Ziektemechanismen
Vangoitsenhoven
Inleiding
Situering van de discipline pathologische fysiologie
Situeert zich tussen de normale fysiologie & ziektenleer
ZIEKTENLEER: beschrijft systematisch (systeem per systeem of
orgaan per orgaan) alle gekende aandoeningen met hun etiologie,
pathogenese, symptomen diagnose, differentieel-diagnose,
evolutie, behandeling en prognose.
PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE: door steeds meer doorgedreven
kennis van normale fysiologie, normale biochemie, normale
celbiologie en aanverwante wetenschappen (anatomopathologie,
immunologie & microbiologie) en steeds verder geperfectioneerde
technieken een wetenschappelijke verklaring vinden voor de
empirische gegevens uit de ziektenleer
Beiden vullen elkaar aan en grens is soms moeilijk af te lijnen
Wetenschappelijke benadering van verschijnsel ziekte, brengt problemen met zich mee:
- Verder gaan dan constateren van feiten: hypothesen en theorieën opbouwen continu herdacht en
aangepast worden, overeenkomstig met nieuwe wetenschappelijke bevindingen
- Bij wetenschappelijke benadering van ziektefenomeen alle disciplines betrekken die potentieel
relevant zijn multidisciplinaire aanpak
- Ziekte heeft steeds te maken met gehele organisme: slecht functionerend orgaan of systeem heeft
onvermijdelijk gevolgen op andere organen of systemen (dus zelden bepaald orgaan geïsoleerd
bekijken)
- Steeds sterk geïndividualiseerd uit, manifesteert zich op bepaald terrein
- Interesse gaat uit naar menselijke pathologie: mogelijkheid tot experimenteren om ethische en
praktische redenen sterk beperkt gebruik van spontane experimenten ‘van de natuur’ of
teruggrijpen naar dierlijke modellen
Definities
Pathofysiologie wetenschappelijke basis van het verschijnsel ‘ziekte’ verduidelijken
Ziekte: abnormale of pathologische activiteit (proces) van en in het organisme (term abnormaal/pathologisch
is vaag en in zeker mate rekbaar)
1. het begrip activiteit
stoornis van bepaalde activiteit zekere evolutie
evolutie:
- acuut/chronisch
- leidt tot genezing/dood
1
, o genezing impliceert niet volledig herstel, kan
gepaard gaan met restverschijnselen (sequellen)
en zodanig leiden tot een vermindering van
beschikbare reserves van één of meerdere
organen of systemen niet noodzakelijk
onmiddellijk klinisch manifest
o genezing: bereiken van een nieuw maar precair
evenwicht: vele chronische aandoeningen
verlopen in beginfase subklinisch wanneer
reservers tot kritische drempel zijn verminderd
worden de onderliggende sequellen duidelijk
evolutie bepaald door 2 factoren:
- schadelijk agens: kan zeer uiteenlopend zijn
o fysische agentia: trauma, hitte, koude, radiatie
o chemische en biologische agentia: enzymes,
toxines kunnen schade veroorzaken via
verschillende mechanismen: interferentie met
metabole pathways, schade aan membranen,
DNA schade (bv. proteïne denaturatie bij
extreme pH of temperatuur)
chemisch:
caustisch
toxines, milieu
genotsmiddelen, drugs, voeding
- terrein waarop agens inwerkt: resultaat van omgevingsfactoren en genetische constitutie
o genetische factoren
mendeliaans: ‘1 gen’
multifactorieel – polygenetisch
ras
o epigenetica (ontwikkeling, omgevingsfactoren, veroudering, voeding)
natuurlijke evolutie van een ziekte in bepaald organisme kan beïnvloed worden door therapie
DOEL: evolutie in gunstige zin beïnvloeden
Kan gericht zijn op:
- indijken van het schadelijke agens: toedienen van aangepaste antibiotica, …
- ondersteunen van het terrein: voeding, vaccinatie, gentherapie,…
(therapie zou moeten steunen op een goed begrip van de pathologische fysiologie)
2. wat is pathologisch?
Sommige parameters: normale en pathologische populatie vertonen verschillende verdelingscurven die elkaar
niet of nauwelijk overlappen (aflijnen tussen de 2 is geen probleem) parameters die zeer sterk door 1 enkele
factor worden gedetermineerd
- IQ bij kinderen met onbehandelde phenylketonurie < fout in 1 enkel gen coderend voor phenylalanine
hydorxylase
2
,Meeste parameters: multifactorieel beïnvloed (lichaamsgewicht, bloedsuikergehalte, cholesterol, diastolische
bloeddruk,…) 1 Gaussiaanse verdelingscurve waarbij er geen duidelijke scheiding merkbaar is tussen de
normale en de pathologische populatie
- Interpretatie van de waarden van de parameter is nodig
- Pathologisch: alle waarden die een negatief effect hebben op de levensexpectantie = mortaliteit
verhogen, maar ook waarden die een zekere morbiditeit meebrengen of die levenskwaliteit
verminderen zijn uiteraard als pathologisch te weerhouden
- Of een bepaald absoluut gemeten waarde effecten heeft op mortaliteit, morbiditeit en
levenskwaliteit: afhankelijk van genetische en omgevingsfactoren
huidige doodsoorzaken
soort ziekteprocessen waarmee we te maken hebben in deze & afgelopen eeuw opmerkelijke evolutie
ondergaan
BEGIN 20e EEUW: acute vormen van pathologie (tuberculose, acuut gewrichtstrauma, polio, pokken,…)
hoofdzakelijk verantwoordelijk voor belangrijk deel van (dikwijls vroegtijdige) mortaliteit
LAATSTE DECENNIA: chronische vormen van pathologie (atherosclerose, arteriële hypertensie, chronische
respiratoire pathologie , T2 diabetes, kanker, levercirrose,…)
- gemiddelde levensexpectantie parallel hiermee enorm toegenomen
o 1850: 47 jaar 2022: vr: 84j/ m: 79j
2.4 levensexpectantie
Gedurende anderhalve eeuw: toename van levensexpectantie met ongeveer 2.5 jaren per decade
aanhouden trend: levensexpectantie is 100 jaar in 2060 wanneer is er vertraging van deze toename
toename: verbetering van omgevingscondities, zoals voeding en hygiëne & medische vooruitgang
- !! we blijven onder optimale omstandigheden onze reserves verliezen tot op een kritisch punt dat niet
langer leefbaar is = verouderen
veroudering
= progressieve, algemene afname eerst in functionele reserve en nadien in de functie van het organisme
- geen ziekte, maar risico om ziekte te ontwikkelen is toegenomen
- biochemische samenstelling van weefsels verandert met de leeftijd, fysiologische capaciteit vermindert
en mogelijkheid om in stresssituaties de homeostase te garanderen neemt af
1. meten van veroudering
Effect van veroudering probleem: onderzoeker leeft minder lang dan zijn ‘onderzoekssubjecten’
(longitudinaal)
alternatief: ‘cross-sectionele’ studie: groepen in bepaalde leeftijdscategorie onderzocht
- probleem: cohorten/groepen blootgesteld aan totaal verschillende omgeving (bv. verschil in
opleidingsmogelijkheden) & er kan reeds selectie opgetreden zijn
momenteel nog geen gevalideerde biomerkers die veroudering kunnen detecteren
3
, 2. veroudering versus leeftijds-gebonden ziektes
Leeftijdsgebonden ziektes: ziektes die alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit (hartlijden,
hersenbloeding en hersenischemie, type 2 diabetes, verschillende types van kanker, osteoporosis, Alzheimer,…)
- meestal chronische ziektes
- ziektes die niet inherent verbonden zijn aan het proces van veroudering!
3. Cellulaire en moleculaire oorzaken van veroudering
- elementen die rol spelen in bepalen van levensduur: omgevingsfactoren en gedrag (UV, roken,
voeding)
- levensduur in bepaalde families langer dan in andere
o tweelingsstudies: 30% van variatie in levensduur kan toegeschreven worden aan genetische
factoren
o familieleden van 100jarigen: significant hogere kans om zelf 100 jaar te worden in vergelijking
met personen uit dezelfde geboortegroep
o nakomelingen van langlevende personen hebben reeds verminderd mortaliteitsrisico op
middelbare leeftijd, terwijl echtgenoten (met zelfde omgevingsfactoren) dit niet hebben
o zeldzame genetische condities waarbij vroegtijdige veroudering (progeria) optreedt
(Hutchinson-Gilford progeria)
3 processen belangrijk in verouderingsproces:
1. schade door oxidatieve stress (of andere factoren)
2. inadequaat herstel van schade
3. ontregeling van celaantal
waarschijnlijk is langdurend onevenwicht tussen schade en herstel belangrijk element in veroudering
tijdens ontwikkeling en groei wordt schade meestal hersteld, maar op volwassel leeftijd treedt er geleidelijk
een onevenwicht op ten nadele van herstel
3.1 schade aan macromoleculen
A. oxidatieve stress
ROS/reactieve oxygen species: moleculen zoals waterstofperoxide, hydroxylradikaal en
superoxide radikaal
vrije radikalen: erg onstabiel & kunnen schade toebrengen aan belangrijke biologische
moleculen (eiwitten, lipiden en DNA)
ROS: ook functie in bepaalde fysiologische processen: vorming van schildklierhormoon,
vernietiging van bacteriëen
belangrijkste bron van ROS: verbruik van O2 in mitochondriale
electronentransportketen & daaraan gekoppelde productie van ATP
- productie van dergelijke radialen: inherent aan normale metabolisme!
organisme heeft 2 mechanismen om zich daartegen te beschermen:
- antioxidatieve enzymes: bv. superoxide dismutase (SOD), catalase en glutathione
peroxidase
- antioxidantia: bv. vitamine A & C & E (niet-
enzymatische systemen)
accumulatie van oxidatieve schade aan DNA, eiwitten en
lipiden interfereert met normale functie van deze
macromoleculen
4
Vangoitsenhoven
Inleiding
Situering van de discipline pathologische fysiologie
Situeert zich tussen de normale fysiologie & ziektenleer
ZIEKTENLEER: beschrijft systematisch (systeem per systeem of
orgaan per orgaan) alle gekende aandoeningen met hun etiologie,
pathogenese, symptomen diagnose, differentieel-diagnose,
evolutie, behandeling en prognose.
PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE: door steeds meer doorgedreven
kennis van normale fysiologie, normale biochemie, normale
celbiologie en aanverwante wetenschappen (anatomopathologie,
immunologie & microbiologie) en steeds verder geperfectioneerde
technieken een wetenschappelijke verklaring vinden voor de
empirische gegevens uit de ziektenleer
Beiden vullen elkaar aan en grens is soms moeilijk af te lijnen
Wetenschappelijke benadering van verschijnsel ziekte, brengt problemen met zich mee:
- Verder gaan dan constateren van feiten: hypothesen en theorieën opbouwen continu herdacht en
aangepast worden, overeenkomstig met nieuwe wetenschappelijke bevindingen
- Bij wetenschappelijke benadering van ziektefenomeen alle disciplines betrekken die potentieel
relevant zijn multidisciplinaire aanpak
- Ziekte heeft steeds te maken met gehele organisme: slecht functionerend orgaan of systeem heeft
onvermijdelijk gevolgen op andere organen of systemen (dus zelden bepaald orgaan geïsoleerd
bekijken)
- Steeds sterk geïndividualiseerd uit, manifesteert zich op bepaald terrein
- Interesse gaat uit naar menselijke pathologie: mogelijkheid tot experimenteren om ethische en
praktische redenen sterk beperkt gebruik van spontane experimenten ‘van de natuur’ of
teruggrijpen naar dierlijke modellen
Definities
Pathofysiologie wetenschappelijke basis van het verschijnsel ‘ziekte’ verduidelijken
Ziekte: abnormale of pathologische activiteit (proces) van en in het organisme (term abnormaal/pathologisch
is vaag en in zeker mate rekbaar)
1. het begrip activiteit
stoornis van bepaalde activiteit zekere evolutie
evolutie:
- acuut/chronisch
- leidt tot genezing/dood
1
, o genezing impliceert niet volledig herstel, kan
gepaard gaan met restverschijnselen (sequellen)
en zodanig leiden tot een vermindering van
beschikbare reserves van één of meerdere
organen of systemen niet noodzakelijk
onmiddellijk klinisch manifest
o genezing: bereiken van een nieuw maar precair
evenwicht: vele chronische aandoeningen
verlopen in beginfase subklinisch wanneer
reservers tot kritische drempel zijn verminderd
worden de onderliggende sequellen duidelijk
evolutie bepaald door 2 factoren:
- schadelijk agens: kan zeer uiteenlopend zijn
o fysische agentia: trauma, hitte, koude, radiatie
o chemische en biologische agentia: enzymes,
toxines kunnen schade veroorzaken via
verschillende mechanismen: interferentie met
metabole pathways, schade aan membranen,
DNA schade (bv. proteïne denaturatie bij
extreme pH of temperatuur)
chemisch:
caustisch
toxines, milieu
genotsmiddelen, drugs, voeding
- terrein waarop agens inwerkt: resultaat van omgevingsfactoren en genetische constitutie
o genetische factoren
mendeliaans: ‘1 gen’
multifactorieel – polygenetisch
ras
o epigenetica (ontwikkeling, omgevingsfactoren, veroudering, voeding)
natuurlijke evolutie van een ziekte in bepaald organisme kan beïnvloed worden door therapie
DOEL: evolutie in gunstige zin beïnvloeden
Kan gericht zijn op:
- indijken van het schadelijke agens: toedienen van aangepaste antibiotica, …
- ondersteunen van het terrein: voeding, vaccinatie, gentherapie,…
(therapie zou moeten steunen op een goed begrip van de pathologische fysiologie)
2. wat is pathologisch?
Sommige parameters: normale en pathologische populatie vertonen verschillende verdelingscurven die elkaar
niet of nauwelijk overlappen (aflijnen tussen de 2 is geen probleem) parameters die zeer sterk door 1 enkele
factor worden gedetermineerd
- IQ bij kinderen met onbehandelde phenylketonurie < fout in 1 enkel gen coderend voor phenylalanine
hydorxylase
2
,Meeste parameters: multifactorieel beïnvloed (lichaamsgewicht, bloedsuikergehalte, cholesterol, diastolische
bloeddruk,…) 1 Gaussiaanse verdelingscurve waarbij er geen duidelijke scheiding merkbaar is tussen de
normale en de pathologische populatie
- Interpretatie van de waarden van de parameter is nodig
- Pathologisch: alle waarden die een negatief effect hebben op de levensexpectantie = mortaliteit
verhogen, maar ook waarden die een zekere morbiditeit meebrengen of die levenskwaliteit
verminderen zijn uiteraard als pathologisch te weerhouden
- Of een bepaald absoluut gemeten waarde effecten heeft op mortaliteit, morbiditeit en
levenskwaliteit: afhankelijk van genetische en omgevingsfactoren
huidige doodsoorzaken
soort ziekteprocessen waarmee we te maken hebben in deze & afgelopen eeuw opmerkelijke evolutie
ondergaan
BEGIN 20e EEUW: acute vormen van pathologie (tuberculose, acuut gewrichtstrauma, polio, pokken,…)
hoofdzakelijk verantwoordelijk voor belangrijk deel van (dikwijls vroegtijdige) mortaliteit
LAATSTE DECENNIA: chronische vormen van pathologie (atherosclerose, arteriële hypertensie, chronische
respiratoire pathologie , T2 diabetes, kanker, levercirrose,…)
- gemiddelde levensexpectantie parallel hiermee enorm toegenomen
o 1850: 47 jaar 2022: vr: 84j/ m: 79j
2.4 levensexpectantie
Gedurende anderhalve eeuw: toename van levensexpectantie met ongeveer 2.5 jaren per decade
aanhouden trend: levensexpectantie is 100 jaar in 2060 wanneer is er vertraging van deze toename
toename: verbetering van omgevingscondities, zoals voeding en hygiëne & medische vooruitgang
- !! we blijven onder optimale omstandigheden onze reserves verliezen tot op een kritisch punt dat niet
langer leefbaar is = verouderen
veroudering
= progressieve, algemene afname eerst in functionele reserve en nadien in de functie van het organisme
- geen ziekte, maar risico om ziekte te ontwikkelen is toegenomen
- biochemische samenstelling van weefsels verandert met de leeftijd, fysiologische capaciteit vermindert
en mogelijkheid om in stresssituaties de homeostase te garanderen neemt af
1. meten van veroudering
Effect van veroudering probleem: onderzoeker leeft minder lang dan zijn ‘onderzoekssubjecten’
(longitudinaal)
alternatief: ‘cross-sectionele’ studie: groepen in bepaalde leeftijdscategorie onderzocht
- probleem: cohorten/groepen blootgesteld aan totaal verschillende omgeving (bv. verschil in
opleidingsmogelijkheden) & er kan reeds selectie opgetreden zijn
momenteel nog geen gevalideerde biomerkers die veroudering kunnen detecteren
3
, 2. veroudering versus leeftijds-gebonden ziektes
Leeftijdsgebonden ziektes: ziektes die alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit (hartlijden,
hersenbloeding en hersenischemie, type 2 diabetes, verschillende types van kanker, osteoporosis, Alzheimer,…)
- meestal chronische ziektes
- ziektes die niet inherent verbonden zijn aan het proces van veroudering!
3. Cellulaire en moleculaire oorzaken van veroudering
- elementen die rol spelen in bepalen van levensduur: omgevingsfactoren en gedrag (UV, roken,
voeding)
- levensduur in bepaalde families langer dan in andere
o tweelingsstudies: 30% van variatie in levensduur kan toegeschreven worden aan genetische
factoren
o familieleden van 100jarigen: significant hogere kans om zelf 100 jaar te worden in vergelijking
met personen uit dezelfde geboortegroep
o nakomelingen van langlevende personen hebben reeds verminderd mortaliteitsrisico op
middelbare leeftijd, terwijl echtgenoten (met zelfde omgevingsfactoren) dit niet hebben
o zeldzame genetische condities waarbij vroegtijdige veroudering (progeria) optreedt
(Hutchinson-Gilford progeria)
3 processen belangrijk in verouderingsproces:
1. schade door oxidatieve stress (of andere factoren)
2. inadequaat herstel van schade
3. ontregeling van celaantal
waarschijnlijk is langdurend onevenwicht tussen schade en herstel belangrijk element in veroudering
tijdens ontwikkeling en groei wordt schade meestal hersteld, maar op volwassel leeftijd treedt er geleidelijk
een onevenwicht op ten nadele van herstel
3.1 schade aan macromoleculen
A. oxidatieve stress
ROS/reactieve oxygen species: moleculen zoals waterstofperoxide, hydroxylradikaal en
superoxide radikaal
vrije radikalen: erg onstabiel & kunnen schade toebrengen aan belangrijke biologische
moleculen (eiwitten, lipiden en DNA)
ROS: ook functie in bepaalde fysiologische processen: vorming van schildklierhormoon,
vernietiging van bacteriëen
belangrijkste bron van ROS: verbruik van O2 in mitochondriale
electronentransportketen & daaraan gekoppelde productie van ATP
- productie van dergelijke radialen: inherent aan normale metabolisme!
organisme heeft 2 mechanismen om zich daartegen te beschermen:
- antioxidatieve enzymes: bv. superoxide dismutase (SOD), catalase en glutathione
peroxidase
- antioxidantia: bv. vitamine A & C & E (niet-
enzymatische systemen)
accumulatie van oxidatieve schade aan DNA, eiwitten en
lipiden interfereert met normale functie van deze
macromoleculen
4
