantitatief → gehaltebepaling)
- Post-analytische fase -Interpretatie
Post-analytische fase → interpretatie van de resultaten van de analytische fase. Deze zijn
uiterst complex
Interpretatie
- Interpretatie van toxicologische onderzoeksresultaten kunnen zeer complex en soms
onmogelijk zijn door het grote contrast: generalisatie vs. individu
, - En binnen de gehele werking van drugs in ons lichaam is er daarbij het probleem dat:
We nog zoveel niet weten! Dat maakt onze relatief korte cursus toxicologie ook lastig
Kernwoord in de toxicologie
- DOSIS
- Wanneer is er sprake van vergiftiging? → “Een medisch of maatschappelijk
onaanvaardbare situatie, waarin een mens is terecht gekomen, ten gevolge van een
voor dat individu te hoge dosis van een exogene stof”
Dosis
De dosis is alles bepalend en maakt het verschil tussen:
- Geen effect
- Therapeutisch effect
- Gewenst niet-therapeutisch effect
- Ongewenste effecten
- Dood
Kennis van de dosis-effect relatie is dan ook van cruciaal belang voor interpretatie van
bevindingen
Maar hoe ontstaat dat effect? en hoe verandert de dosis met de tijd? Waar gaat het heen?
Wat kan geanalyseerd worden en wat zeggen waardes daarin?
Drugs (verdovende middelen)
Een drug is een natuurlijke of synthetische substantie gemaakt om psychologische of
fysiologische effecten te creëren.
Grofweg onderscheidt in:
- Recreatieve middelen vallend onder de opiumwet
- Geneesmiddelen op recept (via apotheek, ziekenhuis)
- Over the counter geneesmiddelen (vrij verkrijgbaar bijvoorbeeld pijnstiller,
hoestmiddel)
Voor forensische toxicologie maakt het niet uit in welke categorie iets valt, alle aspecten van
toxicologie in relatie tot de wet
Inname
- Wegen: oraal, inhaleren, onder tong, spuiten, huid,
rectaal, oog, snuiven
- De wijze van toediening kan al belangrijk zijn voor
de interpretatie, een therapeutische orale dosis kan
gespoten bijvoorbeeld toxisch zijn!
Farmacologie
- Is de combinatie van:
Farmacokinetiek: ‘Wat het lichaam met de stof doet’
Farmacodynamiek: ‘Wat de stof met het lichaam doet’
- Dus: wat doet en stof na het inbrengen in het lichaam.
- Voor een goede interpretatie is kennis van beide nodig. Je moet weten wat er met de
stof gebeurt om hoeveelheden in bepaalde monsters te kunnen interpreteren en je
, moet weten wat er met het lichaam gebeurt om iets te kunnen zeggen over wat de
mogelijke effecten zijn of zijn geweest.
Kinetiek: (L)ADME
- (Liberatie), Absorptie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie
Kinetiek: absorptie
- De stof moet geabsorbeerd worden in het bloed om op de juiste plaats van werking
te komen, waardoor de concentratie zal stijgen. Dit omvat het passeren van
celmembranen, bestaande uit onder andere fosfolipiden en proteïnes → Selectief
doorlaatbaar.
- Passieve diffusie: Van plaats van hoge concentratie naar plaats van lage
concentratie. Kan met ‘hulp’ van membraanproteïnes: gefaciliteerde diffusie → geen
energie voor nodig.
- Actieve transport: Kan ook tegen een concentratiegradiënt in met behulp van
‘carrierproteïnes’ of receptoren. Concentratie carrierproteïnes en receptoren is niet
oneindig, dus dergelijke processen kunnen verzadigd raken. → wel energie voor
nodig
Bioavailability
- Bioavailability: De hoeveelheid geabsorbeerde drugs ten opzichte van de
hoeveelheid toegediende drugs. Maximaal (100%) bij direct spuiten in de bloedbaan
Via andere routes minder (incomplete absorptie en first-pass metabolisme.
Factoren
- Oplosbaarheid: stoffen moeten in oplossing zijn om in het bloed te kunnen komen.
Een gecoat of ‘sustained release’ medicijn zal langzamer geabsorbeerd worden
(Liberatie) . Opgeloste stoffen, met name in waterig milieu, absorberen sneller dan in
vaste vorm.
- Concentratie: diffusie is sterker/sneller als het concentratieverschil groter is.
- Oppervlakte: groot oppervlak voor absorptie in dunne darm en maag.
- Bloedtoevoer: toegenomen bloedflow betekent sneller absorptie.
- pH: bepaald met de pKa de ionisatiegraad van het drugsmolecuul en daarmee
lipofiliciteit. Sterker lipofiel (niet geïoniseerd), makkelijker door membraan heen,
snellere absorptie.
Distributie
- Distributie: verplaatsen van de stof van een deel van het lichaam naar een ander
(‘towards the site of action’). In kinetiek: van bloed naar weefsel (organen). Functie
van de concentratie aangeboden aan het weefsel.
- Snelst (veelal kwestie van minuten) in sterk doorlaatbare tissues als hart, lever,
nieren en hersenen. Later in spier en vet.
- Vetoplosbaarheid → gunstig om in weefsel te komen, molecuulstructuur en pH
spelen ook hier een rol.
- Distributie kan verhinderd worden door plasmaproteïnes die aan de drugsmoleculen
binden: Albumine, α-1-acid glycoproteine, Lipoproteinen, Globulines
- Verschillende soorten stofjes hebben verschillende eiwitbinding. Alleen ongebonden
vrije moleculen kunnen uit het bloed in het weefsel komen. Sterk eiwitgebonden
stofjes hebben vertraagde ‘onset’ en verlengde werktijd.
, Distributievolume
- Stoffen kunnen zich verdelen over slechts sommige delen of al het lichaamswater →
hydrofiel versus lipofiel.
- Dibutievolume (Vd): de hoeveelheid vloeistof waarin een dosis van een stof
gedistribueerd zou zijn als de totale dosis in het bloed was gebleven. 𝑽𝒅 = 𝑫/ 𝒄
Vd = distributievolume (l/kg), D = dosis (mg/kg), c = bloedconcentratie (mg/l)
- Afhankelijk van lipofiliciteit, pKa en mate van eiwitbinding. Stof voornamelijk in bloed
→ kleine Vd. Hoe groter de Vd, des te lager de plasmaconcentratie.
Bloed-hersen-barrière
- Drugs hebben vaak een belangrijk deel van hun werking in de hersenen, om daar te
komen moeten ze door de ‘bloed-hersen-barrière’ heen.
- Voor lipofiele stoffen veel makkelijker dan voor water oplosbare en polaire
substanties.
- Dit verklaart bijvoorbeeld waarom heroïne een meer potente drug is dan de sterk
gelijkende morfine.
Metabolisme
- Lichaamsvreemde stof uit het systeem willen krijgen: metabolisme.
- Metabolisme → met behulp van enzymen stof omzetten in een meer wateroplosbare
metaboliet, vaak met toegenomen molecuulmassa en – grootte om uitscheiding te
faciliteren.
- Primaire plaats voor enzymatische activiteit: lever. Overige plaatsen: nier, long,
maag-darmstelsel, bloed.
Twee type metabolisme
- Fase I: enzymatische verandering van een functionele groep → van een lipofiele stof
naar een polairdere stof (beter oplosbaar in water). Bijvoorbeeld oxidatie, reductie,
hydrolyse, demethylering
- Fase II: conjugatiereactie → koppelen van het molecuul aan een lichaamseigen stof,
conjugaties met: glucuronide, glycine (aminozuur), glutathion, sulfaat
Metabolische route
Deze metabolische omzettingen leiden tot 4 mogelijke routes:
1) Actief component → inactief metaboliet
2) Actief component → actief metaboliet
3) Inactief component (prodrug) → actief metaboliet (prazepam → nordiazepam)
4) Actief component → giftig metaboliet (biotoxificatie) epoxidatie polycyclische aromatische
koolwaterstoffen
Metabolisme
- P450-enzymen kunnen selectief door stofjes extra geactiveerd of juist geremd
worden.
- Risico: vooral bij gelijktijdig gebruik van meerdere soorten stoffen.
- Een stof die enzymen extra activeert kan de therapeutische werking van een andere
stof verminderen (wordt sneller afgebroken). Een rem op het metabolisme kan bij
gelijke dosis ineens toxische niveaus opleveren.
- Controle door arts en/of apotheek op meerdere medicijnen tegelijk is van groot
belang!
Toxicologie - onderdelen
- Kan gaan over onder andere: omgeving, consument en medisch
- Er zijn miljoenen giftige stoffen: chemicaliën, medicijnen, drugs, schoonmaakmiddel,
planten, bestrijdingsmiddel etc
- NVIC: Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum
Toxische stoffen
- Acute vergiftiging: is het resultaat van een eenmalig, kortdurende blootstelling van
mensen of dier aan een giftige stof
- Blootstelling: mensen en dieren kunnen op verschillende manieren in aanraking
komen met een verbinding of product, bijvoorbeeld via huidcontact, oogcontact??
Forensische toxicologie
- Alle aspecten van de toxicologie in relatie tot de wet
3 soorten:
- Post mortem toxicologie (overlijden): is de dood stofgerelateerd?, moord?,
zelfmoord?, overdosis (onbewust)?
- Human performance toxicologie (gedrag, toestand): ziek door vergiftiging, rijden
onder invloed, geweld, sexuele delicten, geheugenverlies, werkgerelateerd testen etc
- Environmental toxicologie (omgeving): vervuiling door bijvoorbeeld dumpingen
(grond, water) of ongelukken met effecten op mens en milieu
Forensisch toxicoloog
Toxische stoffen kunnen:
- De reden van overlijden zijn
- Hebben bijgedragen aan het overlijden
- De toestand hebben beïnvloed
- Gedrag helpen verklaren
Gerechtelijke sectie door patholoog:
- Bij niet ondertekenen overlijdensverklaring na schouwing
- Op bevel van Officier van Justitie
Klinische secties zijn ook mogelijk: op vooraf geregistreerd verzoek overledene of familie
3 fasen
Fasen: Activiteit:
- Pre-analytische fase -Monsterkeuze (bloed, oogvocht)
- Analytische fase -Analyse
(kwalitatief → screening identificatie,
kwantitatief → gehaltebepaling)
- Post-analytische fase -Interpretatie
Post-analytische fase → interpretatie van de resultaten van de analytische fase. Deze zijn
uiterst complex
Interpretatie
- Interpretatie van toxicologische onderzoeksresultaten kunnen zeer complex en soms
onmogelijk zijn door het grote contrast: generalisatie vs. individu
, - En binnen de gehele werking van drugs in ons lichaam is er daarbij het probleem dat:
We nog zoveel niet weten! Dat maakt onze relatief korte cursus toxicologie ook lastig
Kernwoord in de toxicologie
- DOSIS
- Wanneer is er sprake van vergiftiging? → “Een medisch of maatschappelijk
onaanvaardbare situatie, waarin een mens is terecht gekomen, ten gevolge van een
voor dat individu te hoge dosis van een exogene stof”
Dosis
De dosis is alles bepalend en maakt het verschil tussen:
- Geen effect
- Therapeutisch effect
- Gewenst niet-therapeutisch effect
- Ongewenste effecten
- Dood
Kennis van de dosis-effect relatie is dan ook van cruciaal belang voor interpretatie van
bevindingen
Maar hoe ontstaat dat effect? en hoe verandert de dosis met de tijd? Waar gaat het heen?
Wat kan geanalyseerd worden en wat zeggen waardes daarin?
Drugs (verdovende middelen)
Een drug is een natuurlijke of synthetische substantie gemaakt om psychologische of
fysiologische effecten te creëren.
Grofweg onderscheidt in:
- Recreatieve middelen vallend onder de opiumwet
- Geneesmiddelen op recept (via apotheek, ziekenhuis)
- Over the counter geneesmiddelen (vrij verkrijgbaar bijvoorbeeld pijnstiller,
hoestmiddel)
Voor forensische toxicologie maakt het niet uit in welke categorie iets valt, alle aspecten van
toxicologie in relatie tot de wet
Inname
- Wegen: oraal, inhaleren, onder tong, spuiten, huid,
rectaal, oog, snuiven
- De wijze van toediening kan al belangrijk zijn voor
de interpretatie, een therapeutische orale dosis kan
gespoten bijvoorbeeld toxisch zijn!
Farmacologie
- Is de combinatie van:
Farmacokinetiek: ‘Wat het lichaam met de stof doet’
Farmacodynamiek: ‘Wat de stof met het lichaam doet’
- Dus: wat doet en stof na het inbrengen in het lichaam.
- Voor een goede interpretatie is kennis van beide nodig. Je moet weten wat er met de
stof gebeurt om hoeveelheden in bepaalde monsters te kunnen interpreteren en je
, moet weten wat er met het lichaam gebeurt om iets te kunnen zeggen over wat de
mogelijke effecten zijn of zijn geweest.
Kinetiek: (L)ADME
- (Liberatie), Absorptie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie
Kinetiek: absorptie
- De stof moet geabsorbeerd worden in het bloed om op de juiste plaats van werking
te komen, waardoor de concentratie zal stijgen. Dit omvat het passeren van
celmembranen, bestaande uit onder andere fosfolipiden en proteïnes → Selectief
doorlaatbaar.
- Passieve diffusie: Van plaats van hoge concentratie naar plaats van lage
concentratie. Kan met ‘hulp’ van membraanproteïnes: gefaciliteerde diffusie → geen
energie voor nodig.
- Actieve transport: Kan ook tegen een concentratiegradiënt in met behulp van
‘carrierproteïnes’ of receptoren. Concentratie carrierproteïnes en receptoren is niet
oneindig, dus dergelijke processen kunnen verzadigd raken. → wel energie voor
nodig
Bioavailability
- Bioavailability: De hoeveelheid geabsorbeerde drugs ten opzichte van de
hoeveelheid toegediende drugs. Maximaal (100%) bij direct spuiten in de bloedbaan
Via andere routes minder (incomplete absorptie en first-pass metabolisme.
Factoren
- Oplosbaarheid: stoffen moeten in oplossing zijn om in het bloed te kunnen komen.
Een gecoat of ‘sustained release’ medicijn zal langzamer geabsorbeerd worden
(Liberatie) . Opgeloste stoffen, met name in waterig milieu, absorberen sneller dan in
vaste vorm.
- Concentratie: diffusie is sterker/sneller als het concentratieverschil groter is.
- Oppervlakte: groot oppervlak voor absorptie in dunne darm en maag.
- Bloedtoevoer: toegenomen bloedflow betekent sneller absorptie.
- pH: bepaald met de pKa de ionisatiegraad van het drugsmolecuul en daarmee
lipofiliciteit. Sterker lipofiel (niet geïoniseerd), makkelijker door membraan heen,
snellere absorptie.
Distributie
- Distributie: verplaatsen van de stof van een deel van het lichaam naar een ander
(‘towards the site of action’). In kinetiek: van bloed naar weefsel (organen). Functie
van de concentratie aangeboden aan het weefsel.
- Snelst (veelal kwestie van minuten) in sterk doorlaatbare tissues als hart, lever,
nieren en hersenen. Later in spier en vet.
- Vetoplosbaarheid → gunstig om in weefsel te komen, molecuulstructuur en pH
spelen ook hier een rol.
- Distributie kan verhinderd worden door plasmaproteïnes die aan de drugsmoleculen
binden: Albumine, α-1-acid glycoproteine, Lipoproteinen, Globulines
- Verschillende soorten stofjes hebben verschillende eiwitbinding. Alleen ongebonden
vrije moleculen kunnen uit het bloed in het weefsel komen. Sterk eiwitgebonden
stofjes hebben vertraagde ‘onset’ en verlengde werktijd.
, Distributievolume
- Stoffen kunnen zich verdelen over slechts sommige delen of al het lichaamswater →
hydrofiel versus lipofiel.
- Dibutievolume (Vd): de hoeveelheid vloeistof waarin een dosis van een stof
gedistribueerd zou zijn als de totale dosis in het bloed was gebleven. 𝑽𝒅 = 𝑫/ 𝒄
Vd = distributievolume (l/kg), D = dosis (mg/kg), c = bloedconcentratie (mg/l)
- Afhankelijk van lipofiliciteit, pKa en mate van eiwitbinding. Stof voornamelijk in bloed
→ kleine Vd. Hoe groter de Vd, des te lager de plasmaconcentratie.
Bloed-hersen-barrière
- Drugs hebben vaak een belangrijk deel van hun werking in de hersenen, om daar te
komen moeten ze door de ‘bloed-hersen-barrière’ heen.
- Voor lipofiele stoffen veel makkelijker dan voor water oplosbare en polaire
substanties.
- Dit verklaart bijvoorbeeld waarom heroïne een meer potente drug is dan de sterk
gelijkende morfine.
Metabolisme
- Lichaamsvreemde stof uit het systeem willen krijgen: metabolisme.
- Metabolisme → met behulp van enzymen stof omzetten in een meer wateroplosbare
metaboliet, vaak met toegenomen molecuulmassa en – grootte om uitscheiding te
faciliteren.
- Primaire plaats voor enzymatische activiteit: lever. Overige plaatsen: nier, long,
maag-darmstelsel, bloed.
Twee type metabolisme
- Fase I: enzymatische verandering van een functionele groep → van een lipofiele stof
naar een polairdere stof (beter oplosbaar in water). Bijvoorbeeld oxidatie, reductie,
hydrolyse, demethylering
- Fase II: conjugatiereactie → koppelen van het molecuul aan een lichaamseigen stof,
conjugaties met: glucuronide, glycine (aminozuur), glutathion, sulfaat
Metabolische route
Deze metabolische omzettingen leiden tot 4 mogelijke routes:
1) Actief component → inactief metaboliet
2) Actief component → actief metaboliet
3) Inactief component (prodrug) → actief metaboliet (prazepam → nordiazepam)
4) Actief component → giftig metaboliet (biotoxificatie) epoxidatie polycyclische aromatische
koolwaterstoffen
Metabolisme
- P450-enzymen kunnen selectief door stofjes extra geactiveerd of juist geremd
worden.
- Risico: vooral bij gelijktijdig gebruik van meerdere soorten stoffen.
- Een stof die enzymen extra activeert kan de therapeutische werking van een andere
stof verminderen (wordt sneller afgebroken). Een rem op het metabolisme kan bij
gelijke dosis ineens toxische niveaus opleveren.
- Controle door arts en/of apotheek op meerdere medicijnen tegelijk is van groot
belang!
